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1. 9.1.1 骨髄抑制のある患者

   骨髄抑制を増悪させるおそれがある。,,

2. 9.1.2 感染症を合併している患者

   骨髄抑制により、感染症を増悪させるおそれがある。,,,

3. 9.1.3 出血性素因のある患者

   骨髄抑制により、出血傾向を増悪させるおそれがある。,,,

4. 9.1.4 心臓障害のある患者

   心臓障害を増悪させるおそれがある。,,

5. 9.1.5 ウィルソン病又はその他の銅代謝疾患のある患者

   治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合にのみ投与すること。投与の際は臨床検査（血液検査、尿検査等）を実施し、急性銅中毒の徴候又は症状があらわれた場合は、本剤の投与を中止すること。本剤は添加剤としてグルコン酸銅（1バイアルあたり銅14mgに相当）を含有する。

副作用が強くあらわれるおそれがある。

副作用が強くあらわれるおそれがある。ビリルビン値が3mg/dLを超える患者は臨床試験では除外されている。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後6ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,
2. 9.4.2 男性には、本剤投与中及び最終投与後6ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。
3. 9.4.3 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。動物実験（マウス、ラット）においてダウノルビシン塩酸塩及びシタラビンは催奇形作用を示すことが報告されている。

授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

低出生体重児、新生児又は乳児に対する臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 骨髄抑制

   発熱性好中球減少症（66.2%）、血小板減少症（24.3%）、貧血（19.8%）、白血球減少症（16.2%）、好中球減少症（13.5%）、リンパ球減少症（9.0%）、播種性血管内凝固（1.8%）、汎血球減少症（0.5%）等があらわれることがある。,,

2. 11.1.2 感染症

   肺炎（18.5%）、菌血症（9.5%）、敗血症（9.5%）等があらわれることがある。,,,

3. 11.1.3 出血

   胃腸出血（4.5%）、脳出血（0.9%）、中枢神経系出血（0.9%）、肺胞出血（0.9%）、硬膜下血腫（0.5%）等があらわれることがある。,,,

4. 11.1.4 心臓障害

   うっ血性心不全（2.3%）、心嚢液貯留（1.4%）、心不全（0.9%）、心筋梗塞（0.9%）、心タンポナーデ（0.5%）、心膜炎（0.5%）等があらわれることがある。,,,,

5. 11.1.5 過敏症

   呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等を伴うショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）があらわれることがある。異常が認められた場合は直ちに投与を中止し、血圧の維持、体液の補充管理、気道の確保等の適切な処置を行うこと。
   また、発疹（38.3%）、蕁麻疹（頻度不明）等の過敏反応があらわれることがある。異常が認められた場合には、本剤の投与速度を下げる、又は投与を中断し、適切な処置（副腎皮質ホルモン剤、抗ヒスタミン剤の投与等）を行うこと。

6. 11.1.6 消化管障害

   腸閉塞（0.5%）、出血性腸炎（0.5%）、消化管潰瘍（0.5%）等があらわれることがある。

7. 11.1.7 呼吸障害

   呼吸困難（8.1%）、呼吸不全（3.2%）、急性呼吸窮迫症候群（0.9%）等があらわれることがある。

8. 11.1.8 間質性肺疾患

   肺臓炎（0.9%）、肺硬化（0.5%）等があらわれることがある。

9. 11.1.9 中枢神経系障害

   脳梗塞（0.5%）、脳症（白質脳症を含む）（頻度不明）、麻痺（頻度不明）、痙攣（頻度不明）、小脳失調（頻度不明）、意識障害（意識消失を含む）（頻度不明）等があらわれることがある。

10. 11.1.10 シタラビン症候群（0.9%）

    シタラビン症候群として発熱、筋肉痛、骨痛、ときに斑状丘疹性皮疹、胸痛、結膜炎及び倦怠感があらわれることがある。このような症状があらわれた場合には副腎皮質ホルモン剤の投与等、適切な処置を行うこと。

