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1. 9.1.1 低血圧の患者

   血圧を更に低下させるおそれがある。本剤は血管拡張作用を有する。

2. 9.1.2 出血傾向並びにその素因のある患者

   出血傾向を助長するおそれがある。本剤は血小板凝集抑制作用を有する。

1. 9.2.1 重度の腎障害（eGFR：15～29mL/min/1.73m²）のある患者（透析中の患者を含む）

   本剤の血中濃度が上昇することが認められている。また、透析中の患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 9.3.1 重度の肝障害患者（Child-Pughスコア：10～15）

   投与しないこと。本剤の血中濃度が著しく上昇するおそれがある。,

2. 9.3.2 軽度又は中等度の肝障害患者（Child-Pughスコア：5～9）

   本剤の血中濃度が上昇する。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物試験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

低出生体重児、新生児、乳児、2歳未満又は体重9kg未満の幼児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 低血圧

   過度の血圧低下〔低血圧（3.6%）、起立性低血圧（0.7%）等〕があらわれることがある。

2. 11.1.2 出血

   出血〔鼻出血（1.6%）、網膜出血（0.3%）等〕があらわれることがある。

3. 11.1.3 甲状腺機能異常

   甲状腺機能異常〔甲状腺機能亢進症（0.7%）、甲状腺機能低下症（0.4%）等〕があらわれることがある。

通常の錠剤に比べて小さく規定量を計数できないおそれがあるため、自動分包機には適さない。

1. 14.2.1 高温及び多湿を避けて保管するよう指導すること。
2. 14.2.2 専用容器に充填して交付する場合は、患者及び保護者等に対して、具体的な使用方法等を服薬説明書を用いて指導すること。

イヌを用いた毒性試験において、本剤の薬理作用に起因する、腸管の蠕動運動の抑制によると考えられる腸重積が認められた。

1. 16.1.1 反復投与

   小児の肺動脈性肺高血圧症患者6例にセレキシパグ0.1、0.15又は0.2mgを1日2回食後反復経口投与したとき、セレキシパグ及びMRE-269の定常状態における薬物動態パラメータは下表のとおりであった¹⁾。

   小児の肺動脈性肺高血圧症患者にセレキシパグ0.1、0.15又は0.2mgを1日2回反復経口投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ

   体重	1回 投与量	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）	AUC0-12hr （ng・hr/mL）
   セレキシパグ
   9kg以上 25kg未満	0.1mg	2.37, 2.97	1.98	0.771, 1.11	9.31, 9.65
   25kg以上 50kg未満	0.15mg	2.73, 5.10	1.45	0.888, 1.32	8.74, 12.9
   50kg 以上	0.2mg	1.49, 1.70	1.89	0.824, 1.20	4.57, 6.03
   MRE-269
   9kg以上 25kg未満	0.1mg	3.44, 3.79	4.01	2.86, 3.18	17.8, 28.5
   25kg以上 50kg未満	0.15mg	4.96, 10.9	2.92	2.68, 5.36	45.4, 48.2
   50kg 以上	0.2mg	2.39, 2.81	3.90	2.74, 3.25	14.8, 17.1
   各体重分類でn=2、個別値、tmaxは中央値

2. 16.1.2 生物学的同等性

   健康成人男性48例に小児用0.05mg錠を4錠及び0.2mg錠を1錠（セレキシパグとして0.2mg）、クロスオーバー法により空腹時単回経口投与したとき、セレキシパグ及びMRE-269の薬物動態パラメータは下表のとおりであった。得られた薬物動態パラメータ（C_max及びAUC_0-last）について統計解析を行った結果、幾何平均値の比の90%信頼区間は0.80～1.25の範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

   健康成人男性に小児用0.05mg錠を4錠及び0.2mg錠を1錠、クロスオーバー法により単回経口投与したときの薬物動態パラメータ

   	Cmax （ng/mL）	AUC0-last （ng・hr/mL）
   セレキシパグ
   小児用0.05mg錠	3.93±1.47	10.2±3.7
   0.2mg錠	3.93±1.42	10.0±3.5
   MRE-269
   小児用0.05mg錠	6.05±1.83	37.0±12.6
   0.2mg錠	6.04±1.84	37.6±13.9
   n=48、平均値±標準偏差

