医療用医薬品 詳細表示

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）

   本剤は主に肝代謝により消失するため、血中濃度が上昇する可能性がある。なお、重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後2箇月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。経口避妊薬による避妊法の場合には、経口避妊薬以外の方法をあわせて使用するよう指導すること。,
2. 9.4.2 男児及び生殖可能な男性に投与する場合には、造精機能の低下があらわれる可能性があることを考慮すること。ラットを用いた反復経口投与毒性試験において、臨床曝露量の24.7倍以上に相当する用量で、雄性生殖器への影響（精巣精細管変性及び萎縮、精巣上体内腔細胞残屑、前立腺及び精嚢萎縮）が認められ、精巣精細管変性は完全には回復しなかった¹⁾ 。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。ラット及びウサギを用いた胚・胎児毒性試験において、臨床曝露量のそれぞれ10倍（ウサギ）及び101倍（ラット）に相当する用量から、吸収胚数及び着床後胚損失率高値（ラット及びウサギ）、並びに内臓奇形（腎臓及び精巣位置異常）（ラット）が認められた。,,

授乳しないことが望ましい。ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

12歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。AG881-C-004試験は12歳以上を対象として実施されたが、18歳未満の患者は本剤群に組み入れられなかった。

1. 11.1.1 肝不全（0.6%）、肝炎（自己免疫性肝炎を含む）（0.6%）、肝機能障害（40.7%）

   ,

1. 14.1.1 本剤は吸湿性があるため、分包せずボトルで提供すること。
2. 14.1.2 患者又は保護者等に対し以下の点に注意するよう指導すること。
   • ボトル包装のふたはチャイルドロックを施しているため、ふたを押しながらねじって開封すること。
   • 湿気を避けるため、乾燥剤を同封した元の容器で保管すること。
   • 容器から乾燥剤を取り出さず、使用の都度密栓すること。

因果関係は明らかではないが、AG881-C-004試験において、本剤群の6/168例（3.6%）及びプラセボ群の2/163例（1.2%）に悪性転化^*が認められた。無作為化から悪性転化までの期間の中央値［最小、最大］（箇月）は、本剤群で16.6［6.9, 22.5］、プラセボ群で9.2［9.0, 9.4］であった（2023年3月7日データカットオフ）。

*：本剤又はプラセボの投与中止後の手術における病理組織学的検査でGrade 3又は4と確認された場合を「悪性転化」と定義した。

ラットを用いた反復経口投与毒性試験において、臨床曝露量の24.7倍以上に相当する用量で、雌性生殖器への影響（性周期消失、卵巣黄体減少及び閉鎖卵胞増加、子宮及び腟萎縮等）が認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人に本剤50mg^注1) を単回経口投与したときのボラシデニブの薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移は以下のとおりであった²⁾ 。

   	Cmax （ng/mL）	AUC （hr*ng/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
   日本人 （15例）	66.65 （48.78）	3311.73 （60.50）	2.00 （1.00, 6.00）	184.96 （40.60）
   外国人 （11例）	68.29 （54.88）	3193.13 （78.79）	2.00 （0.50, 3.00）	212.10 （79.13）
   幾何平均値（変動係数%）、tmaxは中央値（最小値, 最大値）

   

2. 16.1.2 反復投与

   神経膠腫患者に本剤40mgを1日1回反復経口投与したときの定常状態におけるボラシデニブのC_max及びAUC_0-tauの幾何平均値（変動係数%）はそれぞれ133ng/mL（73）及び1,988h・ng/mL（95）であった。1日1回反復投与開始から28日以内に定常状態に到達した³⁾ 。
   神経膠腫患者に単回及び1日1回反復経口投与したとき、10～200mg^注1) までの用量ではボラシデニブのC_max及びAUC_0-24hは用量に比例して増加した⁴⁾ （外国人データ）。

1. 16.2.1 絶対バイオアベイラビリティ

   本剤50mg^注1) を単回経口投与したときの絶対バイオアベイラビリティの平均値は34%であった⁵⁾ （外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人（36例）に本剤50mg^注1) を単回経口投与したとき、絶食下投与に対する高脂肪食（総カロリー800～1,000 kcalのうち、50%が脂質）摂取後投与におけるボラシデニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比はそれぞれ3.13及び1.29であった⁶⁾ 。健康成人（33例）に本剤40mgを単回経口投与したとき、絶食下投与に対する低脂肪食（総カロリー約400～500kcalのうち、約25%が脂質）摂取後投与におけるボラシデニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比はそれぞれ2.32及び1.40であった⁷⁾ （外国人データ）。

本剤40mg単回投与時の分布容積の幾何平均値（変動係数%）は3,930L（40）であった⁷⁾ 。ボラシデニブのヒト血漿タンパク結合率は96.5～97.4%であった⁸⁾ 。また、脳腫瘍−血漿中濃度分配比は1.6であった⁹⁾ 。

本剤は主にCYP1A2により代謝される（in vitro）。健康成人（5例）に¹⁴C標識した本剤50mg^注1) を単回経口投与したとき、血漿中放射能の66.24%が未変化体であった¹⁰⁾ （外国人データ）。

