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1. 9.1.1 長期ステロイド療法を受けている患者

   本剤投与によりステロイドの減量をはかる場合は十分な管理下で徐々に行うこと。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

低出生体重児、新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）

   血圧低下、意識障害、呼吸困難、発疹等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 白血球減少（頻度不明）

   白血球減少（初期症状：発熱、咽頭痛、全身倦怠感等）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。

3. 11.1.3 血小板減少（頻度不明）

   血小板減少（初期症状：紫斑、鼻出血、歯肉出血等の出血傾向）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止すること。

4. 11.1.4 肝機能障害

   黄疸、AST・ALTの著しい上昇等を伴う肝機能障害（頻度不明）があらわれることがある。

5. 11.1.5 間質性肺炎、好酸球性肺炎

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増加等を伴う間質性肺炎、好酸球性肺炎（いずれも頻度不明）があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中ミオグロビン上昇等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

1. 16.1.1 母集団薬物動態（PPK）解析
   1. (1) 小児気管支喘息患者22例と健康成人6例（計175時点）を対象としたPPK解析により求めた吸収速度定数（ka）は0.493hr^-1、みかけの分布容積（Vd/F）は1.53L/kg、成人の経口クリアランス（CL/F）は1.14L/hr/kg、小児のCL/Fは1.81L/hr/kgであり、CL/Fは小児の方が成人より1.59倍大きかった¹⁾。
   2. (2) 小児気管支喘息患者22例と小児アレルギー性鼻炎患者76例（計192時点）を対象としたPPK解析の結果、CL/Fに影響を及ぼす共変量として年齢が認められ、3歳、7歳、14歳のCL/Fは、それぞれ1.77、1.47、0.944L/hr/kgと推定された。その他の共変量（性別、気管支喘息の罹患、アレルギー性鼻炎の罹患、気管支喘息とアレルギー性鼻炎の併発、総ビリルビン値の異常、血清クレアチニンの異常、テオフィリンの併用）は、CL/Fに影響を及ぼさなかった^2),3)。
2. 16.1.2 生物学的同等性試験

   プランルカストドライシロップ10%「AFP」とオノンドライシロップ10%をクロスオーバー法によりそれぞれ2g（プランルカスト水和物として200mg）健康成人男子に空腹時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ(AUC、Cmax)について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾。

   薬物動態パラメータ

   	AUC0－24 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   プランルカストドライシロップ10％「AFP」	2120.31±818.79	597.08±225.08	2.67±0.45	3.14±2.54
   オノンドライシロップ10％	2021.64±760.55	581.42±278.42	2.61±0.53	3.63±2.72
   （Mean±S.D., n＝18）

   

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

ヒト血清に対する蛋白結合率は99.7～99.8％であり、その主結合蛋白はアルブミンである（in vitro 、限外ろ過法）⁵⁾。

プランルカスト水和物は主として肝薬物代謝酵素チトクロームP450（CYP3A4）で代謝される（in vitro ）⁶⁾。

健康成人5例にカプセル剤225mgを食後に単回経口投与すると、投与後72時間までに尿中及び糞中にそれぞれ投与量の0.24％及び98.9％が排泄される。血漿中、尿中及び糞中の主要代謝物は水酸化体で、尿中排泄物の大部分はそのグルクロン酸抱合体である⁷⁾。

• 〈気管支喘息〉
  1. 17.1.1 国内二重盲検比較試験（小児）

     小児の気管支喘息に対する二重盲検比較試験において、プランルカスト水和物ドライシロップの有用性が認められている。また、喘息症状の軽減、併用治療薬剤の減量、肺機能の改善効果が認められている。⁸⁾

  2. 17.1.2 国内二重盲検比較試験（成人）

     成人気管支喘息に対する二重盲検比較試験において、カプセル剤の有用性が認められている。また、喘息症状の軽減、併用治療薬剤の減量、肺機能の改善効果が認められている。⁹⁾

• 〈アレルギー性鼻炎〉
  1. 17.1.3 国内二重盲検比較試験（小児）

     小児の季節性アレルギー性鼻炎患者（通年性アレルギー性鼻炎合併例を除く）（10～15歳）に対する二重盲検クロスオーバー比較試験（花粉曝露試験）において、主要評価項目である花粉曝露室入室中の重み付き鼻症状合計スコア（くしゃみ、鼻汁、鼻閉を1：1：2の割合で構成した鼻症状合計スコア）について、プランルカスト水和物ドライシロップ群のプラセボ群に対する優越性が検証された¹⁰⁾。また、花粉曝露室入室中の鼻症状合計スコア（くしゃみ、鼻汁、鼻閉を1：1：1の割合で構成した鼻症状合計スコア）についても、プランルカスト水和物ドライシロップ群はプラセボ群より有意に低かった¹¹⁾。

