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1. 9.1.1 細菌性下痢のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。治療期間の延長を来すおそれがある。

2. 9.1.2 心機能障害あるいは低血圧のある患者

   循環不全を増強するおそれがある。

3. 9.1.3 呼吸機能障害のある患者

   呼吸抑制を増強するおそれがある。

4. 9.1.4 脳に器質的障害のある患者

   呼吸抑制や頭蓋内圧の上昇を起こすおそれがある。

5. 9.1.5 ショック状態にある患者

   循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。

6. 9.1.6 代謝性アシドーシスのある患者

   呼吸抑制を起こしたときアシドーシスを増悪させるおそれがある。

7. 9.1.7 甲状腺機能低下症（粘液水腫等）の患者

   呼吸抑制や昏睡を起こすおそれがある。

8. 9.1.8 副腎皮質機能低下症（アジソン病等）の患者

   呼吸抑制作用に対し、感受性が高くなっている。

9. 9.1.9 薬物・アルコール依存又はその既往歴のある患者

   依存性を生じやすい。

10. 9.1.10 薬物、アルコール等による精神障害のある患者

    症状が増悪するおそれがある。

11. 9.1.11 衰弱者

    呼吸抑制作用に対し、感受性が高くなっている。

12. 9.1.12 前立腺肥大による排尿障害、尿道狭窄、尿路手術術後の患者

    排尿障害を増悪することがある。

13. 9.1.13 器質的幽門狭窄又は最近消化管手術を行った患者

    消化管運動を抑制する。

14. 9.1.14 痙攣の既往歴のある患者

    痙攣を誘発するおそれがある。

15. 9.1.15 胆嚢障害、胆石症又は膵炎の患者

    オッジ筋を収縮させ症状が増悪することがある。

16. 9.1.16 重篤な炎症性腸疾患のある患者

    連用した場合、巨大結腸症を起こすおそれがある。

排泄が遅延し副作用があらわれるおそれがある。

代謝が遅延し副作用があらわれるおそれがある。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。オキシコドンでは催奇形作用は認められていないが、類薬のモルヒネの動物試験（マウス、ラット）で催奇形作用が報告されている。
2. 9.5.2 分娩前に投与した場合、出産後新生児に退薬症候（多動、神経過敏、不眠、振戦等）があらわれることがある。
3. 9.5.3 分娩時の投与により、新生児に呼吸抑制があらわれることがある。

本剤投与中は授乳を避けさせること。ヒト母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下しており、特に呼吸抑制の感受性が高い。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   顔面蒼白、血圧低下、呼吸困難、頻脈、全身発赤、血管浮腫、蕁麻疹等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 依存性（頻度不明）

   連用により薬物依存を生じることがある。また、連用中における投与量の急激な減少ないし投与の中止により、あくび、くしゃみ、流涙、発汗、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、散瞳、頭痛、不眠、不安、譫妄、痙攣、振戦、全身の筋肉・関節痛、呼吸促迫、動悸等の退薬症候があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、1日用量を徐々に減量するなど、患者の状態を観察しながら行うこと。,,

3. 11.1.3 呼吸抑制（頻度不明）

   息切れ、呼吸緩慢、不規則な呼吸、呼吸異常等があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
   なお、本剤による呼吸抑制には、麻薬拮抗剤（ナロキソン、レバロルファン等）が拮抗する。,,

4. 11.1.4 錯乱（頻度不明）、譫妄（2%未満）
5. 11.1.5 無気肺、気管支痙攣、喉頭浮腫（いずれも頻度不明）
6. 11.1.6 麻痺性イレウス、中毒性巨大結腸（いずれも頻度不明）

   炎症性腸疾患の患者に投与した場合、中毒性巨大結腸があらわれるとの報告がある。

7. 11.1.7 肝機能障害（頻度不明）

   AST、ALT、Al-P等の著しい上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

1. 14.1.1 具体的な服用方法、服用時の注意点、保管方法等を十分に説明し、本剤の目的以外への使用あるいは他人への譲渡をしないよう指導するとともに、本剤を子供の手の届かないところに保管するよう指導すること。
2. 14.1.2 本剤が不要となった場合には、病院又は薬局へ返納するなどの処置について適切に指導すること。

1. 16.1.1 単回投与

   がん疼痛患者を対象に、オキシコドン塩酸塩散2.5mg、5mgを食後単回経口投与したときの、オキシコドン及びノルオキシコドンの薬物動態パラメータは下記の通りである¹⁾。

   薬物動態パラメータ

   投与量		例数	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	AUC0-6 （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   2.5mg	オキシコドン	18	6.80±1.89	1.9±1.4	28.3±6.4	6.0±3.9
   	ノルオキシコドン		2.32±1.18	2.1±1.4	9.59±5.26	−
   5mg	オキシコドン	16注)	13.7±4.8	1.7±1.3	53.2±20.0	4.5±2.3
   	ノルオキシコドン		5.28±1.91	1.8±1.2	23.8±9.5	−
   （測定法：化学発光検出HPLC） 平均値±標準偏差 注)：1.5時間のみ15例

