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1. 9.1.1 18歳未満の肥満、閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は重篤な肺疾患を有する患者

   投与しないこと。重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある。

2. 9.1.2 てんかんのある患者、痙攣発作を起こしやすい患者又は痙攣発作の既往歴のある患者（治療により十分な管理がされていないてんかん患者を除く）

   本剤投与中は観察を十分に行うこと。痙攣発作を誘発することがある。

3. 9.1.3 薬物乱用又は薬物依存傾向のある患者

   厳重な医師の管理下に、短期間に限って投与すること。依存性を生じやすい。

4. 9.1.4 呼吸抑制状態にある患者

   呼吸抑制を増強するおそれがある。

5. 9.1.5 脳に器質的障害のある患者

   呼吸抑制や頭蓋内圧の上昇を来すおそれがある。

6. 9.1.6 オピオイド鎮痛剤に対し過敏症の既往歴のある患者（本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者を除く）

7. 9.1.7 ショック状態にある患者

   循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。

1. 9.2.1 高度な腎機能障害のある患者

   投与しないこと。高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある。

2. 9.2.2 腎機能障害のある患者（高度な腎機能障害のある患者を除く）

   高い血中濃度が持続するおそれがある。

1. 9.3.1 高度な肝機能障害のある患者

   投与しないこと。高い血中濃度が持続し、作用及び副作用が増強するおそれがある。

2. 9.3.2 肝機能障害のある患者（高度な肝機能障害のある患者を除く）

   高い血中濃度が持続するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。胎盤を通過し、退薬症候が新生児に起こる可能性がある。なお、動物実験で、器官形成、骨化及び出生児の生存に影響を及ぼすことが報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。静脈内投与（国内未承認）の場合、0.1%が乳汁中に移行することが知られている。

1. 9.7.1 12歳未満の小児

   投与しないこと。海外において、12歳未満の小児で死亡を含む重篤な呼吸抑制のリスクが高いとの報告がある。

2. 9.7.2 12歳以上の小児

   12歳以上の小児に対する有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

3. 9.7.3 肥満、閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は重篤な肺疾患を有する小児

   投与しないこと。重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがある。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、代謝・排泄が遅延し副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

   呼吸困難、気管支痙攣、喘鳴、血管神経性浮腫等があらわれることがある。

2. 11.1.2 呼吸抑制（頻度不明）
3. 11.1.3 痙攣（頻度不明）
4. 11.1.4 依存性（頻度不明）

   長期使用時に、耐性、精神的依存及び身体的依存が生じることがある。本剤の中止又は減量時において、激越、不安、神経過敏、不眠症、運動過多、振戦、胃腸症状、パニック発作、幻覚、錯感覚、耳鳴等の退薬症候が生じることがある。

5. 11.1.5 意識消失（頻度不明）

1. 14.1.1 本剤の投与にあたっては、具体的な服用方法、服用時の注意点、保管方法等を十分に説明し、本剤の目的以外への使用をしないように指導するとともに、本剤を子供の手の届かないところに保管するよう指導すること。
2. 14.1.2 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
3. 14.1.3 有効成分放出後の基剤（抜け殻）が糞便中に排泄されることがある。

遺伝的にCYP2D6の活性が過剰であることが判明している患者（Ultra-rapid Metabolizer）では、トラマドールの活性代謝物の血中濃度が上昇し、呼吸抑制等の副作用が発現しやすくなるおそれがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性7例にトラマドール塩酸塩徐放錠をそれぞれ50mg、100mg、200mg、400mg^注1）絶食下に単回投与した時、トラマドール及び活性代謝物O-デメチルトラマドール（M1）のC_max及びAUC_0-infにおいて、用量比例性が認められた。^1),2)
   注1）本剤の承認用量における1回投与量は最大200mgである。
   健康成人男性22～24例を対象とし、トラマドール塩酸塩徐放錠をそれぞれ25mg×2錠、50mg、100mg、150mgで絶食下に単回投与した時、トラマドール及びM1のC_max及びAUC_0-tが用量に依存して増加した。³⁾

   トラマドール
   ＼	本剤
   	25mg×2錠	50mg	100mg	150mg
   Cmax （ng/mL）	116.2 ±25.0	114.0 ±23.4	207.5 ±36.0	325.5 ±51.9
   tmax（h）	1.36 ±0.93	1.04 ±0.54	1.28 ±0.65	1.51 ±0.64
   t1/2（h）	8.463 ±1.219	8.598 ±1.096	7.853 ±1.128	7.596 ±1.202
   AUC0-t （ng・h/mL）	1319.6 ±449.8	1265.6 ±384.4	2301.1 ±625.2	4101.5 ±978.8