     項　目		プランルカスト水和物ドライシロップ群	プラセボ群
     症例数		74
     花粉曝露室入室中の重み付き鼻症状合計スコアa)	平均値±標準偏差	1.86±1.49	2.47±1.56
     	プラセボとの差b） （共分散分析c））	－0.62［－0.89，－0.34］ p<0.0001＊
     花粉曝露室入室中の鼻症状合計スコアd）	平均値±標準偏差	1.17±0.95	1.55±0.98
     	プラセボとの差b） （共分散分析e））	－0.37［－0.54，－0.20］ p<0.0001＊
     a）くしゃみ：鼻汁：鼻閉=1：1：2で構成した鼻症状合計スコア b）点推定値と95％信頼区間。推定値は花粉曝露室入室前の値を共変量として、薬剤群、投与群、投与時期を要因に含む共分散分析により算出した最小二乗平均値の差。 c）Pocock型のα消費関数により算出した中間解析時の有意水準＊：p<0.031、N.S.：p≧0.031 d）くしゃみ：鼻汁：鼻閉=1：1：1で構成した鼻症状合計スコア e）＊：p<0.05、N.S.：p≧0.05

  2. 17.1.4 国内二重盲検比較試験（小児）

     小児の通年性アレルギー性鼻炎患者（4～14歳）に対する二重盲検比較試験において、最終評価時の鼻症状合計スコアの変化量（1群63～67例）について、プランルカスト水和物ドライシロップ群のプラセボ群に対する優越性は示されなかった¹²⁾。また、小児の季節性アレルギー性鼻炎患者（通年性アレルギー性鼻炎合併例を含む）（10～14歳）に対する二重盲検クロスオーバー比較試験（花粉曝露試験）において、花粉曝露室退室後の鼻腔通気度の曲線下面積（36例）について、プランルカスト水和物ドライシロップ群のプラセボ群に対する優越性は示されなかった¹³⁾。なお、小児の季節性アレルギー性鼻炎^10),11)及び成人の通年性アレルギー性鼻炎¹⁴⁾に対する有効性に加えて、成人と小児のプランルカスト水和物の血中濃度の類似性等より、小児の通年性アレルギー性鼻炎に対する有効性は認められると考えられている。

  3. 17.1.5 国内二重盲検比較試験（成人）

     成人の通年性アレルギー性鼻炎に対するカプセル剤での二重盲検比較試験において、病型別の改善率は鼻閉を含む病型では61.2％（79/129例）、鼻閉を含まない病型では54.5％（12/22例）である。また、症状別の改善率は鼻閉では71.8％（94/131例）、鼻汁では60.3％（76/126例）、くしゃみでは54.4％（68/125例）である。¹⁴⁾

  4. 17.1.6 国内臨床試験（成人）

     成人アレルギー性鼻炎に対する二重盲検比較試験を含むカプセル剤での臨床試験において、改善以上と判定された症例は358例中235例（65.6％）である¹⁵⁾。

  5. 17.1.7 国内第Ⅲ相一般臨床試験（成人）

     カプセル剤単独群とカプセル剤に他の抗アレルギー剤を併用した群との直接比較は行っていない。一方、カプセル剤に他の抗アレルギー剤^#）を併用した群とカプセル剤以外の抗アレルギー剤^#）単独群との封筒法による群間比較試験において、改善以上と判定された症例は併用群で26例中19例（73.1％）、単独群で20例中6例（30.0％）である¹⁶⁾。
     #）使用された抗アレルギー剤はエピナスチン塩酸塩、アゼラスチン塩酸塩、オキサトミド、ケトチフェンフマル酸塩のうち1剤

• 〈気管支喘息〉

  1歳未満の小児（乳児）を対象に実施した再審査終了時以降のプランルカスト水和物ドライシロップの使用実態調査（調査期間：2007年2月～2008年1月）において副作用集計の対象となった403例中5例（1.2％）に5件の副作用（下痢1件、肝機能異常1件、痙攣1件、熱性痙攣2件）が認められた^17),18)。

