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1. 9.1.1 18歳未満の肥満、閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は重篤な肺疾患を有する患者

   投与しないこと。重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある。

2. 9.1.2 てんかんのある患者、痙攣発作を起こしやすい患者又は痙攣発作の既往歴のある患者（治療により十分な管理がされていないてんかん患者を除く）

   本剤投与中は観察を十分に行うこと。痙攣発作を誘発することがある。

3. 9.1.3 薬物乱用又は薬物依存傾向のある患者

   厳重な医師の管理下に、短期間に限って投与すること。依存性を生じやすい。

4. 9.1.4 呼吸抑制状態にある患者

   呼吸抑制を増強するおそれがある。

5. 9.1.5 脳に器質的障害のある患者

   呼吸抑制や頭蓋内圧の上昇を来すおそれがある。

6. 9.1.6 オピオイド鎮痛剤に対し過敏症の既往歴のある患者（本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者を除く）

7. 9.1.7 ショック状態にある患者

   循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。

1. 9.2.1 高度な腎機能障害のある患者

   投与しないこと。高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある。

2. 9.2.2 腎機能障害のある患者（高度な腎機能障害のある患者を除く）

   高い血中濃度が持続するおそれがある。

1. 9.3.1 高度な肝機能障害のある患者

   投与しないこと。高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある。

2. 9.3.2 肝機能障害のある患者（高度な肝機能障害のある患者を除く）

   高い血中濃度が持続するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。胎盤関門を通過し、退薬症候が新生児に起こる可能性がある。なお、動物実験で、器官形成、骨化及び出生児の生存に影響を及ぼすことが報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。静脈内投与（国内未承認）の場合、0.1%が乳汁中に移行することが知られている。

1. 9.7.1 12歳未満の小児

   投与しないこと。海外において、12歳未満の小児で死亡を含む重篤な呼吸抑制のリスクが高いとの報告がある。

2. 9.7.2 12歳以上の小児

   12歳以上の小児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

3. 9.7.3 肥満、閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は重篤な肺疾患を有する小児

   投与しないこと。重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、代謝・排泄が遅延し副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

   呼吸困難、気管支痙攣、喘鳴、血管神経性浮腫等があらわれることがある。

2. 11.1.2 呼吸抑制（0.1%）
3. 11.1.3 痙攣（頻度不明）
4. 11.1.4 依存性（頻度不明）

   長期使用時に、耐性、精神的依存及び身体的依存が生じることがある。本剤の中止又は減量時において、激越、不安、神経過敏、不眠症、運動過多、振戦、胃腸症状、パニック発作、幻覚、錯感覚、耳鳴等の退薬症候が生じることがある。

5. 11.1.5 意識消失（頻度不明）

1. 14.1.1 本剤の投与にあたっては、具体的な服用方法、服用時の注意点、保管方法等を十分に説明し、本剤の目的以外への使用をしないように指導するとともに、本剤を子供の手の届かないところに保管するよう指導すること。
2. 14.1.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
3. 14.1.3 有効成分放出後の基剤（抜け殻）が糞便中に排泄されることがある。

遺伝的にCYP2D6の活性が過剰であることが判明している患者（Ultra-rapid Metabolizer）では、トラマドールの活性代謝物の血中濃度が上昇し、呼吸抑制等の副作用が発現しやすくなるおそれがある。

1. 16.1.1 健康成人
   1. (1) 健康成人男性10例にトラマドール塩酸塩徐放錠を空腹時に単回経口投与したとき、トラマドール及び活性代謝物モノ-O-脱メチル体（M1）の血漿中濃度は投与後9～12時間でC_maxに達した後、6～8時間のt_1/2,βで低下した。血漿中トラマドール及びM1のC_max及びAUC_0-∞はいずれも用量に比例して増加した¹⁾。

      

      トラマドール塩酸塩徐放錠を投与したときの薬物動態パラメータ

      パラメータ	トラマドール
      	100mg	200mg	300mg
      Cmax（ng/mL） tmax（hr） t1/2,β（hr） AUC0-∞（ng・hr/mL）	123±39 9.5±2.8 6.44±1.07 2640±1020	257±89 9.6±3.2 6.63±1.99 5500±2480	444±117 11.6±1.3 6.97±1.08 9720±2820
      パラメータ	M1
      	100mg	200mg	300mg
      Cmax（ng/mL） tmax（hr） t1/2,β（hr） AUC0-∞（ng・hr/mL）	25.9±5.9 11.5±4.0 7.02±1.37 610±159	56.1±13.8 9.6±3.6 7.34±1.89 1290±260	86.8±26.1 12.0±0.0 7.93±1.51 2090±520
      平均値±標準偏差（n=10）

