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1. 9.1.1 遺伝性果糖不耐症の患者

   本剤の添加剤D-ソルビトールが体内で代謝されて生成した果糖が正常に代謝されず、低血糖、肝不全、腎不全等が誘発されるおそれがある。

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与期間中及び最終投与後1週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、本剤投与により産生された抗インターロイキン（IL）-3抗体及び抗IL-3中和抗体が胎盤を通過し胎児に移行した場合、胎児の造血に悪影響を及ぼす可能性がある。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、本剤の構成成分であるIL-3は乳汁への移行が報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 毛細血管漏出症候群（24.7%）

   低血圧、浮腫、低アルブミン血症、体重増加、肺水腫、胸水、腹水、血液濃縮等の毛細血管漏出症候群の徴候、又は関連する症状が認められた場合には、本剤の休薬又は投与中止、人血清アルブミンや副腎皮質ホルモンの投与等の適切な処置を行うこと。,,

2. 11.1.2 過敏症（頻度不明）、Infusion reaction（4.1%）

   発熱、悪寒、低血圧、呼吸困難等があらわれることがある。,

3. 11.1.3 肝機能障害

   ALT増加（54.6%）、AST増加（52.6%）、ALP増加（6.2%）、高トランスアミナーゼ血症（5.2%）、肝機能検査値上昇（4.1%）、高ビリルビン血症（3.1%）、肝機能異常（1.0%）、γ-GTP増加（1.0%）、肝酵素上昇（1.0%）等があらわれることがある。

4. 11.1.4 腫瘍崩壊症候群（9.3%）

   異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

5. 11.1.5 骨髄抑制

   血小板減少症（37.1%）、貧血（18.6%）、好中球減少症（16.5%）、白血球減少症（9.3%）、リンパ球減少症（5.2%）、発熱性好中球減少症（3.1%）等があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤は、無菌的に調製を行うこと。
2. 14.1.2 取扱い時にはゴム手袋、防護メガネ等の着用が望ましい。眼や皮膚に薬液が付着した場合は直ちに多量の水で十分に洗浄し、医師の診断を受けるなど、適切な処置を行うこと。
3. 14.1.3 本剤のバイアルは1回使い切りである。残液をその後の投与に使用しないこと。
4. 14.1.4 解凍方法
   1. (1) 外箱に入れたまま室温（15～25℃）で15～30分かけて解凍すること。急速に解凍しないこと。また、解凍後に再凍結しないこと。
   2. (2) 解凍後の本剤は、室温で約1時間保存することができる。
5. 14.1.5 希釈方法
   1. (1) 解凍した本剤のバイアルをゆっくりと渦をまくように回しながら混和した後、本剤1mLを抜き取り、生理食塩液9mLで希釈して、タグラキソフスプ（遺伝子組換え）として100μg/mLの溶液とする。希釈時は容器を少なくとも3回ゆっくりと上下反転させ、内容物を混合する。激しく振とうしないこと。
   2. (2) 希釈後速やかに投与を開始すること。やむを得ず保存する場合は、室温で保存し、4時間以内に投与を終了すること。

1. 14.2.1 本剤及びフラッシュ用生理食塩液の投与は、シリンジポンプを使用すること。また、本剤投与後は、ラインを本剤と同じ投与速度の生理食塩液にてフラッシュすること。
2. 14.2.2 本剤は、他の注射剤、生理食塩液以外の輸液と混合しないこと。
3. 14.2.3 0.2μmのポリエーテルスルホン製インラインフィルターを使用して投与すること。

海外第Ⅰ/Ⅱ相試験（STML-401-0114）及び国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（NS401-P1-02）で本剤12μg/kgを静脈内投与した芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（BPDCN）患者において、ベースライン時に本剤に対する抗薬物抗体が陽性であった患者は90%（84/93例）、中和抗体が陽性であった患者は28%（26/93例）であった。本剤投与後は、全ての患者が本剤に対する抗薬物抗体陽性であり、97%（90/93例）が中和抗体陽性であった。また、ベースライン時にIL-3に対する抗体が陽性であった患者は2%（2/93例）であり、中和抗体が陽性であった患者は認められなかった。本剤投与後は、85%（79/93例）がIL-3に対する抗体陽性であり、67%（62/93例）が中和抗体陽性であった。
ベースライン時に本剤に対する抗薬物抗体及び中和抗体が陽性であった患者では、陰性であった患者と比較して本剤の曝露量が低下する傾向が認められた。

カニクイザルを用いた反復投与毒性試験において30μg/kg/日以上の用量で、脈絡叢（炎症、変性、壊死等）及び腎臓（尿細管の変性、壊死等）への影響が認められ、脈絡叢の傷害性変化は3週間の休薬で回復性が認められなかった¹⁾。

1. 16.1.1 反復投与

   日本人の芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（BPDCN）患者7例（未治療：5例、再発又は難治性：2例）に1サイクルを21日間として、本剤12μg/kgを各サイクル1日1回5日間15分かけて静脈内投与したときの、第1及び3サイクル第1日目のタグラキソフスプの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを示す。タグラキソフスプのC_max及びAUC_0-lastは、1サイクル目と比較して3サイクル目で減少した²⁾。

