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1. 9.1.1 結核既往歴のある患者又はツベルクリン反応強陽性の患者

   本剤に対する応答が激しくあらわれるおそれがある。

2. 9.1.2 薬剤アレルギーを起こしたことのある患者

妊娠する可能性のある女性には本剤による治療中は避妊させること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。本剤の動物（ラット）における生殖・発生試験については、妊娠前及び妊娠初期投与試験のみ実施し、特に異常は認められていないが¹⁾、妊婦に対する本剤の膀胱内注入は妊娠の維持にも問題があり好ましくない。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤が母乳中に排泄されるかどうかは知られていないが、多くの薬剤が母乳へ排泄されており、授乳中の乳児が本剤により重篤な副作用を受ける可能性がある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 BCG感染

   本剤は生菌製剤であり、播種性BCG感染、局所性BCG感染、異所性BCG感染を起こす可能性がある。また、敗血症、肝炎、脳脊髄膜炎、膀胱炎、腎盂腎炎、腎炎、前立腺炎、精巣上体炎、動脈瘤等があらわれることがある。このような症状があらわれた場合は、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うとともにイソニアジド、リファンピシン、エタンブトール等の抗結核剤併用療法を行うこと。なお、BCGはピラジナミドに感受性を示さない。

   1. (1) 播種性BCG感染（頻度不明）

      本剤の臨床試験において、カテーテル挿入等により外傷を生じた後のBCG投与による播種性BCG感染に起因したと考えられる死亡例が認められており、48時間以上続くインフルエンザ様熱性症状、39℃以上の発熱、反復投与によって激しさを増す全身症状又は肝機能検査値異常の持続は播種性BCG感染を示唆するものである。

   2. (2) 局所性BCG感染

      投与局所の膀胱（2.0%）及び管腔等で連続する前立腺（0.5%）、尿管（頻度不明）、腎盂（頻度不明）、腎（頻度不明）、精巣上体（頻度不明）等でのBCG感染が報告されている。

   3. (3) 異所性BCG感染（頻度不明）

      動脈瘤等での異所性BCG感染が報告されている。

2. 11.1.2 間質性肺炎（頻度不明）

   本剤の投与中に、発熱、咳嗽、呼吸困難等の自覚症状とともに胸部X線異常と低酸素血症を伴う死亡例を含む重篤な間質性肺炎があらわれることがある。このような場合には本剤の投与を中止し、速やかにステロイド剤の投与等適切な処置を行うこと。
   しかし、播種性BCG感染との鑑別が困難な場合にはステロイド剤とともに抗結核剤投与を行うことが望ましい。

3. 11.1.3 全身性遅延型過敏性反応（頻度不明）

   本剤の臨床試験において、咳嗽及び皮疹等を伴ったアナフィラキシーに起因したと考えられる死亡例が認められている。
   全身性遅延型過敏性反応によると思われる副作用が認められた場合は本剤の投与を中止し、直ちに抗ヒスタミン剤又はステロイド剤の投与とともに抗結核剤による治療が必要である。

4. 11.1.4 萎縮膀胱（頻度不明）
5. 11.1.5 腎不全（頻度不明）

   腎不全等の重篤な腎障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 ライター症候群（結膜炎、多発性関節炎等）（頻度不明）

1. 14.1.1 本剤は弱毒化したMycobacterium bovisであり、通常の取り扱いにより医療従事者が感染することは考えられないが、生菌製剤であるので、無菌的技法で使用すべきであり、本剤の取り扱い時にはゴム手袋及びマスクをつけること。もし、誤って手指等の外傷部に本剤が接触したときは、外傷部を直ちにアルコール等で消毒すること。
2. 14.1.2 懸濁の際は、バイアル内の本剤の乾燥状態を確かめた後、バイアル頭部のプラスチック製上ブタをはずし、ゴム栓及びその周辺をアルコール綿で消毒すること。本剤に添付の溶剤を注入し、しばらく（1分間）静置後静かに振って懸濁する。泡立っていると正確な用量の吸引ができなくなるため、泡立ちは避けること。バイアルから懸濁液の全量を注射筒に吸引し、日本薬局方生理食塩液を更に加え均等なBCG希釈液とする。
3. 14.1.3 本剤は懸濁後、すみやかに使用すること。