   2. (2) 健康成人男性24例に、トラマドール塩酸塩徐放錠（200mg）を単回又はトラマドール塩酸塩カプセル（50mg）を1日4回、空腹時に経口投与したときのトラマドール及びM1の血漿中濃度推移を比較した。両製剤を投与したときのトラマドール及びM1のC_max及びAUC_0-∞に差は認められなかった¹⁾。

      

      トラマドール塩酸塩徐放錠又はトラマドール塩酸塩カプセルを投与したときの薬物動態パラメータ

      パラメータ	トラマドール
      	徐放錠 200mg	カプセル 50mg×4回
      Cmax（ng/mL） AUC0-∞（ng・hr/mL）	283±66 5880±1660	308±67 5810±1770
      パラメータ	M1
      	徐放錠 200mg	カプセル 50mg×4回
      Cmax（ng/mL） AUC0-∞（ng・hr/mL）	59.8±23.0 1370±450	63.6±21.8 1370±400
      平均値±標準偏差（n=24）

   3. (3) 健康成人男性9例にトラマドール塩酸塩徐放錠（200及び300mg）を1日1回5日間食後経口投与したとき、投与2日目から最終投与日のトラフ値はいずれの用量においてもほぼ一定の値を示し、投与3日目には定常状態に達しているものと推察された¹⁾。

1. 16.2.1 食事の影響
   1. (1) 標準食
      健康成人男性12例にトラマドール塩酸塩徐放錠（200mg）を空腹時及び食後30分に単回経口投与したとき、血漿中トラマドール及びM1濃度推移に差はなく、食事の影響は認められなかった¹⁾。
   2. (2) 高脂肪高カロリー食
      健康成人男性29例にトラマドール塩酸塩徐放錠（200mg）を空腹時及び食後に単回経口投与したとき、食後の血漿中トラマドール及びM1のC_maxは空腹時と比べて約50%上昇したが、AUC_0-∞は変わらなかった（外国人によるデータ）。

1. 16.3.1 組織への移行

   ¹⁴C-トラマドール塩酸塩を雄性ラットに30mg/kg経口投与した後、放射能濃度はほとんどの組織で投与後1～2時間で最高値に達した。投与後1時間の組織中濃度は肝臓、腎臓及び肺で高く、それぞれ血漿中濃度の約15、13及び11倍であった。脳内の放射能濃度は血漿の約2倍高かった。各組織からの放射能の消失は血漿と同様に速やかであり、放射能濃度は投与後24時間で最高値の10%以下に低下した²⁾。

2. 16.3.2 血漿タンパク結合

   ¹⁴C-トラマドール塩酸塩の血漿タンパク結合率は、0.2～10μg/mLの範囲で19.5～21.5%であり、結合率に濃度依存性は認められなかった³⁾（in vitro）。

1. 16.4.1 トラマドールの主な代謝経路は、O-及びN-脱メチル化（第一相反応）並びにそれらの代謝物のグルクロン酸又は硫酸抱合（第二相反応）であった⁴⁾。
2. 16.4.2 トラマドールのO-脱メチル化反応にはCYP2D6が、N-脱メチル化反応にはCYP3A4が主に関与していた⁵⁾。

健康成人男性6例にトラマドール塩酸塩カプセル25、50又は100mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後24時間までの尿中排泄率に用量間で差はなく、投与量の12～16%が未変化体として、12～15%がモノ-O-脱メチル体（M1）、15～18%がM1の抱合体として排泄された⁶⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者21例（クレアチニンクリアランス：80mL/min以下）にトラマドール塩酸塩100mgを静脈内投与したとき、血清中トラマドールのt_1/2,β及びAUC_0-∞は健康成人のそれぞれ最大で1.5倍及び2倍であった（外国人によるデータ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝硬変患者12例にトラマドール塩酸塩カプセル50mgを経口投与したとき、健康成人と比較して血清中トラマドールのC_max及びAUC_0-∞は顕著に増加し、t_1/2,βは約2.6倍に延長した（外国人によるデータ）。

