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1. 9.1.1 出血素因、凝血異常のある患者

   副作用が強くあらわれるおそれがある。,

2. 9.1.2 血行動態が不安定な患者

   複数の昇圧剤を使用している等の血行動態が不安定な患者では、本剤の投与可否を慎重に判断し、投与中はバイタルサイン（血圧、脈拍等）を慎重にモニタリングすること。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者

   血中濃度が上昇するおそれがある。

本剤投与後に肝機能が悪化し、肝不全等の重篤な肝機能障害を起こした症例が報告されている。

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を器官形成期の妊娠ウサギに投与したとき、体表面積換算で同等となる投与量で着床後死亡率の増加が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

性腺に対する影響を考慮すること。幼若ラットを用いた毒性試験において、臨床曝露量の0.54倍に相当する曝露量で陰茎亀頭包皮分泌腺開裂時期の遅延が認められており、雄の性成熟の遅延が示唆されている。
新生児、低出生体重児は臨床試験には組み入れられていない。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   初期症状としては、蕁麻疹、嘔吐、血圧低下、虚脱、意識消失等がある。

2. 11.1.2 出血

   重篤な出血（脳出血（1.7%）、頭蓋内出血（頻度不明）、くも膜下出血（0.8%）、肺出血（5.8%）、肺胞出血（5.8%）、胃腸出血（4.1%）、血胸（1.7%）等）及び血腫（硬膜下血腫（頻度不明）、脊髄血腫（0.8%）等）があらわれることがある。,

3. 11.1.3 低血圧（5.8%）

1. 14.1.1 本剤は、無菌的に調製を行うこと。
2. 14.1.2 本剤は、5%ブドウ糖注射液又は生理食塩液を用いて4 ～20倍希釈すること。
3. 14.1.3 本剤のバイアルは1回使い切りである。残液をその後の投与に使用しないこと。
4. 14.1.4 本剤を希釈した液は、常温で保存する場合には4時間以内、冷蔵条件下（2～8℃）で保存する場合には24時間以内に投与を開始すること。

本剤は、独立したラインにて投与するものとし、5%ブドウ糖注射液又は生理食塩液以外の輸液や他の注射液等と同一ラインで投与しないことが望ましい。他剤と連続注入する場合には、本剤の投与前後にラインを5%ブドウ糖注射液又は生理食塩液でフラッシュすることが望ましい。

健康成人男性8例に本剤6.25mg/kgを2時間かけて単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった²⁾。

造血幹細胞移植後の肝類洞閉塞症候群（SOS）患者17例に本剤6.25mg/kgを2時間かけて静脈内投与したとき、投与開始日の初回投与時の薬物動態パラメータは以下のとおりであった³⁾。

造血幹細胞移植後のSOS患者5例に本剤6.25mg/kg/回を1日4回、6時間ごとに2時間かけて7日間反復静脈内投与したとき、反復投与による血漿中濃度の増加は認められなかった⁴⁾（外国人データ）。

健康成人男性8例に本剤6.25mg/kgを2時間かけて単回静脈内投与したときの分布容積は7.31Lであった²⁾。
デフィブロチドのヒト血漿タンパク結合率は91.3%以上であった⁵⁾（in vitro）。

本剤は主にエキソヌクレアーゼによる加水分解で代謝される⁶⁾（in vitro）。

健康成人男性3例に¹²⁵I-デフィブロチドナトリウム400 mgを5分間かけて単回静脈内投与したとき、投与168時間後の放射能の尿中累積排泄率は投与量の約72%、糞中累積排泄率は投与量の約19%であり、主に尿中に排泄された。なお、尿中放射能の大部分が投与24時間後までに排泄された⁷⁾（外国人データ）。
健康成人52例に本剤6.25mg/kg及び15mg/kgを2時間かけて単回静脈内投与したとき、投与24時間後までのデフィブロチドの累積尿中排泄率の平均値はそれぞれ9.48%及び13.63%であった⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   本剤6.25mg/kgを2時間かけて6時間ごとに4回静脈内投与したとき、重度腎機能障害患者又は末期腎不全患者（6例）の初回投与及び投与4回目のC_maxは健康成人（6例）と比べて約35%～37%上昇し、AUCは約50%～60%増加した。また、重度腎機能障害患者又は末期腎不全患者のt_1/2は健康成人と比べて、初回投与及び投与4回目ではそれぞれ1.3倍及び2.3倍延長した⁹⁾（外国人データ）。
   血液透析を受けている末期腎不全患者6例に本剤6.25 mg/kgを2時間かけて非血液透析時及び血液透析時に静脈内投与したとき、血液透析によるAUC及び全身クリアランスへの影響は認められなかった⁹⁾（外国人データ）。,

