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1. 9.1.1 18歳未満の肥満、閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は重篤な肺疾患を有する患者

   投与しないこと。重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある。

2. 9.1.2 てんかんのある患者、痙攣発作を起こしやすい患者又は痙攣発作の既往歴のある患者（治療により十分な管理がされていないてんかん患者を除く）

   本剤投与中は観察を十分に行うこと。痙攣発作を誘発することがある。

3. 9.1.3 薬物乱用又は薬物依存傾向のある患者

   厳重な医師の管理下に、短期間に限って投与すること。依存性を生じやすい。

4. 9.1.4 呼吸抑制状態にある患者

   呼吸抑制を増強するおそれがある。

5. 9.1.5 脳に器質的障害のある患者

   呼吸抑制や頭蓋内圧の上昇を来すおそれがある。

6. 9.1.6 オピオイド鎮痛剤に対し過敏症の既往歴のある患者（本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者を除く）

7. 9.1.7 ショック状態にある患者

   循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。

患者の状態を考慮し、投与間隔を延長するなど慎重に投与すること。高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある。

患者の状態を考慮し、投与間隔を延長するなど慎重に投与すること。高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。胎盤関門を通過し、退薬症候が新生児に起こる可能性がある。なお、動物実験で、器官形成、骨化及び出生児の生存に影響を及ぼすことが報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。静脈内投与（国内未承認）の場合、0.1%が乳汁中に移行することが知られている。

1. 9.7.1 12歳未満の小児

   投与しないこと。海外において、12歳未満の小児で死亡を含む重篤な呼吸抑制のリスクが高いとの報告がある。

2. 9.7.2 12歳以上の小児

   12歳以上の小児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

3. 9.7.3 肥満、閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は重篤な肺疾患を有する小児

   投与しないこと。重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、代謝・排泄が遅延し副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

   呼吸困難、気管支痙攣、喘鳴、血管神経性浮腫等があらわれることがある。

2. 11.1.2 呼吸抑制（頻度不明）
3. 11.1.3 痙攣（頻度不明）
4. 11.1.4 依存性（頻度不明）

   長期使用時に、耐性、精神的依存及び身体的依存が生じることがある。本剤の中止又は減量時において、激越、不安、神経過敏、不眠症、運動過多、振戦、胃腸症状、パニック発作、幻覚、錯感覚、耳鳴等の退薬症候が生じることがある。

5. 11.1.5 意識消失（頻度不明）

1. 14.1.1 本剤の投与にあたっては、具体的な服用方法、服用時の注意点、保管方法等を十分に説明し、本剤の目的以外への使用をしないように指導するとともに、本剤を子供の手の届かないところに保管するよう指導すること。
2. 14.1.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 14.2.1 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。
2. 14.2.2 本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

遺伝的にCYP2D6の活性が過剰であることが判明している患者（Ultra-rapid Metabolizer）では、トラマドールの活性代謝物の血中濃度が上昇し、呼吸抑制等の副作用が発現しやすくなるおそれがある。

1. 16.1.1 健康成人（生物学的同等性）

   健康成人男性24例にトラマドール塩酸塩OD錠50mg（水なしで服用又は水で服用）又はトラマドール塩酸塩カプセル50mg（水で服用）を空腹時に単回経口投与した場合、トラマドール及び活性代謝物モノ-O-脱メチル体（M1）の血漿中濃度は以下の図のとおりであった。OD錠は水なしで服用又は水で服用した場合のいずれにおいても、カプセル（水で服用）と生物学的に同等であることが確認された¹⁾。

   

   薬物動態パラメータ

   パラメータ	トラマドール		M1
   	OD錠 水なしで服用	カプセル 水で服用	OD錠 水なしで服用	カプセル 水で服用
   Cmax（ng/mL） tmax（hr） t1/2,β（hr） AUC0-∞（ng・hr/mL）	242±42.8 1.19±0.25 5.66±1.11 1550±524	235±53 1.21±0.49 5.67±1.28 1530±499	55.3±17.9 1.50±0.66 6.94±1.87 499±104	55.2±22.1 1.35±0.54 7.04±2.02 504±105
   平均値±標準偏差（n=24）

   