11. 11.1.11 腫瘍崩壊症候群（0.5%）

    異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

12. 11.1.12 ネフローゼ症候群（頻度不明）

1. 14.1.1 取扱い時にはゴム手袋、防護メガネ等の着用が望ましい。眼や皮膚に薬液が付着した場合は直ちに多量の水で十分に洗浄し、医師の診断を受けるなど、適切な処置を行うこと。
2. 14.1.2 溶解方法
   1. (1) 体表面積に対するダウノルビシンの投与量に基づいて、必要なバイアル数を決定する。バイアルを冷蔵庫から取り出し、室温で30分間静置する。
   2. (2) 1バイアルに注射用水19mLを無菌的に注入する。30秒ごとにゆっくりと上下反転させながら5分間ゆるやかに渦をまくように回しながら完全に溶解させ、室温で15分間静置する。加熱、撹拌又は激しく振とうしないこと。
   3. (3) 溶解液は紫色の不透明な均一分散液である。溶解液に微粒子がないか目視で確認すること。微粒子が認められた場合は使用しないこと。
   4. (4) 溶解後、直ちに希釈すること。やむを得ず保存する場合は、遮光した上で、2～8℃で保存し、溶解後4時間以内に投与を開始できるよう希釈すること。
3. 14.1.3 希釈方法
   1. (1) 溶解液の入ったバイアルを5回ゆっくりと上下反転させ、均一にする。
   2. (2) 以下の式を使用して本剤の必要量を計算し、必要量をバイアルから抜き取り、生理食塩液500mL又は5%ブドウ糖注射液500mLの輸液バッグで無菌的に希釈する。輸液バッグの上下を穏やかに反転させ、混和する。
      必要量（mL）＝ダウノルビシンの投与量（mg/m²）×患者の体表面積（m²）÷2.2（mg/mL）
   3. (3) 希釈液は、濃紫色の半透明な均一分散液である。希釈液に微粒子がないか目視で確認すること。微粒子が認められた場合は使用しないこと。
   4. (4) 希釈後、直ちに投与を開始すること。直ちに投与を開始しない場合は、2～8℃で保存し、希釈後4時間以内に投与を開始すること。もし、溶解液を希釈前に4時間保存した場合、希釈後さらに4時間保存することはできず、直ちに投与を開始すること。
4. 14.1.4 本剤のバイアルは1回使い切りである。残液をその後の投与に使用しないこと。

1. 14.2.1 点滴ポンプから中心静脈カテーテル又は末梢穿刺中心静脈カテーテルで90分かけて定速で点滴静注すること。また、インラインフィルターは使用しないこと。
2. 14.2.2 点滴静注に際し、血管外漏出しないよう慎重に投与すること。血管外漏出した場合には注射部位に壊死を起こすことがある。血管外漏出が認められた場合は適切な処置を行うこと。
3. 14.2.3 本剤は他の注射剤、輸液（ブドウ糖注射液又は生理食塩液以外）と混合しないこと。他剤と連続注入する場合には、投与前後にラインを生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液で洗浄すること。

本剤の成分であるダウノルビシン塩酸塩製剤又はシタラビン製剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、白血病等の二次性悪性腫瘍が発生したとの報告がある。

1. 15.2.1 ダウノルビシン塩酸塩をラットに静脈内投与した実験で、乳腺腫瘍、腎腫瘍が、マウスに皮下投与した実験で局所の腫瘍が発生したとの報告がある。
2. 15.2.2 ダウノルビシン塩酸塩の細菌を用いた復帰突然変異試験、シタラビンのハムスター胚細胞又はラット由来H43細胞を用いたin vitro形質転換試験で遺伝子突然変異誘発性が報告されている。また、ダウノルビシン塩酸塩のヒトリンパ芽球細胞を用いた染色体異常試験、シタラビンのヒト白血病細胞を用いた染色体異常試験で染色体異常誘発性が報告されている。,
3. 15.2.3 ダウノルビシン塩酸塩をイヌに静脈内投与した実験で、精巣萎縮と精細管の精母細胞の全無形成が報告されている。また、シタラビンをマウスに腹腔内投与した実験で、精子頭部異常及び染色体異常が用量依存的に認められたことが報告されている。

1. 16.1.1 反復投与

   日本人未治療高リスク急性骨髄性白血病（AML）患者6例に本剤100ユニット（ダウノルビシン/シタラビンとして44mg/100mg）/m²を1日1回、90分かけて1、3、5日目に点滴静注した場合の1日目及び5日目のダウノルビシン及びシタラビンの血漿中総濃度（リポソーム内濃度+リポソーム外濃度）推移及び薬物動態パラメータを示す。ダウノルビシン及びシタラビンのAUC_48hrについて、1日目に対する5日目の蓄積比（平均値）はそれぞれ1.27及び1.43であった¹⁾。

   

   日本人未治療高リスクAML患者に本剤100ユニット/m²を点滴静注した場合のダウノルビシン及びシタラビンの血漿中総濃度に基づく薬物動態パラメータ（1日目及び5日目）