   

   M1
   ＼	本剤
   	25mg×2錠	50mg	100mg	150mg
   Cmax （ng/mL）	28.33 ±10.21	26.68 ±10.28	54.12 ±15.57	69.79 ±22.82
   tmax（h）	1.56 ±0.98	1.38 ±0.66	1.63 ±0.80	2.57 ±1.24
   t1/2（h）	10.738 ±1.861	11.658 ±3.933	9.727 ±1.771	8.898 ±1.327
   AUC0-t （ng・h/mL）	432.54 ±106.83	420.41 ±130.97	822.17 ±161.98	1201.37 ±277.44

   

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男性6～7例にトラマドール塩酸塩徐放錠をそれぞれ1回50mg、100mgを1日2回7日間反復投与した時、トラマドール及び活性代謝物M1共に投与後約24時間までに定常状態に達し、C_max及びAUC_0-12は投与1日目の約2倍であった。²⁾

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性18～20例にトラマドール塩酸塩徐放錠をそれぞれ50mg、100mg、150mg絶食下又は高脂肪食後に単回投与した時、いずれの製剤も絶食投与と高脂肪食後投与のトラマドールのC_max及びAUC_0-tにおいて、食事の影響は認められなかった。また、食後投与でt_maxが約1時間延長した。⁴⁾

¹⁴C-トラマドール塩酸塩を雄性ラットに2mg/kgの用量で単回経口投与した結果、投与後0.5時間でほぼ全身に放射能分布がみられ、肝臓、腎臓及び膵臓では血漿中放射能濃度と比較して高い分布を示した。その後、血漿と同様に各組織中から速やかに消失し、放射能濃度は投与後24時間で最高値の10%以下に低下した。¹⁴C-トラマドール塩酸塩を妊娠ラットに単回経口投与した結果、放射能は胎盤を通過して胎児に分布した。胎児中放射能濃度は母体の血液中濃度と同程度で、胎児中からの消失は母体の血液中放射能と同様に速やかであった。
ヒト血漿タンパク質との結合率（in vitro）は、25～2000ng/mLの濃度範囲で25～30%であった。⁵⁾

トラマドールの主な代謝経路は、N-脱メチル化又はO-脱メチル化（第I相反応）とO-脱メチル化代謝物の抱合化である。
活性代謝物O-デメチルトラマドール（M1）などのO-脱メチル化はCYP2D6、N-脱メチル化はCYP3A4が主に関与している。⁶⁾

健康成人男性7例にトラマドール塩酸塩50mg、100mg、200mg及び400mg^注1）を空腹時単回経口投与したとき、投与後96時間までの尿中排泄率に用量間で差はなく、投与量の15～20%が未変化体として、20～25%がM1として排泄された。^1),2)

1. 16.6.1 高齢者

   健康成人を対象とした第I相反復投与試験（平均年齢25.6歳、7例）と、高齢の変形性膝関節症患者を対象とした第II相高齢者試験（平均年齢72.3歳、23例）の薬物動態パラメーターを比較したところ、トラマドールのAUC_0-infの平均値の比較で前期高齢者（65歳以上75歳未満、16例）では1.5倍高く、後期高齢者（75歳以上、7例）では1.6倍高かった。t_1/2はそれぞれ2.0倍、1.7倍延長した。⁷⁾

• 〈慢性疼痛〉
  1. 17.1.1 変形性膝関節症に対する国内第III相試験
     • 変形性膝関節症と診断され、非ステロイド性消炎鎮痛剤（NSAIDs）の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない慢性疼痛患者を対象とし、非盲検下で1～4週間かけて1日2回、100～300mg/日の範囲で適宜漸増した後、二重盲検期への移行基準^注2）を満たした患者159例を、本剤群78例又はプラセボ群81例にランダム割付けし4週間投与した。二重盲検期開始時から治験薬の鎮痛効果が不十分となる^注3）までの期間について、log-rank検定で比較した結果、有意差が認められ（p=0.042）、本剤群のプラセボ群に対する優越性が検証された。

       

       副作用の発現率は80.2%（199/248例）であった。10%以上発現した副作用は、悪心44.4%（110/248例）、便秘40.7%（101/248例）、傾眠21.4%（53/248例）、嘔吐17.7%（44/248例）であった。⁸⁾