   薬物動態パラメータ

   パラメータ	トラマドール		M1
   	OD錠 水で服用	カプセル 水で服用	OD錠 水で服用	カプセル 水で服用
   Cmax（ng/mL） tmax（hr） t1/2,β（hr） AUC0-∞（ng・hr/mL）	228±52.9 1.33±0.69 5.46±0.81 1520±469	229±53.4 1.23±0.33 5.61±1.03 1540±463	51.4±18.7 1.50±0.71 6.76±1.31 478±102	52.7±20.7 1.46±0.64 7.07±1.39 500±121
   平均値±標準偏差（n=24）

2. 16.1.2 健康成人

   健康成人男性6例にトラマドール塩酸塩カプセルを空腹時に単回経口投与したとき、トラマドール及び活性代謝物M1の血漿中濃度は投与後2時間までにC_maxに達した後、それぞれ5～6時間及び6～7時間のt_1/2,βで低下した。血漿中トラマドール及びM1のC_max及びAUC_0-∞はいずれも用量に比例して増加した²⁾。

   

   薬物動態パラメータ

   パラメータ	トラマドール
   	25mg	50mg	100mg
   Cmax（ng/mL） tmax（hr） t1/2,β（hr） AUC0-∞（ng・hr/mL）	87.6±21.2 1.8±0.8 6.06±1.58 774±247	161±18 1.3±0.5 5.74±0.67 1287±229	342±73 1.5±0.8 5.31±1.57 2682±1182
   パラメータ	M1
   	25mg	50mg	100mg
   Cmax（ng/mL） tmax（hr） t1/2,β（hr） AUC0-∞（ng・hr/mL）	16.4±5.3 2.2±1.0 6.81±1.21 196±40	37.7±5.2 1.8±0.8 6.72±1.18 428±52	86.8±33.7 2.0±1.1 6.09±1.69 808±184
   平均値±標準偏差（n=6）

1. 16.3.1 組織への移行

   ¹⁴C-トラマドール塩酸塩を雄性ラットに30mg/kg経口投与した後、放射能濃度はほとんどの組織で投与後1～2時間で最高値に達した。投与後1時間の組織中濃度は肝臓、腎臓及び肺で高く、それぞれ血漿中濃度の約15、13及び11倍であった。脳内の放射能濃度は血漿の約2倍高かった。各組織からの放射能の消失は血漿と同様に速やかであり、放射能濃度は投与後24時間で最高値の10%以下に低下した³⁾。

2. 16.3.2 血漿タンパク結合

   ¹⁴C-トラマドール塩酸塩の血漿タンパク結合率は、0.2～10μg/mLの範囲で19.5～21.5%であり、結合率に濃度依存性は認められなかった⁴⁾（in vitro）。

1. 16.4.1 トラマドールの主な代謝経路は、O-及びN-脱メチル化（第一相反応）並びにそれらの代謝物のグルクロン酸又は硫酸抱合（第二相反応）であった⁵⁾。
2. 16.4.2 トラマドールのO-脱メチル化反応にはCYP2D6が、N-脱メチル化反応にはCYP3A4が主に関与していた⁶⁾。

健康成人男性6例にトラマドール塩酸塩カプセル25、50又は100mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後24時間までの尿中排泄率に用量間で差はなく、投与量の12～16%が未変化体として、12～15%がモノ-O-脱メチル体（M1）、15～18%がM1の抱合体として排泄された²⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者21例（クレアチニンクリアランス：80mL/min以下）にトラマドール塩酸塩100mgを静脈内投与したとき、血清中トラマドールのt_1/2,β及びAUC_0-∞は健康成人のそれぞれ最大で1.5倍及び2倍であった（外国人によるデータ）。

2. 16.6.2 肝硬変患者

   肝硬変患者12例にトラマドール塩酸塩カプセル50mgを経口投与したとき、健康成人と比較して血清中トラマドールのC_max及びAUC_0-∞は顕著に増加し、t_1/2,βは約2.6倍に延長した（外国人によるデータ）。

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者20例（66～82歳）にトラマドール塩酸塩カプセル50mgを経口投与したときの血清中トラマドール濃度は、健康非高齢者8例（22～47歳）の結果と同様の推移を示した。一方、後期高齢者（75歳以上、8例）では、前期高齢者（65歳以上75歳未満、12例）に比べ、血清中トラマドールのC_max、AUC_0-∞及び尿中排泄量が30～50%増加し、t_1/2,β及びMRTが約1時間延長した（外国人によるデータ）。