   	ダウノルビシン		シタラビン
   	1日目	5日目	1日目	5日目
   Cmax（μg/mL）	21.9±4.7	25.0±7.5	42.4±9.4	55.8±18.1
   AUC48hr（μg・hr/mL）	420±158	529±237	998±402	1430±730
   t1/2（hr）	-	28.7±9.9	-	32.8±11.8
   CLss（mL/hr）	-	172±101	-	154±101
   Vz（L）	-	6.20±1.91	-	6.23±2.44
   各値は平均値±標準偏差（n=6）、-：算出せず

急性白血病患者13例に本剤100ユニット/m²を1日1回、90分かけて1、3、5日目に点滴静注した場合、1日目の投与0.75～24時間後における血漿中総濃度に対するリポソーム外のダウノルビシン及びシタラビン濃度の割合は、それぞれ0.883～1.86%及び2.20～3.51%であった²⁾（外国人データ）。

本剤から放出された後、ダウノルビシンはアルド-ケト還元酵素及びカルボニル還元酵素により、主として活性代謝物のダウノルビシノールに代謝される。シタラビンはシチジンデアミナーゼにより不活性代謝物uracil arabinoside（AraU）に代謝される³⁾。

急性白血病患者6例に本剤100ユニット/m²を1日1回、90分かけて1、3、5日目に点滴静注した場合の5日目投与後48時間までの尿中排泄率は、ダウノルビシン及びダウノルビシノールで3.19%及び5.80%、シタラビン及びAraUで1.11%及び69.6%であった²⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   急性白血病患者で腎機能が正常な患者7例、中等度腎機能障害患者8例及び重度腎機能障害患者6例に、本剤100ユニット/m²を1日1回、90分かけて1、3、5日目に点滴静注し、5日目のダウノルビシン及びシタラビンの血漿中総濃度の薬物動態パラメータを比較した結果、腎機能が正常な患者と中等度及び重度腎障害患者で顕著な差はみられなかった⁴⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 小児等

   1～19歳の再発・難治性造血器腫瘍患者18例に本剤100ユニット/m²を1日1回、90分かけて1、3、5日目に点滴静注した場合の5日目のダウノルビシン及びシタラビンの血漿中総濃度の薬物動態パラメータを示す⁵⁾（外国人データ）。

   1～19歳の再発・難治性造血器腫瘍患者に本剤100ユニット/m²を点滴静注した場合のダウノルビシン及びシタラビンの血漿中総濃度に基づく薬物動態パラメータ（5日目）

   	ダウノルビシン	シタラビン
   Cmax（μg/mL）	37.3±8.03	84.3±16.0
   AUC48hr（μg・hr/mL）	839±258	2310±724
   t1/2（hr）	26.8±4.99	30.3±7.13
   CLss（mL/hr）	50.2±27.8	41.3±22.0
   Vss（L）	1.81±1.24	1.83±1.28
   各値は平均値±標準偏差（n=18）

1. 17.1.1 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験（NS87-P1-2）

   60～75歳の未治療の高リスクAML患者^注1)47例（第Ⅰ相パート6例、第Ⅱ相パート41例）を対象に非盲検非対照試験を実施した。寛解導入療法の1サイクル目として、1、3、5日目に本剤100ユニット/m²を90分かけて点滴静注し、1サイクル目に寛解に到達しなかった患者で、本剤への忍容性が良好な場合には、寛解導入療法の2サイクル目として1、3日目に本剤100ユニット/m²を90分かけて点滴静注することを可能とした。寛解導入療法により寛解^注2)（完全寛解［CR］又は血球数の回復が不完全な完全寛解［CRi］）に到達した患者には、地固め療法として、1、3日目に本剤65ユニット/m²を90分かけて点滴静注した（最大2サイクル）。
   第Ⅱ相パート（有効性解析対象35例）における主要評価項目である治験担当医師判定による寛解導入療法中の寛解（CR+CRi）率（90%信頼区間）は、60.0%（44.7, 74.0）（21/35例）であった。

