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1. 9.1.1 重篤な心疾患のある患者

   使用経験がない。

2. 9.1.2 重篤な脳血管障害のある患者

   使用経験がない。

健常人に比し、最高血漿中濃度が約2倍、血漿中濃度曲線下面積が約4倍に増加したとの報告がある。

低用量（例えば12.5mg/日等）から投与を開始するなど、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤は、主として肝臓から排泄されるが、高齢者では肝機能が低下していることが多いため、排泄が遅延し、高い血中濃度が持続するおそれがある。

1. 11.1.1 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP等の上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

2. 11.1.2 失神、意識喪失（頻度不明）

   血圧低下に伴う一過性の意識喪失等があらわれることがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である。また、水で服用することもできる。
3. 14.1.3 本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。

1. 15.1.1 類似化合物（プラゾシン塩酸塩）で腎及びその他の動脈狭窄、脚部及びその他の動脈瘤等の血管障害のある高血圧患者で、急性熱性多発性関節炎がみられたとの報告がある。
2. 15.1.2 α₁遮断薬を服用中又は過去に服用経験のある患者において、α₁遮断作用によると考えられる術中虹彩緊張低下症候群（Intraoperative Floppy Iris Syndrome）があらわれるとの報告がある。

動物実験（マウス）において、300mg/kg/日（臨床最大用量の約200倍）を2年間経口投与した場合、雌で乳腺腫瘍の発生頻度が対照群に比し有意に増加したとの報告がある。また、マウスに同用量を77週間経口投与した結果、血清プロラクチンが対照群に比し上昇したとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与・反復投与

   健康成人にナフトピジル25、50及び100mg^注1)を空腹時に単回経口投与したとき、下記のデータが得られている¹⁾。

   	25mg	50mg	100mg注1)
   Tmax（時間）	0.45±0.21	0.75±0.71	0.65±0.22
   Cmax（ng/mL）	39.3±10.3	70.1±32.9	134.8±55.8
   半減期（時間）	15.2±4.7	10.3±4.1	20.1±13.7
   （n＝5、平均±標準偏差）

   また、1回50mgを1日2回食後反復経口投与^注1)すると、血清中濃度は4回目投与で定常状態に達した¹⁾。

2. 16.1.2 生物学的同等性試験

   ナフトピジルOD錠75mg「ケミファ」とフリバスOD錠75mgをクロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ナフトピジルとして75mg）健康成人男子に絶食単回経口投与（水なしで服用及び水で服用）して血漿中ナフトピジル濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った。水なしで服用した場合は90%信頼区間法にてlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された。また、水で服用した場合は判定パラメータの対数値の平均値の差がlog（0.90）～log（1.11）の範囲内であり、かつ、溶出試験では溶出挙動が類似していることから両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

   （水なしで服用）

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0→24 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （時間）	半減期 （時間）
   ナフトピジルOD錠75mg「ケミファ」	296.3±139.6	113.6±75.9	0.9±0.8	6.4±4.2
   フリバスOD錠75mg	295.7±138.4	132.6±116.5	0.9±0.9	5.7※±5.9
   （n=49、※：n=48、平均±標準偏差）

   

   （水ありで服用）

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0→24 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （時間）	半減期 （時間）
   ナフトピジルOD錠75mg「ケミファ」	275.6±87.0	148.9±56.6	0.5±0.2	7.8±5.6
   フリバスOD錠75mg	263.0±98.1	137.0±68.5	0.5±0.2	8.0±5.3
   （n=40、平均±標準偏差）

   

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人にナフトピジル50mgを空腹時及び食後に単回経口投与すると、最高血清中未変化体濃度到達時間はそれぞれ0.75時間及び2.20時間であり、食後投与で遅延する傾向を示し、血清中濃度－時間曲線下面積はわずかに増大したが、最高血清中濃度及び消失相の半減期に変化がなく、ナフトピジルの吸収に及ぼす食事の影響は少なかった¹⁾。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   健康成人にナフトピジル100mg^注1)を空腹時単回経口投与したときの血清蛋白結合率は98.5%であった³⁾。

主要代謝反応は、未変化体のグルクロン酸抱合及びメトキシフェニル基の水酸化であった³⁾。

健康成人にナフトピジル25、50及び100mg^注1)を単回経口投与したときの投与後24時間までの尿中未変化体排泄率はいずれも0.01%以下であった¹⁾。

• 〈ナフトピジルOD錠25mg「ケミファ」〉

  ナフトピジルOD錠25mg「ケミファ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、ナフトピジルOD錠75mg「ケミファ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた²⁾。

• 〈ナフトピジルOD錠50mg「ケミファ」〉

  ナフトピジルOD錠50mg「ケミファ」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン」に基づき、ナフトピジルOD錠75mg「ケミファ」を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた²⁾。

1. 17.1.1 国内臨床試験

   自覚症状、ウロダイナミクス検査（最大尿流率、平均尿流率等）において、用量依存的かつ有意な改善が認められた^4),5)。また、二重盲検比較試験の結果、1日1回投与において有用性が確認された。二重盲検比較試験を含む496例の臨床試験成績の改善率は以下のとおりである^{4),5),6),7),8),9),10)}。

   試験方法	改善率（「改善」以上）
   一般臨床試験	58.5%（234/400）
   二重盲検比較試験	71.9%（69/96）

   さらに、長期投与例30例においても安定した有効性が認められた⁷⁾。

α₁受容体遮断作用に基づき前立腺部及び尿道に分布する交感神経の緊張を緩和し、尿道内圧を低下させ、前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善する¹¹⁾。

1. 18.2.1 交感神経系α受容体に対する親和性

   ヒト前立腺膜標本を用いた受容体結合実験で、α₁受容体への親和性を示した¹²⁾。

2. 18.2.2 前立腺に対する作用

   α₁受容体作動薬によるヒト摘出前立腺平滑筋の収縮を抑制した⁸⁾。

3. 18.2.3 排尿障害改善作用

   前立腺肥大症に伴う排尿障害患者に対する臨床薬理試験において、最大尿道閉鎖圧及び最小尿道抵抗が有意に低下し、最大尿流率及び平均尿流率が有意に増加した⁹⁾。

1. 18.3.1 前立腺、尿道及び膀胱三角部に対する作用

   α₁受容体作動薬によるウサギ摘出前立腺、尿道及び膀胱三角部平滑筋の収縮を抑制した¹³⁾。

2. 18.3.2 尿道内圧に対する作用

   無麻酔雄ウサギにおいて、尿道内圧を用量依存的に低下させた¹³⁾。麻酔雄イヌにおいては、α₁受容体作動薬による血圧上昇に対する抑制よりも、尿道内圧上昇を選択的に抑制した¹⁴⁾。