   

   日本人BPDCN患者に本剤12μg/kgを静脈内投与したときのタグラキソフスプの薬物動態パラメータ

   	第1サイクル第1日目 （n=7）	第3サイクル第1日目 （n=5）
   Cmax（ng/mL）	155±63.0	28.4±35.8
   AUC0-last（ng・h/mL）	177±52.3	35.2±50.7
   t1/2（h）	1.36±1.37	1.02±0.434注5)
   CL（mL/h/kg）	63.0±19.6	585±456注5)
   Vz（mL/kg）	106±77.7	674±453注5)
   平均値±標準偏差 注5) n=4

1. 17.1.1 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（NS401-P1-02）

   18歳以上の日本人芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（BPDCN）患者11例（未治療：7例、再発又は難治性：4例）を対象に本剤の薬物動態、安全性及び有効性を確認する非盲検非対照試験を実施した。1サイクルを21日間として、本剤12μg/kgを1日1回5日間15分かけて静脈内投与することとされ、疾患進行又は投与中止基準に該当するまで、投与を継続することとされた。
   主要評価項目である未治療BPDCN患者7例における完全寛解（CR）又は微小残存皮膚異常を伴う臨床的完全寛解（CRc）率^注6)（90%信頼区間）は57.1%（22.5, 87.1）（4/7例）であった。
   副作用発現頻度は100%（11/11例）であった。主な副作用は、ALT増加81.8%（9/11例）、AST増加72.7%（8/11例）、毛細血管漏出症候群、低アルブミン血症、低カリウム血症が各54.5%（6/11例）、貧血、好中球数減少が各45.5%（5/11例）、悪心、血小板数減少、高尿酸血症が各36.4%（4/11例）であった²⁾。

2. 17.1.2 海外第Ⅰ/Ⅱ相試験（STML-401-0114）

   18歳以上のBPDCN患者89例（未治療：69例、再発又は難治性：20例）を対象に、本剤の薬物動態、安全性及び有効性を確認する非盲検非対照試験を実施した。1サイクルを21日間として、本剤12μg/kgを、1日1回5日間15分かけて静脈内投与することとされ、疾患進行又は投与中止基準に該当するまで、投与を継続することとされた。
   主要評価項目であるステージ3^注7)の未治療BPDCN患者13例におけるCR又はCRc率^注6)（95%信頼区間）は53.8%（25.1, 80.8）（7/13例）であった。
   BPDCN患者に本剤12μg/kgを投与したときの副作用発現頻度は89.5%（77/86例）であった。主な副作用は、ALT増加51.2%（44/86例）、AST増加50.0%（43/86例）、低アルブミン血症46.5%（40/86例）、血小板減少症34.9%（30/86例）、発熱27.9%（24/86例）、体重増加26.7%（23/86例）、悪心22.1%（19/86例）、毛細血管漏出症候群20.9%（18/86例）であった³⁾。
   

   注6) 有効性に関する評価基準は下表のとおりであった。

   評価	基準
   CR	骨髄	芽球a5%以下
   	末梢血	好中球数1,000/μL以上、血小板数100,000/μL以上、芽球の消失
   	皮膚	ベースラインからのすべての皮膚病変bが100%消失（ベースラインで病変が認められない患者では新規病変を認めない）
   	リンパ節腫脹	CTにより正常サイズまで縮小
   	脾臓、肝臓	触知不能、結節消失
   CRc	骨髄	芽球a5%以下
   	末梢血	好中球数1,000/μL以上、血小板数100,000/μL以上、芽球の消失
   	皮膚	ベースラインからのすべての皮膚病変bの著明な消失、生検で同定されたBPDCNによる色素沈着過剰又は異常の残存（生検を実施しない場合もあり）
   	リンパ節腫脹	CTにより正常サイズまで縮小
   	脾臓、肝臓	触知不能、結節消失
   a：フローサイトメトリー等で骨髄の芽球比率に変化が認められるものの、形態学的芽球比率の同程度の変化が認められない場合には、形態学的芽球比率を用いて判定した。 b：皮膚疾患の消失又は増加の割合は、修正重症度評価ツール（mSWAT）を用いて算出した。

   注7) 本試験は4つのステージで構成され、ステージ2～4の本剤の用法・用量は同一であった。

タグラキソフスプは、ジフテリア毒素（DT）の一部のアミノ酸配列とヒトIL-3の全アミノ酸配列を融合した遺伝子組換え融合タンパクである。タグラキソフスプは、腫瘍細胞の細胞膜上に発現するIL-3受容体αサブユニット（IL-3Rα）に結合し、細胞内に取り込まれた後にDTが切断され、遊離したDT（酵素活性部位）がタンパク合成を阻害すること等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている^4),5),6)。

1. 18.2.1 in vitro

   タグラキソフスプは、BPDCN由来細胞株（CAL-1）に対して、増殖抑制作用を示した⁷⁾。

2. 18.2.2 in vivo

   タグラキソフスプは、BPDCN由来細胞を移植したIL-2受容体γ鎖が完全欠損した非肥満型糖尿病/重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した⁸⁾。