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   健康成人男性15例にセレキシパグ0.2mgを空腹時に単回静脈内投与したとき、セレキシパグの全身クリアランス及び定常状態の分布容積の幾何平均値はそれぞれ17.9L/hr及び11.7Lであった。また、セレキシパグ0.4mgを空腹時に単回経口投与したとき、セレキシパグの絶対バイオアベイラビリティは49.4%であった³⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響
   1. (1) 標準食

      健康成人男性4例にセレキシパグ0.4mgを空腹時及び食後30分に単回経口投与したとき、空腹時と比較してセレキシパグのC_maxは32%、AUC_0-∞は15%低下した。MRE-269のC_maxは7%、AUC_0-∞は12%低下した⁴⁾。

   2. (2) 高脂肪食

      健康成人男性12例にセレキシパグ0.4mgを空腹時及び食後に単回経口投与したとき、空腹時と比較してセレキシパグのC_maxは35%低下し、AUC_0-∞は10%増大した。MRE-269のC_maxは48%、AUC_0-∞は27%低下した⁵⁾（外国人データ）。

¹⁴C-セレキシパグ及び¹⁴C-MRE-269の血清タンパクに対する結合率は、0.1～1μg/mLの範囲でいずれも98～99%であった⁶⁾。

セレキシパグは、主に生体内でカルボン酸アミド部位が加水分解され、活性代謝物MRE-269を生成した。MRE-269はその後複数種の酸化的代謝物やアシルグルクロン酸抱合体に代謝された。
加水分解にはカルボキシルエステラーゼ1が、酸化的代謝にはCYP2C8及びCYP3A4が、グルクロン酸抱合にはUGT1A3及びUGT2B7が主に関与していた⁶⁾。

健康成人男性6例にセレキシパグ0.2～0.6mgを空腹時に単回経口投与したとき、投与後48時間までに尿中には未変化体は検出されず、MRE-269及びそのグルクロン酸抱合体として、投与量の0.22～0.27%が排泄された⁴⁾。
健康成人男性6例に¹⁴C-セレキシパグ0.4mgを単回経口投与した場合、投与後168時間までに投与された放射能の12%が尿中に、93%が糞中に排泄された⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎障害患者

   重度の腎障害患者8例（eGFR：15～29mL/min/1.73m²）及び健康成人8例にセレキシパグ0.4mgを単回経口投与したとき、重度の腎障害患者では、健康成人と比較してセレキシパグのC_max及びAUC_0-∞は1.7倍に、MRE-269のC_maxは1.4倍、AUC_0-∞は1.6倍に増加した。また、セレキシパグ及びMRE-269の血漿中非結合型分率に大きな相違はなかった⁸⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝障害患者

   軽度の肝障害患者8例（Child-Pughスコア：5～6）、中等度の肝障害患者8例（Child-Pughスコア：7～9）及び重度の肝障害患者2例（Child-Pughスコア：10～15）並びに健康成人8例にセレキシパグ0.2～0.4mgを単回経口投与した。軽度の肝障害患者は健康成人と比較して、セレキシパグのC_max及びAUC_0-∞が2倍に増加し、MRE-269のC_max及びAUC_0-∞に大きな相違はなかった。また、セレキシパグ及びMRE-269の血漿中非結合型分率にも大きな相違はなかった。中等度の肝障害患者では健康成人と比較して、セレキシパグのC_maxは2倍以上、AUC_0-∞は4倍以上に増加した。MRE-269のC_maxに大きな相違はなく、AUC_0-∞は2倍以上に増加した。また、セレキシパグ及びMRE-269の血漿中非結合型分率は1.3倍に増加した。重度の肝障害患者は、中等度の肝障害患者と同様の血漿中濃度推移の傾向を示したが、セレキシパグ及びMRE-269の血漿中非結合型分率は2倍に増加した⁸⁾（外国人データ）。,,,

1. 16.7.1 In vitro試験

   セレキシパグ及びMRE-269は、OATP1B1及びOATP1B3の基質であることが示された。また、セレキシパグはP糖タンパク、MRE-269はBCRPの基質であることが示された^6),9)。

2. 16.7.2 クロピドグレル

   健康成人男性22例にセレキシパグ0.2mgを1日2回10日間経口投与し、CYP2C8の阻害作用を有するクロピドグレルを投与4日目に300mg（n=21）、投与5日目から10日目に75mg（n=20）を経口投与したとき、単独投与と比較して、セレキシパグのC_max及びAUC_0-12は、投与4日目では1.3倍及び1.4倍に増加し、投与10日目では0.98倍及び1.1倍であった。同様に、MRE-269のC_max及びAUC_0-12は、投与4日目では1.7倍及び2.2倍、投与10日目では1.9倍及び2.7倍に増加した¹⁰⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 ゲムフィブロジル