• 〈がん疼痛〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

     非オピオイド鎮痛剤（非ステロイド性鎮痛剤又はアセトアミノフェン）投与中で安静時の痛みの程度（VAS値）が25mm以上の日本人がん疼痛患者95例を対象とし、本剤1日4回又は対照薬（モルヒネ硫酸塩徐放性製剤）を1日1回（朝）2週間投与した第Ⅲ相二重盲検比較試験の成績は以下のとおりであった。
     主要評価項目として設定した便秘スコアは、本剤群と対照薬群との間に有意な差が認められ（P=0.0073）、本剤は対照薬に比べて便秘の程度が低いことが示唆された。

     第Ⅲ相二重盲検比較試験における便秘スコア
     （便秘スコア解析対象90例）

     	評価 例数	便秘スコアa）							検定
     		0	1	2	3	4	5	6
     本剤群	46	18 （39.1）	2 （43.5）	8 （60.9）	15 （93.5）	1 （95.7）	1 （97.8）	1 （100.0）	P=0.0073 （Wilcoxon順位和検定）
     対照薬群	44	8 （18.2）	4 （27.3）	7 （43.2）	10 （65.9）	7 （81.8）	4 （90.9）	4 （100.0）
     （累積%） a）便秘スコア0：便秘なし 便秘スコア1：便秘あり、無処置 便秘スコア2：便秘あり、酸化マグネシウム990mg/日（330mg/回）以下を服用 便秘スコア3：便秘あり、酸化マグネシウム990mg/日（330mg/回）を超えて服用 便秘スコア4：便秘あり、刺激性下剤を服用 便秘スコア5：便秘あり、坐剤又は浣腸を実施 便秘スコア6：便秘あり、摘便を実施

     最終評価時の安静時の痛みの程度（VAS値）とその変化量に基づく改善度判定により「有効」と判定された症例の割合は、本剤群89.6%（43/48例）、対照薬群87.2%（41/47例）であった。また、最終評価時の安静時の痛みの程度（VAS値）とその変化量及びレスキュー・ドーズの投与状況は以下のとおりであり、本剤群と対照薬群でほぼ同様であった⁷⁾。

     第Ⅲ相二重盲検比較試験における最終評価時（2週後又は中止時）の安静時の痛みの程度（VAS値）とその変化量及びレスキュー・ドーズ投与状況

     		本剤群	対照薬群
     評価例数		48	47
     治験薬投与開始前のVAS値（mm）a）		45.3±15.9	44.5±16.8
     最終評価時のVAS値（mm）a）		16.5±14.4	14.1±21.3
     最終評価時のVAS値変化量（mm）a）		－28.9±17.0	－30.5±27.0
     最終評価時の レスキュー・ドーズ	投与症例の割合（%）b）	29.2（14）	27.7（13）
     	投与回数（回/日）c）	2.1±1.0	2.1±1.0
     a）平均値±標準偏差 b）レスキュー・ドーズ（本剤群：本剤、対照薬群：モルヒネ塩酸塩製剤） 投与症例の割合（レスキュー・ドーズ投与例数） c）レスキュー・ドーズ投与症例における平均投与回数、平均値±標準偏差

     副作用発現頻度は、本剤群で70.8%（34/48例）であった。主な副作用は、便秘 58.3%（28/48例）、悪心、傾眠 各 25.0%（12/48例）、嘔吐 18.8%（9/48例）であった。

• 〈慢性疼痛〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験
     1. (1) 変形性関節症と診断され、非ステロイド性消炎鎮痛剤の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない慢性疼痛患者を対象に、非盲検下で1～5週間かけて100～400mgの範囲で適宜増減した後、二重盲検期への移行基準を満たした患者160例に、本剤又はプラセボをランダムに割り付けて4週間投与したとき（本剤群79例、プラセボ群81例）、二重盲検下での鎮痛効果不十分をイベントとしたイベント発生までの期間は、プラセボ群と比較し本剤群で有意に長かった⁸⁾（ログランク検定：P=0.0002）。

        

        副作用発現頻度は、本剤群で85.9%（183/213例）であった。主な副作用は、便秘 51.2%（109/213例）、悪心 48.8%（104/213例）、傾眠 23.9%（51/213例）、嘔吐 19.7%（42/213例）、浮動性めまい 12.7%（27/213例）、口渇 7.0%（15/213例）、食欲減退 6.1%（13/213例）、そう痒症 5.6%（12/213例）であった。

