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本剤の排泄が遅延するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。胚・胎児発生に関する試験は実施していない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物における乳汁移行試験は実施していない。

低出生体重児、新生児、乳児又は4歳未満の幼児を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 14.1.1 本剤の混和には生理食塩液を用い、100mLになるように調製を行うこと。ただし、希釈前の本剤の投与液量が100mLを超える場合には、生理食塩液を混和する必要はない。
2. 14.1.2 本剤のバイアルは1回使い切りである。残液をその後の投与に使用しないこと。
3. 14.1.3 取扱い時にはゴム手袋、防護メガネ等の着用が望ましい。眼や皮膚に薬液が付着した場合は直ちに多量の水で十分に洗浄し、医師の診断を受けるなど適切な処置を行うこと。

本剤は、独立したラインにより投与するものとし、生理食塩液以外の輸液や他の注射液等と同一ラインで投与しないこと。

1. 15.2.1 マウス及びサルを用いた非臨床安全性試験において、高用量の本剤を投与した際に尿素窒素やクレアチニンの血清中濃度増加等の腎機能パラメータを含む腎臓への影響が認められている¹⁾。
2. 15.2.2 rasH2マウスを用いた26週間反復静脈内投与がん原性試験（50、150及び500mg/kg/週）において、50及び150mg/kg/週投与群のそれぞれ1及び2例で剖検により尿管に腫瘤又は肥大が認められ、病理組織学的検査において尿管に移行上皮癌が認められた²⁾。

日本人デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者16例に、ビルトラルセン40^注1) 及び80mg/kg（各8例）を1時間かけて静脈内投与したときのビルトラルセンの薬物動態パラメータは以下のとおりであった。
また、初回投与時と24週時で、いずれの薬物動態パラメータにも有意な差は認められなかった³⁾。

¹⁴C-ビルトラルセンの血清タンパクに対する結合率は、39.4～40.3%であった⁴⁾（in vitro）。

ビルトラルセンは、血清、肝由来試料（ミクロソーム及びS9）、DNase I及びPDE1により代謝を受けなかった⁵⁾（in vitro）。

日本人デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者8例にビルトラルセン80mg/kgを1時間かけて静脈内投与したとき、投与後24時間までに尿中へ未変化体として92.0～93.1%が排泄された³⁾。

ビルトラルセンはCYP3A4及びUGT1A1に対して弱い阻害作用を示した（Ki値はそれぞれ1.09及び0.642mmol/L）^6),7)（in vitro）。また、ビルトラルセンはOATP1B1、OATP1B3、OAT3及びBCRPに対して弱い阻害作用を示した（IC₅₀値はそれぞれ0.485、0.448、0.176及び1.97mmol/L）⁸⁾（in vitro）。

1. 17.1.1 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（jRCT2080223236）

   5歳以上13歳未満のデュシェンヌ型筋ジストロフィー男児患者に本剤40mg/kg^注2)（8例）又は80mg/kg（8例）を週1回24週間静脈内投与した。投与開始12週後又は24週後における筋生検によるジストロフィン発現（ウェスタンブロット法）は次表のとおりであった。なお、試験に組み入れられた患者のジストロフィン遺伝子のエクソン欠失部位は、45-52欠失（6例）、48-52欠失（3例）、49-52欠失（2例）、50-52欠失（2例）及び52欠失（3例）であった。また、試験に組み入れられた患者のうち、歩行不能であった患者は3例であった。

   投与12週後及び24週後におけるジストロフィンの発現の本剤投与前からの変化量

   投与群	評価時期	例数	ジストロフィン発現 （平均値（標準偏差））注3)
   40mg/kg	12週後	4	-1.205（3.262）
   	24週後	4	1.458（1.587）
   80mg/kg	12週後	4	0.755（1.024）
   	24週後	4	4.814（3.113）

   副作用は40mg/kg群で37.5%（3/8例）、80mg/kg群で75.0%（6/8例）認められた。主な副作用は、脳性ナトリウム利尿ペプチド増加、駆出率減少、蕁麻疹、N-アセチル-β-D-グルコサミニダーゼ増加、発熱、インターロイキン濃度増加（各2例）であった³⁾。,,

