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1. 9.1.1 低血糖を起こすおそれのある以下の患者又は状態
   • 不規則な食事摂取、食事摂取量の不足
   • 激しい筋肉運動
     ,
2. 9.1.2 感染症

   乳酸アシドーシスを起こすおそれがある。,

腎臓における排泄が減少しメトホルミンの血中濃度が上昇するため、乳酸アシドーシス等の発現リスクが高くなる可能性がある。,,,,

1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者（eGFR 30mL/min/1.73m²未満）又は透析患者（腹膜透析を含む）

   投与しないこと。

2. 9.2.2 中等度の腎機能障害患者（eGFR 30mL/min/1.73m²以上60mL/min/1.73m²未満）

   慎重に経過を観察し、投与の適否及び投与量の調節を検討すること。特に、eGFRが30mL/min/1.73m²以上45mL/min/1.73m²未満の患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。,

3. 9.2.3 軽度の腎機能障害患者

肝臓における乳酸の代謝能が低下し、乳酸アシドーシスの発現リスクが高くなる可能性がある。,,,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   投与しないこと。

2. 9.3.2 軽度～中等度の肝機能障害患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット、ウサギ）で胎児への移行が認められており、一部の動物実験（ラット）で催奇形作用が報告されている。また、妊婦は乳酸アシドーシスを起こしやすい。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい。これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすいので、以下の点に注意すること。,,,,

• 本剤の投与開始前、投与中は定期的に、特に慎重な経過観察が必要な場合にはより頻回に腎機能や肝機能を確認するなど十分に観察しながら慎重に投与すること。メトホルミンはほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄される。また、肝機能の低下により乳酸の代謝能が低下する。
• 腎機能や脱水症状等患者の状態に十分注意して投与の中止や減量を検討すること。特に75歳以上の高齢者では、乳酸アシドーシスが多く報告されており、予後も不良であることが多いため、本剤投与の適否をより慎重に判断すること。
• 血清クレアチニン値が正常範囲内であっても、年齢によっては実際の腎機能が低下していることがあるので、eGFR等も考慮して、慎重に患者の状態を観察すること。

1. 11.1.1 乳酸アシドーシス（頻度不明）

   乳酸アシドーシス（血中乳酸値の上昇、乳酸/ピルビン酸比の上昇、血液pHの低下等を示す）は予後不良のことが多い。一般的に発現する臨床症状は様々であるが、胃腸症状、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等の症状がみられることが多く、これらの症状があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、必要な検査を行うこと。なお、乳酸アシドーシスの疑いが大きい場合には、乳酸の測定結果等を待つことなく適切な処置を行うこと。,,,,,,,,,,,,,

2. 11.1.2 低血糖（頻度不明）

   低血糖症状（初期症状：脱力感、高度の空腹感、発汗等）が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ボグリボース、ミグリトール）との併用により低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。,,,,

3. 11.1.3 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、Al-P、γ-GTP、ビリルビンの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

4. 11.1.4 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。

本剤とオルメサルタン　メドキソミル製剤等との一包化は避けること。一包化して高温高湿度条件下にて保存した場合、本剤が変色することがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。

健康成人21例に本剤1錠（メトホルミン塩酸塩250mg）を空腹時^注3)に経口投与した場合、血漿中未変化体濃度は投与後約2.4時間で最高値に達し、その後約3.6時間の半減期で消失した²⁾。

平均値±標準偏差、n＝21

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能正常者（クレアチニンクリアランス：＞90mL/min）、軽度（クレアチニンクリアランス：61～90mL/min）及び中等度（クレアチニンクリアランス：31～60mL/min）の腎機能障害者にメトホルミン塩酸塩850mg^注3)を空腹時に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった³⁾（外国人データ）。,

   	Cmax （μg/mL）	AUC0-∞ （μg・hr/mL）	t1/2 （hr）	CLR （mL/min）
   腎機能正常者（3例）	1.64±0.50	11.22±3.19	11.2±5.2	394.7±83.8
   軽度腎機能障害者（5例）	1.86±0.52	13.22±2.00	17.3±21.2	383.6±122.3
   中等度腎機能障害者（4例）	4.12±1.83	58.30±36.58	16.2±7.6	108.3±57.2

   平均値±標準偏差、CL_R：腎クリアランス

1. 16.7.1 ドルテグラビルとの併用

   健康成人に対し本剤とドルテグラビル50mg/日及び100mg/日を併用して反復投与した場合、メトホルミンのC_maxがそれぞれ66%及び111%上昇し、AUCがそれぞれ79%及び145%増加した⁴⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 バンデタニブとの併用

   健康成人に対し本剤とバンデタニブを併用して単回投与した場合、メトホルミンのC_max及びAUC_0-∞がそれぞれ50%及び74%増加し、腎クリアランスが52%減少した⁵⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内臨床試験

   糖尿病患者684例を対象として、単独あるいは他剤との併用投与により実施され、有効率65.6%（425/648例）であった。
   副作用発現頻度は23.7%（137/577例）であった。主な副作用は、下痢6.8%（39/577例）、胃腸症状6.1%（35/577例）、食欲不振4.0%（23/577例）であった。

膵β細胞のインスリン分泌を介することなく血糖降下作用を示す。血糖降下作用の主な機序として、（1）肝での糖新生抑制、（2）末梢での糖利用促進、（3）腸管からのグルコース吸収抑制が提唱されている⁶⁾。

メトホルミン塩酸塩は各種動物（マウス⁷⁾、ラット^8),9)、ウサギ⁹⁾等）において血糖低下作用を示す。この血糖低下作用はエタノール（ウサギ¹⁰⁾）、クロルプロマジン、クロルプロチキセン（ラット⁸⁾）により抑制され、水素化麦角アルカロイド（ウサギ¹¹⁾）により増強される。