1. 14.2.1 本剤の投与に先立つ尿道カテーテルの挿入は尿路系に損傷を与えないよう、十分に注意して行うこと。もし、誤って損傷が生じたら本剤の注入は、7日から14日間間隔をあけて行うこと。
2. 14.2.2 本剤の注入はできるだけゆっくりと行うこと。

1. 14.3.1 本剤と接触したすべての容器、器具等は煮沸消毒か、適切な消毒液等に浸し、消毒した後処分すること。
2. 14.3.2 本剤注入後の最初の排尿の消毒の方法としては、例えば、排尿に半量の10%次亜塩素酸ナトリウム液（ハイポライト等）を加えて15分間置いておく方法などがある。なお、10%次亜塩素酸ナトリウム液を排尿に加えた際に塩素ガスが発生することがあるので、十分に換気を行うこと。

BCGは膀胱内注入の場合、正常な膀胱にはほとんど付着しないが²⁾（イヌ）、膀胱腫瘍により、あるいは、生検又はカテーテル挿入により損傷を受けた場合は、その損傷の場所に付着し³⁾（マウス）、そこである程度増殖し、リンパ流を介して所属リンパ節に運ばれ、ある程度増殖し、さらに遠隔リンパ節や臓器に分布すると考えられるが、その間BCGはマクロファージに貪食され、その結果Tリンパ球のBCG抗原特異感作が成立し、リンフォカインを産生放出する。これによって活性化されたマクロファージがBCGを貪食・溶菌・分解するものと考えられる。

表在性膀胱癌患者の膀胱内にBCG80mgを注入したとき、大部分は2時間後の尿中に排出されたが、24時間後でもなお排泄が認められた。⁴⁾（n=2）

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

   原発性又は再発性表在性膀胱腫瘍あるいは膀胱上皮内癌（CIS）の患者を対象とし、本剤80mg及び120mgを日局生理食塩液40mLに懸濁し^注10)膀胱内注入後、原則として2時間膀胱内に保持、これを週1回、原則として8週投与を行い、有効性及び安全性を検討した。
   本剤の承認用量である80mg投与群での有効性及び安全性は以下のとおりである。⁵⁾

   	症例数	CRa）	PRb）	有効例数（CR+PR）	有効率 %
   		例数（%）	例数（%）
   表在性膀胱癌	25	17（68.0）	7（28.0）	24	96.0
   膀胱上皮内癌※	11	7（63.6）	3（27.3）	10	90.9
   計	36	24（66.7）	10（27.8）	34	94.4
   ※表在性膀胱癌との合併症例を含む。 a）CR：（表在性膀胱癌）腫瘍の完全消失、尿細胞診陰性 （膀胱上皮内癌）膀胱鏡所見陰性、尿細胞診陰性、同部位の生検で腫瘍病変を認めない b）PR：（表在性膀胱癌）腫瘍の縮小が50%以上 （膀胱上皮内癌）同部位の生検では腫瘍病変を認めないが、尿細胞診では陽性を示した場合

   国内第Ⅱ相試験において、対象症例38例中の副作用発現率は86.8%（33例）であった。
   主な副作用としては膀胱刺激症状が主体であり、頻尿65.8%、排尿痛57.9%、肉眼的血尿36.8%、尿混濁23.7%、排尿困難18.4%であった。その他の副作用は発熱42.1%、膀胱容量減少23.7%であった。臨床検査値異常では尿沈渣〔白血球〕56.8%、尿沈渣〔赤血球〕54.1%、尿潜血44.2%、尿蛋白42.9%等であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