   注2) 本剤の承認された用法・用量は「通常、ビルトラルセンとして80mg/kgを週1回、1時間かけて静脈内投与する。」である。
   注3) 正常対照に対する割合

2. 17.1.2 海外第Ⅱ相試験

   歩行可能な4歳以上10歳未満のデュシェンヌ型筋ジストロフィーの男児患者に本剤40mg/kg^注2)（8例）又は80mg/kg（8例）を週1回20週間又は24週間静脈内投与した。投与開始24週後（うち3例は最初の4週間はプラセボを投与しているため20週後）における筋生検によるジストロフィン発現（ウェスタンブロット法）は次表のとおりであった。なお、試験に組み入れられた患者のジストロフィン遺伝子のエクソン欠失部位は、45-52欠失（7例）、47-52欠失（1例）、48-52欠失（3例）、49-52欠失（3例）及び50-52欠失（2例）であった。

   投与24週後におけるジストロフィンの発現の本剤投与前からの変化量

   投与群	評価時期	例数	ジストロフィン発現 （平均値（標準偏差））注3)
   40mg/kg	24週後	8	5.4（2.40）
   80mg/kg		8	5.3（4.48）

   副作用は認められなかった⁹⁾。,,

3. 17.1.3 **国際共同第Ⅲ相試験（jRCT2080224893）

   歩行可能な4歳以上8歳未満のデュシェンヌ型筋ジストロフィーの男児患者に、本剤80mg/kg又はプラセボを週1回48週間静脈内投与した。77例（日本人患者1例を含む）が本剤80mg/kg群38例、プラセボ群39例に割り付けられた。主要評価項目である投与開始48週後における床上起き上がり時間（速度）は次表のとおりであり、本剤の有効性は示されなかった。なお、試験に組み入れられた患者のジストロフィン遺伝子のエクソン欠失部位は、45-52欠失（24例）、その他エクソン53スキッピングにより治療可能な欠失（53例）であった。

   投与48週後における床上起き上がり時間（速度）の投与前からの変化量

   投与群	評価時期	例数	床上起き上がり時間（速度）
   			投与開始前からの変化量注4) （最小二乗平均値） ［95.1%信頼区間］	投与開始前からの変化量の群間差注4) （最小二乗平均値） ［95.1%信頼区間］ P値注4)、注5)
   本剤80mg/kg	48週後	33	0.009 ［-0.010, 0.028］	-0.004 ［-0.030, 0.022］ 0.7505
   プラセボ		35	0.013 ［-0.006, 0.032］

   副作用は28.9%（11/38例）認められた。主な副作用は、発熱4例、嘔吐、尿異常、血中トリグリセリド増加が各3例、下痢、上腹部痛、疲労、耳痛、頻脈、血尿、尿中蛋白／クレアチニン比増加が各2例であった¹⁰⁾。,,

   注4) 投与群、時点、投与群と時点の交互作用、遺伝子変異及び地域を固定効果、年齢及びベースライン値を共変量としたmixed-effect model with repeated measures（MMRM）により算出した。共分散構造は無構造とし、疾患進行により初めて検査が実施できなかった場合は0を代入し、それ以降の未実施は欠測として扱った。
   注5) 有意水準両側4.9%

ビルトラルセンはデュシェンヌ型筋ジストロフィーの原因遺伝子であるジストロフィンのエクソン53を標的とするアンチセンス核酸であり、ジストロフィンmRNA前駆体のエクソン53に結合し、エクソン53をスキッピングすることでアミノ酸読み取り枠を回復させ、機能的なジストロフィンタンパク質を発現させることにより、デュシェンヌ型筋ジストロフィーに対する作用を示すと考えられている。

エクソン45-52又はエクソン48-52を欠失したデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者由来線維芽細胞から分化させた筋管細胞において、ジストロフィンmRNA前駆体のエクソン53スキッピング作用及びジストロフィンタンパク質の発現増加が認められた^{11), 12)}。