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1. 9.1.1 QT延長の既往歴のある患者、低カリウム血症又は低マグネシウム血症、心疾患（不整脈、虚血性心疾患等）のある患者

   QT延長の危険性が増大する。

2. 9.1.2 心疾患（心筋梗塞、心筋障害等）又はその既往歴のある患者

   症状が悪化するおそれがある。

排泄機能の低下により、本剤の体内濃度が上昇する可能性がある。

代謝機能の低下により、本剤の体内濃度が上昇する可能性がある。

1. 9.4.1 *女性患者については使用上の注意を厳守し、次の点に留意すること。,
   1. (1) 投与開始にあたっては、妊娠していないことを確認すること。
   2. (2) *妊娠する可能性のある女性に対しては投与しないことを原則とする。やむを得ず投与する場合には、妊娠の維持、胎児の発育等に障害を与える可能性があることを十分に説明すること。また、本剤投与中及び最終投与後7ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
   3. (3) 投与中に妊娠が確認された場合又は疑われた場合には直ちに投与を中止すること。
2. 9.4.2 *男性には、本剤投与中及び最終投与後4ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験で催奇形作用を示唆する所見が認められており²⁾、胎児等への影響が疑われる。また、無機ヒ素は胎盤通過性を有し、胚吸収の増加、神経管異常、無眼球症、小眼球症が認められている。,

*本剤投与中及び最終投与後一定期間は授乳を避けさせること。ヒ素は、乳汁中に移行するため授乳中の乳児に対する重篤な副作用があらわれるおそれがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状況を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多く、副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 心電図QT延長（49.9%）

   本剤はQT延長、完全房室ブロック等の不整脈を引き起こすことがあり、QT延長は致命的となりうるtorsade de pointes（TdP）タイプの心室性不整脈を引き起こすことがある。QT間隔が500msecを超えた患者は、随伴する危険因子がある場合には直ちにこれを是正する処置を講じ、本剤による治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与を継続すること。失神や頻脈等の不整脈が認められた場合には、血清電解質を検査し、QTc間隔が460msec以下になり電解質異常が是正され、失神や頻脈等の不整脈が認められなくなるまで休薬し、症状によっては投与中止も考慮に入れること。本剤によるQT延長等の不整脈が認められた場合は、治療終了後も症状が認められなくなるまで、心電図モニターや12誘導心電図による検査を行い、適切な処置を行うこと。
   米国においてアムホテリシンBを併用していた1例で、本剤による寛解導入療法中にTdPが発症したとの報告がある。,,

2. 11.1.2 APL分化症候群（7.3%）

   本剤はAPL分化症候群（APL differentiation syndrome）と呼ばれるレチノイン酸症候群と類似した副作用が発現し、致死的な転帰をたどることがあるので、十分な経過観察を行うこと。このような症状があらわれた場合には休薬し、副腎皮質ホルモン剤のパルス療法等の適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 白血球増加症（11.6%）

   本剤により高度の白血球増加症が引き起こされることがあるので、観察を十分に行い、末梢白血球数が30,000/mm³を超えた場合には、休薬し、経過観察や白血球数に応じた化学療法剤の使用等の適切な処置を行うこと。なお、化学療法剤の使用にあたっては、危険性を伴うので、十分注意すること（本剤と化学療法剤の併用についての有効性と安全性は確立されていない）。

4. 11.1.4 汎血球減少（1.8%）、無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（21.8%）、血小板減少（7.7%）
5. 11.1.5 ウェルニッケ脳症（頻度不明）

   意識障害、運動失調、眼球運動障害等の症状が認められた場合には、ビタミンB₁の測定、MRIによる画像診断等を行うとともに、ビタミンB₁の投与、本剤の中止等の適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 取扱い時にはゴム手袋、防護メガネ等の着用が望ましい。
2. 14.1.2 眼や皮膚に付着した場合は直ちに多量の水で十分に洗浄し、医師の診断を受けるなど、適切な処置を行うこと。
3. 14.1.3 投与にあたっては5%ブドウ糖液あるいは生理食塩液に混合して使用し、他の薬剤又は輸液と混合しないこと。
4. 14.1.4 残った溶液をその後の投与に使用しないこと。
5. 14.1.5 投与に際して本剤が血管外に漏出した場合は、直ちに投与を中止し可能な限り局所から残薬を回収すること。
6. 14.1.6 使用後の残液及び薬液の触れた器具等は適用法令等に従って廃棄すること。

1. 15.1.1 疫学的にヒトに対するヒ素の発がん作用が知られているが、ヒ素の発がんメカニズムの詳細については不明である。
2. 15.1.2 生殖発生毒性に関しては、ヒ素は胎盤を通過することが知られており、母体に影響を及ぼす投与量において、奇形を含む発育毒性を誘発すると考えられている。