   原発性又は再発性表在性膀胱腫瘍あるいは膀胱上皮内癌（CIS）の患者を対象とし、本剤80mgを日局生理食塩液40mLに懸濁し^注10)膀胱内注入後、原則として2時間膀胱内に保持、これを週1回、原則として8週投与を行い、有効性及び安全性を検討した。
   治療投与試験パートにおける有効性及び安全性は以下のとおりである。^5),6)

   	症例数	CRa）	PRb）	有効例数（CR+PR）	有効率 %
   		例数（%）	例数（%）
   表在性膀胱癌	125	82（65.6）	27（21.6）	109	87.2
   膀胱上皮内癌※	32	27（84.4）	2（6.3）	29	90.6
   計	157	109（69.4）	29（18.5）	138	87.9
   ※表在性膀胱癌との合併症例を含む。 a）CR：（表在性膀胱癌）腫瘍の完全消失、尿細胞診陰性 （膀胱上皮内癌）膀胱鏡所見陰性、尿細胞診陰性、同部位の生検で腫瘍病変を認めない b）PR：（表在性膀胱癌）腫瘍の縮小が50%以上 （膀胱上皮内癌）同部位の生検では腫瘍病変を認めないが、尿細胞診では陽性を示した場合

   国内第Ⅲ相試験において、対象症例160例中の副作用発現率は76.3%（122例）であった。
   主な副作用としては膀胱刺激症状が主体であり、排尿痛57.5%、頻尿54.4%、肉眼的血尿27.5%、尿混濁20.6%、排尿困難14.4%であった。その他の副作用は発熱31.9%、膀胱容量減少17.5%であった。臨床検査値異常では尿沈渣〔白血球〕59.7%、尿沈渣〔赤血球〕34.0%、尿蛋白26.6%、尿潜血24.2%等であった。

1. 17.2.1 表在性膀胱癌患者を対象としたTURBT後の補助療法の臨床試験

   表在性膀胱癌（単発かつ初発例及び異型度G3症例を除く）に対する、TURBT実施後の補助療法における、本剤の有効性を検討することを目的として、本剤群39例（80mgを週1回、6回膀胱内投与）及びドキソルビシン塩酸塩群40例（20mg/40mLを週1回、2回膀胱内投与後、2週間毎に1回、7回膀胱内投与し、さらに月1回、8回投与）の無作為化比較試験が行われた。本試験では、事前に計画されていない中間解析が行われた結果、非再発率は本剤群で71.8%（95%信頼区間：55.1%、85.0%）、ドキソルビシン塩酸塩群で42.5%（95%信頼区間：27.0%、59.1%）であった（カットオフ日：2003年3月31日）。
   ただし、本中間解析における有意水準の設定根拠は不明であるため、本剤の有効性について統計学的に意味を示すことはできない。

   

明確な作用機序は未解明であるが、BCGはフィブロネクチンを介して腫瘍細胞内に取り込まれ⁷⁾（in vitro）、BCGを取り込んだ腫瘍細胞は直接的に抗原提示細胞として、あるいは間接的にマクロファージに貪食されることにより、BCG抗原及び／又は腫瘍特異抗原をTリンパ球に提示し、Tリンパ球の感作が成立する。細胞傷害性Tリンパ球は標的腫瘍細胞を直接に傷害し、Tリンパ球の産生する種々のサイトカインもまた、腫瘍細胞に傷害的に作用する。また、サイトカインの一部はマクロファージを活性化し、腫瘍細胞の貪食、破壊を効果的に行うようになると考えられる。⁸⁾

各濃度のBCGはMBT-2細胞（マウス膀胱移行上皮癌細胞）と混合移植することによってマウス皮下でのMBT-2細胞の増殖を用量依存的に抑制し、実験終了時に行った組織学的検査で移植局所周囲にマクロファージやリンパ球の浸潤がみられた。⁹⁾