2. 16.6.2 小児

   造血幹細胞移植後の小児のSOS患者（7歳）1例に本剤6.25mg/kgを2時間かけて単回静脈内投与したとき、C_maxは17.5μg/mL、t_maxは2.0hr、t_1/2は2.8hr、AUC_0-∞は69.3μg·hr/mLであった³⁾。

注）本剤の承認された用法・用量は「通常、デフィブロチドナトリウムとして1回6.25mg/kgを1日4回、2時間かけて静脈内投与する。」である。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

   造血幹細胞移植後のSOS患者（19例（うち小児2例、多臓器不全を伴う重症SOS患者13例））に本剤6.25mg/kg/回を1日4回、6時間ごとに2時間かけて静脈内投与した。投与期間は21日以上、又はSOSが寛解するまでとされた。主要評価項目である造血幹細胞移植後100日目の生存率（95%信頼区間）は、SOS患者で47.4（24.4～67.3）%（9/19例）、重症SOS患者で38.5（14.1～62.8）%（5/13例）であった。また、造血幹細胞移植後100日目までの寛解率（95%信頼区間）は、SOS患者で26.3（9.1～51.2）%（5/19例）、重症SOS患者で15.4（1.9～45.4）%（2/13例）であった。なお、本剤投与期間の中央値（範囲）は、全体で31（3～59）日、寛解到達患者で35（21～50）日であった¹⁰⁾。
   副作用は19例中10例（52.6%）で認められ、主な副作用は肺出血5例（26.3%）、鼻出血、呼吸不全が各3例（15.8%）、血尿2例（10.5%）であった。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験

   造血幹細胞移植後の重症SOS患者（102例（うち小児44例））を対象に非盲検ヒストリカルコントロール（HC）^注1）対照試験を実施した。本剤群は本剤6.25mg/kg/回を1日4回、6時間ごとに2時間かけて静脈内投与した。投与期間は、21日以上、又は患者が退院するまでとされた。主要評価項目である造血幹細胞移植後100日目の生存率は下表のとおりであった。また、造血幹細胞移植後100日目までの寛解率（95.1%信頼区間）は、本剤群で25.5（17.0～34.0）%（26/102例）、HC群で12.5（1.0～24.0）%（4/32例）であった。なお、本剤投与期間の中央値（範囲）は全体で21.5（1～58）日、寛解到達患者で22（14～56）日であった¹¹⁾。
   注1）本剤を投与せず、既存治療のみをうけた重症SOS患者のうち、ヘパリン又は他の抗凝固薬を使用している患者を組入れ可能としたことを除き、本剤群と同じ選択・除外基準を満たす患者群

   	本剤 （N=102）	HC （N=32）
   移植後100日生存率 n （%）	39 （38.2）	8 （25.0）
   95.1% 信頼区間 （%）	28.8-47.7	9.9-40.1
   生存率の差 （%）a	23.0
   95.1% 信頼区間 （%）a	5.2-40.8
   P値a	0.0109
   a：傾向スコアで層別し重み付けした群間差とKoch法を用いた信頼区間とP値

   副作用は102例中46例（45.1%）に認められ、主な副作用は、肺胞出血、鼻出血、低血圧が各7例（6.9%）、胃腸出血、処置後出血が各5例（4.9%）であった。

デフィブロチドナトリウムの作用機序は明確でないものの、活性型カスパーゼ-3の抑制を介したアポトーシス抑制作用¹²⁾、プラスミン活性の増強作用¹³⁾、組織因子の発現抑制及び組織因子を介した凝固活性の抑制作用¹⁴⁾、トロンボモジュリンの発現促進作用¹⁵⁾、von Willebrand factorの抑制作用¹⁶⁾、組織因子経路インヒビターの遊離促進作用¹⁷⁾により、凝固・線溶系の各種因子に影響することで血管内皮細胞の保護に寄与すると推察される¹⁸⁾。

ヒト微小血管内皮細胞の培養液から血清を除去することにより生じた細胞障害を抑制した¹⁹⁾（in vitro）。
フルダラビンにより誘発されるヒト微小血管内皮細胞のアポトーシスを抑制した²⁰⁾（in vitro）。