  2. 17.1.2 帯状疱疹後神経痛に対する国内第III相試験
     • 帯状疱疹後神経痛と診断され、鎮痛補助剤や非オピオイド鎮痛剤の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない慢性疼痛患者を対象とし、非盲検下で1～5週間かけて1日2回、100～400mg/日の範囲で適宜漸増した後、二重盲検期への移行基準^注2）を満たした患者171例を、本剤群83例又はプラセボ群88例にランダム割付けし4週間投与した。二重盲検期開始時から、治験薬の鎮痛効果が不十分となる^注3）までの期間について、log-rank検定で比較した結果、有意差が認められ（p=0.0005）、プラセボ群に対する本剤群の優越性が検証された。

       

       副作用発現率は、70.7%（176/249例）であった。10%以上発現した副作用は、便秘43.0%（107/249例）、悪心33.3%（83/249例）、傾眠18.5%（46/249例）、浮動性めまい10.8%（27/249例）であった。⁹⁾
       注2）二重盲検期への移行基準

       • 非盲検期（固定期）の服薬率が70%以上である。
       • 二重盲検期開始前3日間の平均NRS値が非盲検期開始前3日間の平均NRS値より2以上改善している。
       • 二重盲検期開始前3日間のNRS値の最大値と最小値の差が2以内である。
     • 注3）鎮痛効果が不十分となる基準
       • 二重盲検期におけるNRS値が二重盲検期開始時の前3日間の平均NRS値と比較して、2以上悪化した日が2日連続した場合。
       • 二重盲検期に、被験者が鎮痛効果不十分を理由に治験薬の投与中止を申し出た場合。
  3. 17.1.3 慢性疼痛に対する長期投与試験
     • 腰痛症、変形性膝関節症、関節リウマチ、脊柱管狭窄症、帯状疱疹後神経痛、有痛性糖尿病性神経障害、線維筋痛症、複合性局所疼痛症候群のいずれかによる慢性疼痛を有し、鎮痛補助剤や非オピオイド鎮痛剤の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない患者174例を対象とし、本剤を1日2回、100～400mg/日の範囲で8週間適宜増減して最長52週間（12ヶ月）投与した。
       0～10の11段階で評価するNRS値（過去24時間の最大疼痛）の平均値の推移は、用量調節期を通じて経時的に低下し、継続投与期の32週目まで低下し続け、以降は改善状態が維持された。NRS値（過去24時間の最大疼痛）の変化量の平均値（標準偏差）は、用量調節期終了時で－2.77（1.77）であり、継続投与期では、－3.20～－3.83で維持された。また、NRS値（過去24時間の最も長く続いた痛み）の平均値の推移も、NRS値（過去24時間の最大疼痛）の平均値の推移と同様の傾向を示した。

       原疾患別の最終評価時における 各NRS値のベースラインからの変化量
       原疾患	例数	過去24時間 の最大疼痛	過去24時間 の最も長く 続いた痛み
       腰痛症	29例	－3.13 ±2.03	－2.88 ±2.07
       変形性膝関節症	29例	－2.56 ±2.09	－2.27 ±1.97
       関節リウマチ	10例	－2.91 ±2.45	－2.26 ±2.23
       脊柱管狭窄症	25例	－2.76 ±2.41	－2.38 ±2.02
       帯状疱疹後神経痛	19例	－2.84 ±2.32	－2.04 ±1.83
       有痛性糖尿病性神経障害	17例	－3.64 ±2.37	－3.39 ±2.31
       線維筋痛症	30例	－4.70 ±1.98	－4.06 ±1.89
       複合性局所疼痛症候群	11例	－1.95 ±1.59	－1.85 ±1.49
       合計	170例	－3.18 ±2.26	－2.77 ±2.08
       平均値±標準偏差

       

       副作用発現率は88.5%（154/174例）であった。10%以上発現した副作用は、悪心が52.9%（92/174例）、便秘が36.8%（64/174例）、傾眠が24.1%（42/174例）、嘔吐が20.1%（35/174例）、浮動性めまいが10.9%（19/174例）であった。¹⁰⁾

• 〈がん疼痛〉
  1. 17.1.4 がん疼痛に対する国内第III相試験

     オピオイド鎮痛剤未投与かつ非オピオイド鎮痛剤投与中で、安静時のVAS値（痛みの程度）が25mm以上のがん疼痛患者244例を対象としたランダム化二重盲検比較試験を実施した。本剤を1日2回、100mg/日又は対照薬（トラマドール塩酸塩即放性製剤）を1日4回、100mg/日にて投与開始し、いずれも300mg/日までの範囲で適宜増減しながら14日間投与した。主要評価項目である安静時の投与開始時と投与終了時のVAS値の変化量を指標として検討した結果、本剤群の対照群に対する非劣性が検証された。

