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1. 9.1.1 肺高血圧による右心不全のある患者

   肺高血圧による右心不全の症状を増悪させるおそれがある。

2. 9.1.2 うっ血性心不全のある患者

   うっ血性心不全の症状を増悪させるおそれがある。

3. 9.1.3 糖尿病性ケトアシドーシス及び代謝性アシドーシスのある患者

   アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。

4. 9.1.4 コントロール不十分な糖尿病のある患者

   血糖値に注意すること。低血糖症状をマスクすることがある。

5. 9.1.5 眼内手術の既往等のある患者

   角膜内皮細胞数の減少により角膜浮腫の発現が増加する可能性がある。

6. 9.1.6 急性閉塞隅角緑内障の患者

   本剤を用いる場合には、薬物療法以外に手術療法などを考慮すること。

1. 9.2.1 重篤な腎障害のある患者

   投与しないこと。ドルゾラミド塩酸塩及びその代謝物は主に腎より排泄されるため、体内に蓄積するおそれがある。

• 肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

• 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
  ドルゾラミド塩酸塩の動物実験（ウサギ、経口）において、母動物に代謝性アシドーシスを生じる用量を投与したとき、胎児の中軸骨格奇形が報告されている。
  また、チモロールマレイン酸塩の動物実験（経口）において、器官形成期のラットに500mg/kg/dayを投与したとき骨化遅延が、マウスに1,000mg/kg/day、ウサギに200mg/kg/dayを投与したとき、死亡胎児数の増加が認められている。

• 治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。チモロールマレイン酸塩はヒト母乳中へ移行することがある。

• 小児を対象とした臨床試験は実施していない。

• 一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 眼類天疱瘡（頻度不明）

   結膜充血、角膜上皮障害、乾性角結膜炎、結膜萎縮、睫毛内反、眼瞼眼球癒着等があらわれることがある。

2. 11.1.2 気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全（いずれも頻度不明）

   β-受容体遮断による気管支平滑筋収縮作用により、気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全があらわれることがある。

3. 11.1.3 心ブロック、うっ血性心不全、心停止（いずれも頻度不明）

   β-受容体遮断による陰性変時・変力作用により、心ブロック、うっ血性心不全、心停止があらわれることがある。,,

4. 11.1.4 脳虚血、脳血管障害（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 全身性エリテマトーデス（頻度不明）
6. 11.1.6 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（いずれも頻度不明）

患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

• *本剤に含まれているベンザルコニウム塩化物はソフトコンタクトレンズに吸着されることがあるので、ソフトコンタクトレンズを装用している場合には、点眼前にレンズを外し、点眼後少なくとも5～10分間の間隔をあけて再装用すること。
• 薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
• 患眼を開瞼して結膜嚢内に点眼し、1～5分間閉瞼して涙嚢部を圧迫させた後、開瞼すること。
• 他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも5分以上間隔をあけてから点眼すること。
• 遮光して保存すること。

• 本剤投与により高度の流涙を伴う眼刺激症状が発現した場合には、薬剤が洗い流され、所期の効果が得られないことがある。

• 有色ウサギに2%ドルゾラミド/0.5%チモロール点眼液を1回点眼したとき、いずれの配合成分も前眼部及び後眼部の各眼組織（角膜、虹彩、毛様体、房水、水晶体、硝子体、網膜、脈絡膜及び強膜）に広範に分布した。また、両成分ともに前眼部の角膜及び虹彩・毛様体に高濃度で分布した¹⁾。
• ドルゾラミド濃度0.1μg/mL及び1.0μg/mLでのヒト血漿タンパク結合率はそれぞれ30.1%及び27.8%であった（in vitro）²⁾。
• ヒト赤血球においてドルゾラミドの結合部位は高親和性及び低親和性の2種類の存在が示唆された。ドルゾラミドのヒト炭酸脱水酵素Ⅱ及び炭酸脱水酵素Ⅰに対する解離定数（Kd値）は、それぞれ0.0006μmol/L及び2.43μmol/Lであった（in vitro）³⁾。
• **チモロールの血漿タンパク結合率は約60%である⁴⁾ 。

• ドルゾラミドは主としてCYP2C9、2C19及び3A4によって代謝される（in vitro）⁵⁾。チモロールは主としてCYP2D6によって代謝される（in vitro）⁶⁾。
• ** ¹⁴C-チモロール4mgを単回経口投与した後のヒト尿中には、ジメチルエチルアミノ基が脱離して生成されたカルボン酸代謝物、及びモルホリン環が開裂した代謝物が認められた（外国人データ）^7),8) 。

健康成人男性（8例）に、2.5%ドルゾラミド点眼液を1回1滴、1日3回、7日間点眼したとき、ドルゾラミドの尿中排泄量は試験第8日目までに全投与量の0.6%であった⁹⁾。