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   1. (1) オキシコドン内服液2.5mg「日本臓器」

      オキシコドン内服液2.5mg「日本臓器」1包とオキノーム散1包（オキシコドン塩酸塩として2.5mg）を、クロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中オキシコドン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、生物学的同等性の判定基準log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUC0-24hr （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmaxa） （hr）	T1/2 （hr）
      オキシコドン内服液2.5mg「日本臓器」	24.67±5.01	7.22±1.62	0.75 （0.5～2.5）	3.6±0.6
      オキノーム®散2.5mg	24.50±5.66	7.61±1.99	0.75 （0.5～1.75）	3.5±0.6
      n=22、平均値±標準偏差 a）中央値（最小値～最大値）

      

      血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   2. (2) オキシコドン内服液20mg「日本臓器」

      オキシコドン内服液20mg「日本臓器」1包とオキノーム散1包（オキシコドン塩酸塩として20mg）を、クロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中オキシコドン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、生物学的同等性の判定基準log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUC0-24hr （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmaxa） （hr）	T1/2 （hr）
      オキシコドン内服液20mg「日本臓器」	176.63±34.80	56.68±13.23	0.50 （0.5～3）	4.0±0.5
      オキノーム®散20mg	189.72±43.68	57.42±15.99	0.50 （0.5～6）	4.0±0.4
      n=21、平均値±標準偏差 a）中央値（最小値～最大値）

      

      血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   オキシコドン塩酸塩の健康成人9例でのバイオアベイラビリティは約60%であった。また、がん患者12例でのバイオアベイラビリティは平均87%であった（外国人データ）^3),4)。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人22例においてオキシコドン塩酸塩内用液剤20mgを単回経口投与したときの食事の影響について評価したところ、空腹時に比べ高脂肪食摂取後でC_maxは約80%に低下し、AUCは約1.2倍に増大した（外国人データ）⁵⁾。

1. 16.3.1 体組織への移行

   ［³H］-オキシコドン塩酸塩水和物をラットに投与したとき、速やかに全身に分布し、ほとんどの組織で投与約1時間後に最高濃度を示し、その後速やかに低下した。作用部位である脳内における半減期は49時間であった⁶⁾。

2. 16.3.2 母乳中への移行

   オキシコドン塩酸塩とアセトアミノフェンの合剤を授乳婦6例に経口投与したとき、母乳への移行が認められ、そのときの投与0.25～12時間後におけるオキシコドン塩酸塩濃度の乳汁/血漿中濃度の平均比率は3.4であった（外国人データ）⁷⁾。

1. 16.4.1 ヒトにおけるオキシコドンの主代謝経路は、N-脱メチル化反応によるノルオキシコドンへの代謝であり、O-脱メチル化反応によるオキシモルフォンへの代謝及びグルクロン酸抱合代謝を受けることが知られている⁸⁾。
2. 16.4.2 オキシコドンの代謝についてヒト肝ミクロソームを用いて検討した結果、ノルオキシコドンへの代謝についてはCYP3A4が、オキシモルフォンへの代謝についてはCYP2D6が主に関与していることが確認された（in vitro）⁸⁾。

健康成人9例にオキシコドン塩酸塩0.28mg/kgを経口投与したとき、投与後24時間までの尿中に投与量の5.5±2.5%（平均値±標準偏差）が未変化体として、また、2.3±5.5%がオキシコドンの抱合体として排泄された。また、尿中にはノルオキシコドンとオキシモルフォン抱合体も排泄された（外国人データ）³⁾。

1. 16.6.1 腎障害者

   腎障害者12例（クレアチニンクリアランス：60mL/min未満）にオキシコドン塩酸塩徐放錠20mgを空腹時単回経口投与したとき、AUC並びにC_maxはそれぞれ健康成人の約1.6倍及び1.4倍であった。腎障害者の鎮静作用は健康成人に比べて増加傾向を示した（外国人データ）⁹⁾。

2. 16.6.2 肝障害者

   肝障害者12例にオキシコドン塩酸塩徐放錠20mgを空腹時単回経口投与したとき、AUC並びにC_maxはそれぞれ健康成人の約2倍及び約1.5倍と有意に高く、薬力学的評価項目を増強させる傾向がみられた（外国人データ）¹⁰⁾。

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者（65～79歳）、健康非高齢者（21～45歳）各14例にオキシコドン塩酸塩徐放錠20mgを空腹時単回経口投与したとき、薬物動態に関しては高齢者と非高齢者との間に差は認められなかった（外国人データ）¹¹⁾。

4. 16.6.4 男女差

   健康成人男女各14例にオキシコドン塩酸塩徐放錠20mgを空腹時単回経口投与したとき、女性では、C_max並びにAUCが、いずれも男性より約1.4倍高かった（外国人データ）¹¹⁾。