     VAS平均値とその変化量及び群間差

     投与群	本剤群	対照群
     例数	124例	120例
     投与開始前3日間のVAS平均値（mm）a）	48.26±16.19	47.24±14.87
     投与終了前3日間のVAS平均値（mm）a）	25.98±22.45	28.39±20.62
     VAS平均値の変化量（mm）a）	−22.28±22.50	−18.86±18.82
     VAS平均値の変化量の調整済み平均（mm）b）	−22.07	−19.08
     VAS平均値の変化量の調整済み平均の群間差（mm）b）（95%信頼区間）	−2.99 （−7.96～1.99c））
     a）平均値±標準偏差 b）投与群を因子、投与開始前3日間のVAS平均値を共変量とする共分散分析に基づく c）設定された非劣性マージンの7.5mmを超えなかった

     

     副作用発現率は、58.7%（74/126例）であった。10%以上発現した副作用は、悪心27.8%（35/126例）、便秘19.8%（25/126例）、嘔吐16.7%（21/126例）、傾眠14.3%（18/126例）であった。¹¹⁾

トラマドール塩酸塩及び肝臓で生成される活性代謝物Mlは、モルヒネと同じ作用機序のμ-オピオイド受容体に対する作用に加えて、抗うつ作用様のセロトニン及びノルアドレナリンの再取込み阻害による下行性疼痛抑制系の活性化作用を有しており、これら二つの作用によって鎮痛効果を発揮すると考えられる。

オピオイド受容体（μ、δ及びκ）に対する親和性をラットの脳標本を用いて検討した結果、トラマドール塩酸塩はδ及びκ-オピオイド受容体に対しても親和性を有したが、μ-オピオイド受容体に対する親和性が最も高かった。活性代謝物M1のラットμ-オピオイド受容体に対する結合親和性は、トラマドール塩酸塩より高かった。（in vitro）¹²⁾

ラットの脳標本を用いてシナプトソームへのノルアドレナリン及びセロトニンの再取込み阻害活性を検討した結果、トラマドール塩酸塩はノルアドレナリン及びセロトニンの再取込みを阻害した。M1の再取り込み阻害作用はトラマドール塩酸塩と比べて弱かった。（in vitro）¹²⁾

1. 18.4.1 マウスを用いた酢酸ライジング法

   酢酸ライジング法による侵害刺激実験において、トラマドール塩酸塩は経口投与で鎮痛効果を示したが、モルヒネよりも弱かった。¹³⁾
   μ-オピオイド受容体拮抗薬ナロキソンはトラマドール塩酸塩経口投与及びM1静脈内投与による鎮痛効果に拮抗した。α₂-アドレナリン受容体拮抗薬ヨヒンビンはトラマドール塩酸塩経口投与による鎮痛効果に対して拮抗したが、M1静脈内投与の鎮痛効果には拮抗しなかった。^13),14)

2. 18.4.2 ラットを用いたテイルフリック法

   テイルフリック法による侵害刺激実験において、トラマドール塩酸塩及びM1は脊髄クモ膜下腔内投与で鎮痛効果を示したが、M1の鎮痛効果はトラマドール塩酸塩よりも強かった。セロトニン2型受容体拮抗薬リタンセリンはトラマドール塩酸塩の脊髄クモ膜下腔内投与による鎮痛効果に対して拮抗したが、M1の脊髄クモ膜下腔内投与による鎮痛効果には拮抗しなかった。¹⁵⁾

1. 18.5.1 変形性関節症モデルに対する鎮痛作用

   モノヨード酢酸誘発変形性関節症モデルラットを用いて検討した結果、トラマドール塩酸塩は経口投与で疼痛閾値及び左右後肢の重量負荷比の低下を抑制した。¹⁶⁾

2. 18.5.2 アジュバント誘発関節炎モデルに対する鎮痛作用

   慢性疼痛モデルであるアジュバント関節炎ラットを用いて検討した結果、トラマドール塩酸塩は経口投与で疼痛閾値の低下を抑制した。¹⁷⁾

3. 18.5.3 神経障害性疼痛に対する抑制作用

   神経障害性疼痛モデルであるL5脊髄神経結紮ラット（Chungモデル）を用いて検討した結果、トラマドール塩酸塩は経口投与で抗アロデニア作用を示した。¹⁸⁾