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者20例（66～82歳）にトラマドール塩酸塩カプセル50mgを経口投与したときの血清中トラマドール濃度は、健康非高齢者8例（22～47歳）の結果と同様の推移を示した。一方、後期高齢者（75歳以上、8例）では、前期高齢者（65歳以上75歳未満、12例）に比べ、血清中トラマドールのC_max、AUC_0-∞及び尿中排泄量が30～50%増加し、t_1/2,β及びMRTが約1時間延長した（外国人によるデータ）。

• 〈がん疼痛〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

     観察期中にトラマドール塩酸塩カプセル100、200又は300mg/日で疼痛コントロールされているがん疼痛患者121例を対象とし、観察期のトラマドール塩酸塩カプセルと同一の1日用量で本剤を1日1回又は対照薬（トラマドール塩酸塩カプセル）を1日4回、7日間（投与期）投与した第Ⅲ相二重盲検並行群間比較試験の成績は以下のとおりであった。
     過去24時間以内の平均的な痛みの程度（VAS）を指標とし、主要評価項目である投与期終了日前3日間と観察期終了日前3日間のVAS平均値の変化量について、本剤群の対照薬群に対する非劣性が検証された⁷⁾。

     VAS平均値とその変化量及び群間差

     投与群	本剤群	対照薬群
     評価例数	61	60
     観察期終了日前3日間のVAS平均値（mm）a）	9.43±7.56	9.42±7.47
     投与期終了日前3日間のVAS平均値（mm）a）	8.53±8.33	8.81±8.72
     VAS平均値の変化量（mm）a）	-0.90±6.11	-0.61±5.33
     本剤群と対照薬群のVAS平均値の変化量の差（mm） （95%信頼区間）	-0.29 （-2.35～1.78）
     a）平均値±標準偏差

     副作用発現頻度は、本剤群で18.0%（11/61例）であった。副作用は、悪心 4.9%（3/61例）、嘔吐、浮動性めまい 各 3.3%（2/61例）、傾眠 1.6%（1/61例）であった。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（継続投与）

     国内第Ⅲ相二重盲検並行群間比較試験を終了したがん疼痛患者107例を対象とし、本剤100～400mgを1日1回、非盲検下で最長24週間投与した。本剤投与が継続可能な患者では、主要評価項目である疼痛コントロール状況は試験期間を通して概ね「良好」であった⁸⁾。

     疼痛コントロール状況及び疼痛コントロール良好率

     	評価 例数	疼痛コントロール状況a）			疼痛コントロール 良好率b） （95%信頼区間）
     		良好	ほぼ 良好	不良
     		例数 （%）	例数 （%）	例数 （%）
     2週後	107	73 （68.2）	19 （17.8）	15 （14.0）	68.2% （58.5～76.9%）
     8週後	88	63 （71.6）	14 （15.9）	11 （12.5）	71.6% （61.0～80.7%）
     24週後	43	33 （76.7）	5 （11.6）	5 （11.6）	76.7% （61.4～88.2%）
     a）国内第Ⅲ相二重盲検並行群間比較試験の投与期終了日前3日間のVAS平均値を基準値とし、各規定来院時のVAS値の推移より以下のとおり判定した。 良好　　：「基準値+10mm」以内で推移している ほぼ良好：「基準値+20mm」以内で推移している 不良　　：「基準値+20mm」を超えて推移している b）「良好」を示す患者の割合を疼痛コントロール良好率（%）とした。

     副作用発現頻度は、薬剤群で37.4%（40/107例）であった。副作用は、便秘 13.1%（14/107例）、悪心 9.3%（10/107例）、嘔吐 4.7%（5/107例）、傾眠 3.7%（4/107例）、浮動性めまい 0.9%（1/107例）であった。

• 〈慢性疼痛〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験
     1. (1) 変形性関節症と診断され、非ステロイド性消炎鎮痛剤（NSAIDs）の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない慢性疼痛患者を対象に、非盲検下で1～5週間かけて100～400mg/日の範囲で適宜増減した後、二重盲検期への移行基準を満たした患者171例に、本剤又はプラセボをランダムに割り付けて4週間投与したとき（本剤群87例、プラセボ群84例）、二重盲検下での鎮痛効果不十分をイベントとしたイベント発生までの期間は、プラセボ群と比較し本剤群で有意に長かった⁹⁾（ログランク検定：P=0.0047）。