     2. (2) 帯状疱疹後神経痛と診断され、非オピオイド鎮痛剤（NSAIDs、プレガバリン他）の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない慢性疼痛患者を対象に、非盲検下で1～5週間かけて100～400mgの範囲で適宜増減した後、二重盲検期への移行基準を満たした患者166例に、本剤又はプラセボをランダムに割り付けて4週間投与したとき（本剤群81例、プラセボ群85例）、二重盲検下での鎮痛効果不十分をイベントとしたイベント発生までの期間は、プラセボ群と比較し本剤群で有意に長かった⁹⁾（ログランク検定：P<0.0001）。

        

        副作用発現頻度は、本剤群で81.3%（208/256例）であった。主な副作用は、便秘 50.8%（130/256例）、悪心 43.4%（111/256例）、傾眠 28.5%（73/256例）、浮動性めまい 19.5%（50/256例）、嘔吐 14.1%（36/256例）、口渇 7.0%（18/256例）、頭痛 6.6%（17/256例）であった。

  2. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（長期投与）

     各種疾患（変形性関節症、腰痛症、関節リウマチ、脊柱管狭窄症、帯状疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群、線維筋痛症）に伴う慢性疼痛を有し、非オピオイド鎮痛剤（NSAIDs、プレガバリン他）の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない患者173例を対象に、本剤を1日4回、100～400mgの範囲で適宜増減して非盲検下で最長52週間投与したときのVAS値の平均値は、前観察期の64.6mmに対して、28週後には34.9mmに低下し、その後52週までほぼ一定の値で推移した¹⁰⁾。
     副作用発現頻度は、本剤群で90.8%（157/173例）であった 。主な副作用は、悪心 55.5%（96/173例）、便秘 52.6%（91/173例）、傾眠 46.8%（81/173例）、浮動性めまい 26.6%（46/173例）、嘔吐 23.7%（41/173例）、口渇 16.8%（29/173例）、倦怠感 12.1%（21/173例）、下痢 5.8%（10/173例）、不眠症、腹部不快感、そう痒症及び排尿困難 各 5.2%（9/173例）であった。

• 注）カプセル剤の臨床成績

トラマドール塩酸塩及び活性代謝物M1は、μオピオイド受容体の作動作用に加え、ノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込み阻害作用を併せ持つことで、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛を抑制すると考えられる。

ラット脳を用いた受容体結合実験において、トラマドール塩酸塩はδ及びκオピオイド受容体よりもμオピオイド受容体に高い結合親和性を示した。M1塩酸塩のラットμオピオイド受容体に対する結合親和性は、モルヒネ塩酸塩に劣るもののトラマドール塩酸塩より高かった¹¹⁾（in vitro）。

ラット脳を用いた取り込み実験において、トラマドール塩酸塩はノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込み系を抑制した。これらの再取り込み系に対するM1塩酸塩の抑制作用は、トラマドール塩酸塩と同程度あるいは弱かった¹¹⁾（in vitro）。

1. 18.4.1 マウス及びラットを用いたライシング法、ホットプレート法及びテールフリック法による侵害刺激実験において、トラマドール塩酸塩は経口、腹腔内又は皮下投与で鎮痛効果を示した。代謝物M1の塩酸塩をラットに静脈内投与した場合、テールフリック法による侵害刺激反応をトラマドール塩酸塩よりも低用量から抑制した¹²⁾。
2. 18.4.2 マウスを用いたテールフリック法による侵害刺激法において、トラマドール塩酸塩を腹腔内投与した時の鎮痛作用はオピオイド受容体拮抗薬であるナロキソン塩酸塩で抑制された。一方、α₂-アドレナリン受容体拮抗薬であるヨヒンビン塩酸塩及びセロトニン2型受容体拮抗薬であるリタンセリンは、マウスにトラマドール塩酸塩をくも膜下腔内に投与した時の鎮痛作用を抑制した¹³⁾。

ラットの坐骨神経を部分結紮した神経障害性疼痛モデルにおいて、トラマドール塩酸塩は経口投与で抗アロディニア作用を示した¹⁴⁾。