ヒト肝ミクロソームを用いてチモロールの代謝に及ぼすドルゾラミドの影響を評価した。ドルゾラミド200μmol/L添加時のチモロール（基質濃度：79nmol/L）の代謝率は対照試料（ドルゾラミド添加濃度：0μmol/L）に対して96%であり、ドルゾラミドはチモロールの代謝を阻害しなかった¹⁰⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   原発開放隅角緑内障又は高眼圧症の患者474例（有効性解析対象463例）を対象とした国内第Ⅲ相二重盲検比較試験において、観察期に0.5%チモロール点眼液を1日2回4週間点眼した後、治療期に1%ドルゾラミド/0.5%チモロール点眼液（以下、配合剤）1日2回又は各対照薬［対照薬：0.5%チモロール点眼液1日2回（以下、チモロール群）、1%ドルゾラミド点眼液1日3回/0.5%チモロール点眼液1日2回併用（以下、併用療法群）］をそれぞれ8週間点眼した結果、点眼8週時の眼圧変化量の最小二乗平均は、配合剤群、チモロール群及び併用療法群において、それぞれ-2.50mmHg、-1.82mmHg及び-2.78mmHgであり、配合剤のチモロールに対する優越性及び併用療法に対する非劣性が示された（ベースライン眼圧値を共変量、投与群を要因とした共分散分析）（表1）。
   副作用（臨床検査値の副作用を含む）は、配合剤群189例中27例（14.3%）に認められ、主な副作用は滴下投与部位刺激感6.9%（13/189例）であった^11),12)。

   表1　最終評価時（点眼後8週間又は中止時）における点眼2時間後の眼圧値及びベースラインからの眼圧変化量（mmHg）の比較（FAS：463例）

   測定時期	眼圧値（mmHg）
   	配合剤群 （n=185）	チモロール群 （n=90）	併用療法群 （n=188）
   ベースライン（治療期開始時）の眼圧値	20.58±2.07	20.27±1.85	20.41±2.32
   最終評価時の眼圧値	18.04±2.79	18.51±2.91	17.64±2.90
   眼圧変化量の最小二乗平均［95%信頼区間］	-2.50 ［-2.86, -2.15］	-1.82 ［-2.33, -1.31］	-2.78 ［-3.13, -2.43］
   配合剤群との差［95%信頼区間］	－	-0.68 ［-1.30, -0.06］	0.28 ［-0.22, 0.78］
   平均値±標準偏差

1. 17.3.1 生物学的同等性試験

   β遮断薬では眼圧のコントロールが不十分な原発開放隅角緑内障又は高眼圧症患者を対象に、クロスオーバー試験を実施した。0.5%チモロール点眼液による単剤治療時の眼圧値をベースラインとし、配合剤治療に切り替えた際の眼圧値変化量を評価指標とした。ドルモロール配合点眼液「日点」及びコソプト配合点眼液を1日2回、6週間点眼投与し、最終投与後2時間のベースラインからの眼圧値変化量について、95%信頼区間法にて統計解析を行った結果、同等の許容域±1.25mmHgの範囲内であり、両製剤の生物学的同等性が検証された。
   ドルモロール配合点眼液「日点」群の副作用は98例中6例（6.1%）に認められ、眼刺激5例（5.1%）、点状角膜炎1例（1.0%）、眼の異常感1例（1.0%）であった¹³⁾。

   眼圧値の比較

   	ドルモロール配合 点眼液「日点」 （n=95）	コソプト配合点眼液 （n=95）
   ベースライン注2)	18.5±2.6	18.9±2.5
   眼圧値（6週間点眼，投与後2時間）	16.3±2.2	16.4±2.3
   ベースラインからの眼圧値変化量	-2.3±2.2	-2.5±2.3
   薬剤間差 最小2乗平均（95%信頼区間）	0.0584（-0.325, 0.442）
   （mmHg，平均値±標準偏差）

   注2) 0.5%チモロール点眼液を1日2回、6週間点眼投与したときの最終投与後2時間の眼圧値
   眼圧値ならびに眼圧値変化量等のパラメータは、被験者の選択、眼圧の測定等の試験条件によって異なる可能性がある。

ドルゾラミド塩酸塩・チモロールマレイン酸塩点眼液の配合成分であるドルゾラミド塩酸塩は、炭酸脱水酵素アイソザイムⅡの阻害薬である。一方の配合成分であるチモロールマレイン酸塩は、非選択的β-受容体遮断薬である。両剤は異なる作用機序により眼圧下降作用を示す。

• 炭酸脱水酵素阻害作用
  炭酸脱水酵素は眼を含む多くの組織に存在し、生体内での二酸化炭素の水和、炭酸の脱水の可逆的反応（CO₂+H₂O⇔H₂CO₃）をあずかる酵素である。ドルゾラミド塩酸塩は毛様体に存在するこの酵素を特異的に阻害し、炭酸水素イオンの形成を遅延させ、ナトリウムの液輸送を低下させることにより、房水産生を抑制し、眼圧下降作用を示すと考えられる^14),15)。
• β-受容体遮断作用
  チモロールマレイン酸塩の眼圧下降作用機序の詳細は明らかではないが、サル、健康成人でのフルオロフォトメトリー試験及び緑内障患者でのトノグラフィー試験において、主に房水産生の抑制によることが示唆されている^{16),17),18),19)}。

カニクイザルにおけるアルゴンレーザー処置高眼圧及び白色ウサギにおけるα-キモトリプシン誘発高眼圧に対し、2%ドルゾラミド/0.5%チモロール点眼液の点眼により有意な眼圧下降効果が認められている。また、正常眼圧白色ウサギにおいても同様に2%ドルゾラミド/0.5%チモロール点眼液の点眼により眼圧下降効果が認められている²⁰⁾。

ブタを用いた実験において、ドルゾラミド塩酸塩500mgの静脈投与による網膜血管拡張作用が認められている²¹⁾。

正常眼圧緑内障患者に、1%ドルゾラミド点眼液を1日3回、2週間点眼した結果、網膜中心動脈の最低血流速度の上昇が認められた²²⁾。