1. 15.2.1 *三価のヒ素は染色体異常に起因する遺伝毒性を誘発する³⁾。,
2. 15.2.2 *動物（イヌ）で雄性生殖能に及ぼす影響が認められている。

1. 16.1.1 単回投与

   米国のPhaseⅠ/Ⅱ試験で12例の再発又は難治性APL患者に本剤0.06～0.20mg/kg^注1)を投与した時の総ヒ素の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

   投与量 （mg/kg）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）	AUC0-24hr （ng・hr/mL）
   0.15±0.04	27.4±9	3.2±1.9	100±72	450±119
   平均値±標準偏差（n=12）

   注1) 本剤の承認された1回用量は0.15mg/kgである。

2. 16.1.2 反復投与

   日本人14名の再発又は難治性APL患者での治療研究において、本剤0.15mg/kgを1日1回最大60日間反復投与（2時間の持続注入）した12名の患者でのヒ素の形態別（無機ヒ素及びメチル化ヒ素）血漿中濃度を分離定量した。初回投与後、無機ヒ素〔ヒ素（三価）＋ヒ素（五価）〕は投与終了直後にC_max（平均22.6ng/mL；米国での測定値に近似）に達し、その後二相性に消失したが、代謝物のメチル化ヒ素（メチルアルソン酸及びジメチルアルシン酸）は遅れて血中に出現し、24時間まで徐々に上昇した。また、反復投与期間中の無機ヒ素のC_max値はほぼ一定で推移したが、メチル化ヒ素濃度は投与回数に伴って上昇した⁴⁾。無機ヒ素の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

   Day	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）	AUC0-t （ng・hr/mL）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）
   初日注2)	22.6±11.4	1.9±0.7	15.4±9.2	138.6±32.4	211.8±55.1
   4週後注3)	23.2±10.2	2.0±0.3	24.2±12.5	233.3±92.8	474.8±192.6
   注2) 平均値±標準偏差（n＝11～12） 注3) 平均値±標準偏差（n＝6）

ヒ素は血流の多い組織に迅速に分布し、肝臓、腎臓、脾臓等で高濃度となる。爪や毛髪には他の組織に比べてより長期にわたって残存するが、顕著な蓄積を示す臓器は認められない。

三酸化二ヒ素の代謝はヒ素（五価）←→ヒ素（三価）→メチルアルソン酸→ジメチルアルシン酸である⁵⁾。ヒ素（三価）は主に肝臓のメチルトランスフェラーゼで代謝される（ラット）⁶⁾。三酸化二ヒ素は、15μg/mLの濃度でヒト肝ミクロソームの主なP450分子種を阻害しなかった。

日本人の再発又は難治性APL患者に本剤0.15mg/kgを1日1回反復投与し、ヒ素の形態別の尿中排泄率（% of dose）を測定した。投与初日（0～24hr）の排泄率は、ヒ素（三価）とヒ素（五価）でそれぞれ約6%、メチルアルソン酸とジメチルアルシン酸で約3～5%であり、無機ヒ素及びメチル化ヒ素の総排泄率は約20%であった⁴⁾。

1. 17.1.1 国内治療研究

   14例のトレチノイン難反応性／再発・難治APL患者に0.15mg/kgを投与した。完全寛解率は78%（11/14例）であった。
   副作用発現頻度は、100%（14/14例）であった、主な副作用は、心電図QT延長92.9%（13/14例）、悪心78.6%（11/14例）、不整脈64.3%（9/14例）であった⁷⁾。

2. 17.1.2 海外第Ⅰ/Ⅱ相試験

   0.06～0.20mg/kg^注4)が12名の再発又は難治性APL患者に投与され、完全寛解率は75%（9/12例）であった（FDAによる再解析結果）。
   副作用発現頻度は、92%（11/12例）であった。主な副作用は、高血糖92%（11/12例）、低カリウム血症33%（4/12例）であった⁸⁾。

   注4) 本剤の承認された1回用量は0.15mg/kgである。

3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験

   40例の再発又は難治性APL患者に0.15mg/kgを投与した。完全寛解率は70%（28/40例）であった。
   副作用発現頻度は、100%（40/40例）であった。主な副作用は、悪心48%（19/40例）、高血糖40%（16/40例）、低カリウム血症38%（15/40例）、頭痛35%（14/40例）であった⁹⁾。

本剤の作用メカニズムは完全には解明されていない。三酸化二ヒ素はin vitroでヒト前骨髄球性白血病細胞NB4の形態学的変化、アポトーシスに特徴的なDNA断片化を引き起こす¹⁰⁾。また、三酸化二ヒ素は融合蛋白PML-RARαの分解を引き起こす¹¹⁾。