        

        副作用発現頻度は、本剤群で91.8%（212/231例）であった。主な副作用は、便秘 63.2%（146/231例）、悪心 59.7%（138/231例）、嘔吐 30.7%（71/231例）、傾眠 21.2%（49/231例）、浮動性めまい 14.3%（33/231例）であった。

     2. (2) 帯状疱疹後神経痛と診断され、非オピオイド鎮痛剤（NSAIDs、プレガバリン他）の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない慢性疼痛患者を対象に、非盲検下で1～5週間かけて100～400mg/日の範囲で適宜増減した後、二重盲検期への移行基準を満たした患者172例に、本剤又はプラセボをランダムに割り付けて4週間投与したとき（本剤群88例、プラセボ群84例）、二重盲検下での鎮痛効果不十分をイベントとしたイベント発生までの期間は、プラセボ群と比較し本剤群で有意に長かった¹⁰⁾（ログランク検定：P<0.0001）。

        

        副作用発現頻度は、本剤群で90.6%（221/244例）であった。主な副作用は、便秘 67.6%（165/244例）、悪心 45.5%（111/244例）、傾眠 29.1%（71/244例）、浮動性めまい 21.7%（53/244例）、嘔吐 18.0%（44/244例）であった。

  2. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（長期投与）

     各種疾患（変形性関節症、腰痛症、関節リウマチ、脊柱管狭窄症、帯状疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群、線維筋痛症）に伴う慢性疼痛を有し、非オピオイド鎮痛剤（NSAIDs、プレガバリン他）の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない患者171例を対象に、本剤を1日1回、100～400mgの範囲で適宜増減し、その後52週間投与したときのVAS値の平均値は、前観察期の61.4mmに対して、6週後には30.8mmに低下し、その後52週までほぼ一定の値で推移した¹¹⁾。
     副作用発現頻度は、本剤群で86.5%（148/171例）であった。主な副作用は、便秘 48.5%（83/171例）、悪心 45.0%（77/171例）、傾眠 31.0%（53/171例）、浮動性めまい 17.0%（29/171例）、嘔吐 14.6%（25/171例）であった。

トラマドール塩酸塩及び活性代謝物M1は、μオピオイド受容体の作動作用に加え、ノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込み阻害作用を併せ持つことで、侵害受容性疼痛及び神経障害性疼痛を抑制すると考えられる。

ラット脳を用いた受容体結合実験において、トラマドール塩酸塩はδ及びκオピオイド受容体よりもμオピオイド受容体に高い結合親和性を示した。M1塩酸塩のラットμオピオイド受容体に対する結合親和性は、モルヒネ塩酸塩に劣るもののトラマドール塩酸塩より高かった¹²⁾（in vitro）。

ラット脳を用いた取り込み実験において、トラマドール塩酸塩はノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込み系を抑制した。これらの再取り込み系に対するM1塩酸塩の抑制作用は、トラマドール塩酸塩と同程度あるいは弱かった¹²⁾（in vitro）。

1. 18.4.1 マウス及びラットを用いたライシング法、ホットプレート法及びテールフリック法による侵害刺激実験において、トラマドール塩酸塩は経口、腹腔内又は皮下投与で鎮痛効果を示した。代謝物M1の塩酸塩をラットに静脈内投与した場合、テールフリック法による侵害刺激反応をトラマドール塩酸塩よりも低用量から抑制した¹³⁾。
2. 18.4.2 マウスを用いたテールフリック法による侵害刺激法において、トラマドール塩酸塩を腹腔内投与した時の鎮痛作用はオピオイド受容体拮抗薬であるナロキソン塩酸塩で抑制された。一方、α₂-アドレナリン受容体拮抗薬であるヨヒンビン塩酸塩及びセロトニン2型受容体拮抗薬であるリタンセリンは、マウスにトラマドール塩酸塩をくも膜下腔内に投与した時の鎮痛作用を抑制した¹⁴⁾。

ラットの坐骨神経を部分結紮した神経障害性疼痛モデルにおいて、トラマドール塩酸塩は経口投与で抗アロディニア作用を示した¹⁵⁾。