1. 16.7.1 ボリコナゾール（100～200mg/日、経口投与）とオキシコドン塩酸塩（24～48mg/日、持続皮下投与）を4日間併用した症例（1例）の定常状態時におけるオキシコドンの血漿中濃度は、測定した全症例の平均の3.57倍であった（国内におけるオキシコドン注射剤の臨床試験成績）¹²⁾。
   また、ボリコナゾール〔400mg/日（2日目のみ600mg/日）〕の経口投与中にオキシコドン塩酸塩（10mg）を単回経口投与した場合、オキシコドンのC_maxが1.72倍、AUCが3.61倍上昇したとの報告がある（外国人データ）¹³⁾。
2. 16.7.2 リトナビル（600mg/日）の経口投与中にオキシコドン塩酸塩（10mg）を単回経口投与した場合、オキシコドンのC_maxが1.74倍、AUCが2.95倍上昇したとの報告がある（外国人データ）¹⁴⁾。
3. 16.7.3 クラリスロマイシン（1000mg/日：承認外用量）の経口投与中にオキシコドン塩酸塩（10mg）を単回経口投与した場合、若年者群（19～25歳）のオキシコドンのC_maxが1.45倍、AUCが2.02倍上昇し、また、高齢者群（70～77歳）のオキシコドンのC_maxが1.68倍、AUCが2.31倍上昇したとの報告がある（外国人データ）¹⁵⁾。
4. 16.7.4 リファンピシン（600mg/日）の経口投与中にオキシコドン塩酸塩を単回静脈内投与（0.1mg/kg）した場合でAUCが1/2.2に、単回経口投与（15mg）した場合でAUCが1/7.1に減少したとの報告がある（外国人データ）¹⁶⁾。

承認時における一般臨床試験での中等度から高度のがん疼痛を有する患者に対する臨床試験成績の概要を以下に示す。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（オープンラベル試験）
   1. (1) 疼痛コントロール達成率

      本剤投与による疼痛コントロール達成状況を評価したところ、90%以上の疼痛コントロール達成率が得られた¹⁾。

      疼痛コントロール達成率

      治療開始前のオピオイド系鎮痛剤の使用状況	疼痛コントロール 達成例数/評価対象例数	疼痛コントロール達成率（%）
      あり	39/43	90.7
      なし	22/23	95.7
      合計	61/66	92.4

   2. (2) 疼痛強度評点

      本剤投与開始24時間後及び本剤投与終了時の疼痛強度は、本剤投与前に比べて有意に改善していた。なお、疼痛強度の評価は患者自身による4段階評価（評点：0＝なし「痛くない」、1＝軽度「少し痛い」、2＝中等度「痛い」、3＝高度「非常に痛い」）で行った¹⁾。

      疼痛強度評点

      観察時期	評価症例数	疼痛強度評点 （平均値±標準偏差）	p値注)
      投与前	66	1.4±0.8	−
      投与開始24時間後	65	1.0±0.7	＜0.0001
      投与終了時	61	0.8±0.4	＜0.0001
      注)：投与前に対するWilcoxon符号付き順位検定によるp値。投与開始24時間後及び投与終了時で疼痛強度が「不明」例は除いた。

   3. (3) 副作用発現頻度は63.4%（45/71例）であった。主な副作用は、便秘26.8%（19/71例）、眠気16.9%（12/71例）、嘔気16.9%（12/71例）であった¹⁾。
2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（臨時追加投与）

   オキシコドン塩酸塩水和物徐放錠の定時投与時に発現する突発性疼痛に対して、オキシコドン塩酸塩水和物散を臨時追加投与したところ、レスキュードーズ有効性解析対象集団20例について、投与1時間後の疼痛強度（CAT）は本剤投与前に比べて有意に軽減した。また、投与1時間後の鎮痛効果についても有効率^注2)は80%であった。鎮痛効果の発現^注3)は投与15分以内から認められ、30分以内に85%の患者において効果が認められた。有効性解析対象集団のうちレスキュードーズが実施された49例について、副作用発現頻度は83.7%（41/49例）であった。主な副作用は、便秘40.8%（20/49例）、嘔気36.7%（18/49例）、眠気24.5%（12/49例）、嘔吐20.4%（10/49例）、食欲不振14.3%（7/49例）、傾眠12.2%（6/49例）、めまい10.2%（5/49例）であった¹⁷⁾。

   注2) 患者自身による本剤投与1時間後の鎮痛評価（1：「よく効いた」、2：「効いた」、3：「少し効いた」、4：「効かなかった」）のうち、「よく効いた」、「効いた」の占める割合
   注3) 患者が鎮痛効果があらわれ始めたと感じた時間

モルヒネと同様にμオピオイド受容体を介して鎮痛作用を示すものと考えられる。

鎮痛作用についてモルヒネ硫酸塩を対照薬として検討した。
マウスのHot plate法、Tail pressure法、酢酸ライジング法及びラットのTail flick法（いずれも経口投与）を用いて検討した結果、オキシコドン塩酸塩はモルヒネ硫酸塩よりED₅₀値で3～6倍、効力比で3～5倍強い鎮痛作用を示した¹⁸⁾。