   健康成人男性20例に強いCYP2C8の阻害剤であるゲムフィブロジル（国内未承認）600mgを1日2回9日間経口投与し、投与4日目にセレキシパグ0.4mgを単回経口投与したとき、単独投与と比較して、セレキシパグのC_maxは1.4倍、AUC_0-∞は2.0倍に増加した。MRE-269のC_maxは3.6倍、AUC_0-∞は11倍に増加した¹¹⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 ワルファリン

   健康成人男性17例にセレキシパグ0.4mgを1日2回12日間経口投与し、投与8日目にワルファリン20mgを経口投与したとき、セレキシパグ及びMRE-269の薬物動態に及ぼすワルファリンの影響は認められなかった。ワルファリンの薬物動態に及ぼすセレキシパグの影響は認められなかった¹²⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 ロピナビル・リトナビル

   健康成人男性20例にロピナビル・リトナビル配合錠400mg/100mgを1日2回12日間経口投与し、投与10日目にセレキシパグ0.4mgを単回経口投与したとき、単独投与と比較して、セレキシパグのC_maxは2.07倍、AUC_0-∞は2.24倍に増加した。MRE-269のC_maxは1.33倍、AUC_0-∞は1.08倍に増加した¹³⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 リファンピシン

   健康成人男性19例にCYP2C8の誘導剤であるリファンピシン600mgを1日1回9日間経口投与し、投与7日目にセレキシパグ0.4mgを単回経口投与したとき、単独投与と比較して、セレキシパグのC_maxは1.8倍、AUC_0-∞は1.3倍に増加した。MRE-269のC_maxは1.3倍に増加し、AUC_0-∞は0.52倍に減少した¹¹⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験（小児）

   非盲検非対照試験として、2歳以上15歳未満の肺動脈性肺高血圧症患者6例を対象に、セレキシパグ0.1～0.8mg（体重9kg以上25kg未満）、0.15～1.2mg（体重25kg以上50kg未満）又は0.2～1.6mg（体重50kg以上）を1日2回投与した。主要評価項目であるベースラインから16週時までの肺血管抵抗係数の個別値は下表のとおりであり、全症例（n=6）の変化量（平均値±標準偏差、中央値）は、-5.548±6.876、-4.310Wood単位・m²であった¹⁾。
   副作用発現頻度は100.0%（6例中6例）であった。主な副作用は、嘔吐5例（83.3%）、頭痛4例（66.7%）、下痢3例（50.0%）、顎痛、悪心、便秘 各2例（33.3%）であった。

   ベースラインから投与16週時までの肺血管抵抗係数の変化

   体重	肺血管抵抗係数（Wood単位・m2）
   	投与開始前	投与16週時	投与開始前からの変化量
   9kg以上 25kg未満	14.00	7.67	-6.33
   	16.79	7.19	-9.60
   25kg以上 50kg未満	17.05	16.01	-1.04
   	37.50	20.89	-16.61
   50kg以上	9.52	7.23	-2.29
   	12.90	15.48	2.58

1. 18.1.1 セレキシパグはヒトプロスタサイクリン受容体に選択的な結合能を有し、cyclic AMP生成量を濃度依存的に増加させ、アゴニスト作用を示した^14),15)。
2. 18.1.2 セレキシパグは、プロスタグランジンF_2αによる摘出ラット肺葉内動脈標本の収縮を濃度依存的に抑制した¹⁶⁾。
3. 18.1.3 主代謝物であるMRE-269も上記18.1.1及び18.1.2の作用を示し、その効力（EC₅₀又はIC₅₀）はセレキシパグと比較して18.1.1では15～33倍、18.1.2では約4倍高かった^14),15),16)。

1. 18.2.1 トロンボキサンA₂受容体アゴニストであるU46619誘発肺高血圧モデルラットにおいて、セレキシパグの投与は右心室圧の上昇を抑制した¹⁷⁾。
2. 18.2.2 モノクロタリン誘発肺高血圧モデルラットにおいて、セレキシパグの投与は右心肥大を抑制した¹⁸⁾。
3. 18.2.3 モノクロタリン誘発肺高血圧モデルラットにおいて、セレキシパグの投与は肺動脈圧を低下させた。反復投与による肺動脈圧低下効果の減弱は認められなかった¹⁸⁾。