プランルカスト水和物は気管支喘息の基本的病態形成に深く関与しているロイコトリエンの受容体に選択的に結合してその作用に拮抗し、気道収縮反応、気道の血管透過性亢進、気道粘膜の浮腫及び気道過敏性の亢進を抑制し、気管支喘息患者の臨床症状及び肺機能を改善させる¹⁹⁾。
また、プランルカスト水和物は鼻閉、鼻汁、くしゃみを三大主徴とするアレルギー性鼻炎の特徴的病態の成立に重要な役割を演じていることが示唆されているロイコトリエンの受容体に選択的に結合してその作用に拮抗し、鼻腔通気抵抗上昇、好酸球浸潤を伴う鼻粘膜浮腫、鼻粘膜過敏性を抑制し、さらに鼻粘膜過敏性抑制作用を介して間接的に、ヒスタミン、アセチルコリン及びその他の非特異的な刺激によるくしゃみや鼻汁等の臨床症状を改善する¹⁹⁾。

1. 18.2.1 ロイコトリエン（LT）受容体拮抗作用

   成熟モルモット肺膜分画及び成熟モルモット鼻粘膜膜分画において、LTC₄、LTD₄、LTE₄の受容体に選択的に結合してその作用に拮抗する。また、ヒスタミン、アセチルコリン及びセロトニン等には拮抗作用を示さず、アラキドン酸代謝酵素にもほとんど影響を与えない（in vitro ）。^20),21)
   幼若及び成熟モルモット肺膜分画のLTC₄、LTD₄、LTE₄の受容体に選択的に結合してその作用に拮抗し、その阻害定数値は両動物間でほぼ同等であった（in vitro ）²²⁾。

2. 18.2.2 気道収縮抑制作用
   1. (1) 成人気管支攣縮型喘息患者の気道収縮反応を抑制する²³⁾。
   2. (2) 幼若及び成熟の感作モルモットの抗原誘発気道収縮を経口投与で抑制する^22),24)。
   3. (3) 幼若及び成熟のモルモット、ヒトの摘出気道平滑筋のLTC₄、LTD₄による収縮を抑制する（in vitro ）^20),25)。
3. 18.2.3 気道過敏性抑制作用
   1. (1) 成人気管支喘息患者にカプセル剤を経口投与すると、メサコリンに対する気道過敏性を改善する²⁶⁾。
   2. (2) 成熟モルモットの抗原吸入によるアセチルコリン又はヒスタミンの気道過敏性の亢進を経口投与で、またLTによるヒスタミンの気道過敏性の亢進を静脈内投与で抑制する^24),27),28)。
4. 18.2.4 気道の血管透過性及び粘膜浮腫の抑制作用（抗炎症作用）
   1. (1) 成熟モルモットの抗原誘発による気道の血管透過性の亢進を経口投与で抑制する²⁹⁾。
   2. (2) 成熟モルモットのLTC₄、LTD₄による気道粘膜の浮腫形成を静脈内投与で抑制する²⁸⁾。
5. 18.2.5 肺機能の改善作用
   1. (1) 成人気管支喘息患者にカプセル剤を経口投与すると、努力性呼気1秒量及び最大呼気流量を改善する^9),30)。
   2. (2) 小児気管支喘息患者にプランルカスト水和物を経口投与すると、最大呼気流量を改善する⁸⁾。
6. 18.2.6 鼻腔通気抵抗上昇抑制作用
   1. (1) 成人通年性アレルギー性鼻炎患者にカプセル剤を経口投与すると、抗原鼻誘発による鼻腔通気抵抗の上昇を抑制する³¹⁾。
   2. (2) 幼若及び成熟の感作モルモットの抗原誘発による鼻腔通気抵抗上昇を経口投与で抑制する^32),33)。
   3. (3) 幼若及び成熟のモルモットのLTD₄による鼻腔通気抵抗の上昇を経口投与で抑制する³⁴⁾。
7. 18.2.7 好酸球浸潤を伴う鼻粘膜浮腫の抑制作用

   成熟の感作モルモットの抗原誘発による好酸球浸潤を伴う鼻粘膜の浮腫を経口投与で抑制する³²⁾。

8. 18.2.8 鼻粘膜過敏性抑制作用

   成熟の感作モルモットの抗原誘発によるヒスタミンに対するくしゃみ反応の増強を経口投与で抑制する³⁵⁾。