   注1) 高リスクAML患者の定義は、WHO分類（2008年版又は2017年版）におけるAMLのうち以下のいずれかに該当する患者とする。
   ・治療関連AML
   ・骨髄異形成症候群（MDS）の既往があるAML（以下の①～③のいずれかに該当する患者）
   ①過去にMDSと診断されたことがある患者
   ②1系統以上に10%以上の異形成、又は10%以上の巨核球系異形成がある患者
   ③いずれの系統でも異形成が10%未満であるが、MDSに特徴的なクローナルな細胞遺伝学的異常を有する患者
   ・骨髄異形成関連変化を伴うAML（AML-MRC）と診断できる細胞遺伝学的異常を有するAML
   ・慢性骨髄単球性白血病（CMML）の既往があるAML
   注2) CR：骨髄芽球＜5%、アウエル（Auer）小体陽性芽球なし、髄外白血病なし、好中球数≧1000/μL、血小板数≧10×10⁴/μL、赤血球輸血非依存
   CRi：骨髄芽球＜5%、Auer小体陽性芽球なし、髄外白血病なし、好中球数＜1000/μL又は血小板数＜10×10⁴/μL、赤血球輸血非依存
   副作用発現頻度は100%（47/47例）であった。主な副作用は、発熱性好中球減少症78.7%（37/47例）、血小板減少症59.6%（28/47例）、貧血53.2%（25/47例）、白血球減少症、好中球減少症、発熱、口内炎が各31.9%（15/47例）であった¹⁾。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験（CLTR0310-301）

   60～75歳の未治療の高リスクAML患者^注1)を対象に、本剤の有効性と安全性をシタラビンとダウノルビシンの併用療法（7+3療法）^注3)と比較するランダム化比較試験を実施した。本剤の用法・用量は、NS87-P1-2試験と同一であった。153例が本剤群に、156例が7+3療法群に割り付けられた。
   主要評価項目である全生存期間（OS）について、死亡例が236例に達した段階でのOS中央値は、本剤群9.56ヵ月、7+3療法群5.95ヵ月であった。ハザード比（95%信頼区間）は0.69（0.52, 0.90）で、7+3療法群と比較して、本剤群で統計学的に有意なOSの延長が認められた（片側P=0.003、層別Log rank検定）。

   

   副作用発現頻度は95.4%（146/153例）であった。主な副作用は、発熱性好中球減少症60.1%（92/153例）、悪心42.5%（65/153例）、下痢32.7%（50/153例）、疲労28.8%（44/153例）、鼻出血24.2%（37/153例）、食欲減退22.9%（35/153例）、嘔吐20.9%（32/153例）、発疹20.9%（32/153例）であった^6),7)。
   

   注3) 7+3療法の用法及び用量は、次に示すとおりである。
   寛解導入療法として、1サイクルの1～7日目にシタラビン100mg/m²を7日間持続静注し、ダウノルビシン60mg/m²を1～3日目に15分かけて点滴静注した。1サイクル目に寛解に到達しなかった患者で、本剤への忍容性が良好な場合には寛解導入療法の2サイクル目としてシタラビン100mg/m²を5日間持続静注し、ダウノルビシン60mg/m²を1、2日目に15分かけて点滴静注することを可能とした。寛解導入療法により寛解^注2)（CR又はCRi）に到達した患者には、地固め療法として、シタラビン100mg/m²を5日間持続静注し、ダウノルビシン60mg/m²を1、2日目に15分かけて点滴静注した（最大2サイクル）。

3. 17.1.3 海外第Ⅰ相試験（CPX-MA-1201）

   1～30歳（用量探索パート：1～21歳、用量拡大パート：1～30歳）の再発・難治性造血器腫瘍患者22例（AML患者18例含む）を対象に非盲検非対照試験を実施した。用量探索パート及び用量拡大パートにおいて、本剤を100ユニット/m²で1、3、5日目に90分かけて点滴静注した。
   副作用発現頻度は100%（22/22例）であった。主な副作用は、血小板数減少95.5%（21/22例）、貧血86.4%（19/22例）、発熱性好中球減少症81.8%（18/22例）、白血球数減少及び斑状丘疹状皮疹が各72.7%（16/22例）、リンパ球数減少63.6%（14/22例）、好中球数減少45.5%（10/22例）であった⁵⁾。

本剤は、ダウノルビシンとシタラビンを1:5のモル比で含有するリポソーム製剤である⁸⁾。ダウノルビシンは、DNAと結合し、トポイソメラーゼⅡを阻害してDNA合成を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。シタラビンは、生体内で活性代謝物（Ara-CTP）に変換され、DNAポリメラーゼを阻害してDNA合成を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。
本剤は、エンドサイトーシス等により腫瘍細胞に取り込まれ、本剤からダウノルビシン及びシタラビンを放出することで、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている⁹⁾。

本剤は、ヒト急性前骨髄球性白血病由来HL-60B細胞株を静脈内移植したマウスにおいて、ダウノルビシン及びシタラビンの非リポソーム型混合物と比較して、生存期間を延長させた¹⁰⁾。また、本剤は、マウス骨髄単球性白血病由来WEHI-3B細胞株を腹腔内移植したマウスにおいて、ダウノルビシン又はシタラビンを含有するリポソーム製剤と比較して、生存期間を延長させた¹¹⁾。