健康成人（5例）に¹⁴C標識した本剤50mg^注1) を単回経口投与したとき、投与1,056時間後までに投与量の84.7%が糞中、4.52%が尿中に排泄された。投与408時間後までに糞中に排泄された未変化体は投与量の55.5%であり⁵⁾ 、尿中に未変化体は検出されなかった（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   AG881-C-004試験の母集団薬物動態解析において、腎機能が正常な患者（eGFRが90mL/min/1.73m²以上）（210例）に対する軽度（eGFRが60mL/min/1.73m²以上90mL/min/1.73m²未満）及び中等度（eGFRが30mL/min/1.73m²以上60mL/min/1.73m²未満）の腎機能障害を有する患者（それぞれ56例及び4例）におけるボラシデニブの定常状態におけるAUCの幾何平均値の比はそれぞれ1.38及び1.26と推定された（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   本剤20mgを単回経口投与したとき、健康成人（11例）に対する中等度の肝機能障害患者（Child-Pugh分類B、9例）におけるボラシデニブのAUC_0-tの幾何平均値の比は1.26であった¹¹⁾ （外国人データ）。

1. 16.7.1 シプロフロキサシン

   健康成人（26例）に、シプロフロキサシン（中程度のCYP1A2阻害剤）500mgを1日2回14日間経口投与し、本剤20mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するシプロフロキサシン併用投与時のボラシデニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ1.29及び2.53であった⁷⁾ （外国人データ）。

2. 16.7.2 生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション
   1. (1) フルボキサミン

      本剤40mgを1日1回反復投与及びフルボキサミン（強いCYP1A2阻害剤）と併用投与したとき、本剤単独投与時に対するフルボキサミン併用投与時のボラシデニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、定常状態ではそれぞれ5.70及び7.18と推定された。,

   2. (2) フェニトイン、リファンピシン

      本剤40mgを1日1回反復投与及びフェニトイン（中程度のCYP1A2誘導剤）又はリファンピシン（中程度のCYP1A2誘導剤）と併用投与したとき、本剤単独投与時と比較してフェニトイン又はリファンピシン併用投与時のボラシデニブの曝露量が低下する可能性が示唆された。

   3. (3) ミダゾラム、ブプロピオン、レパグリニド、ワルファリン、S-メフェニトイン

      本剤40mgを1日1回反復投与及びミダゾラム（CYP3A基質）、ブプロピオン（CYP2B6基質、国内未承認）、レパグリニド（CYP2C8基質）、ワルファリン（CYP2C9基質）又はS-メフェニトイン（CYP2C19基質）と併用投与したとき、単独投与時と比較して本剤併用時にミダゾラム、ブプロピオン、レパグリニド、ワルファリン又はS-メフェニトインの曝露量が低下する可能性が示唆された。

   4. (4) ロスバスタチン

      本剤40mgを1日1回反復投与及びロスバスタチン（BCRP基質）と併用投与したとき、単独投与時と比較して本剤併用時にロスバスタチンの曝露量が増加する可能性が示唆された。

3. 16.7.3 その他
   1. (1) 健康成人（21例）に、ラモトリギン（UGT1A4基質）50mgを本剤投与開始20日前及び本剤投与開始14日目に経口投与し、本剤50mg^注1) を1日1回15日間経口投与したとき、本剤単独投与時に対するラモトリギンの併用投与時のボラシデニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比はそれぞれ0.95及び0.92であった（外国人データ）。
   2. (2) 健康成人（35例）に、オメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）40mgを1日1回4日間経口投与し、本剤50mg^注1) を単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾールの併用投与時のボラシデニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比はそれぞれ0.72及び0.94であった（外国人データ）。

1. 17.1.1 国際共同第III相試験（AG881-C-004試験）

   12歳以上かつ体重40kg以上の、手術歴があり^注2) 、放射線療法又は化学療法による治療歴のないIDH1又はIDH2遺伝子変異陽性^注3) のグレード2^注4) の残存又は再発の星細胞腫及び乏突起膠腫患者^注5) （直ちに放射線療法又はアルキル化剤を含む化学療法を行う必要のある患者を除く^注6) ）を対象に、無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施した。疾患進行又は治験中止基準に該当するまで、本剤40mg又はプラセボを1日1回経口投与した。主要評価項目は改訂Response Assessment in Neuro-Oncology for Low Grade Glioma（RANO-LGG）基準に基づく盲検下独立評価委員会による無増悪生存期間（PFS）と設定された。中間解析時点（2022年9月6日データカットオフ）におけるPFSの結果は、以下のとおりであった^注7) 。

   注2) 直近の手術（生検を含む）が無作為化より1年以上前（IDH遺伝子検査を目的とした生検を除く）かつ5年以内の患者が対象とされた。
   注3) 中央検査機関による検査によりIDH1 R132H/C/G/S/L変異又はIDH2 R172K/M/W/S/G変異を有することが確認された患者が対象とされた。
   注4) WHO 2016脳腫瘍分類に基づく。
   注5) 非造影病変（MRI評価において造影剤で増強されない病変）を有する患者が組み入れられた。造影病変を有する患者は、直近2回のMRI評価で病変に変化がなく、中央判定により最小、非結節性かつ測定不能病変であることが確認された場合にのみ組入れ可能とされた。
   注6) 脳幹浸潤病変、腫瘍による臨床的に重要な機能的障害又は神経認知障害（手術に起因する障害を除く）、コントロール不良の痙攣発作（日常生活活動に支障を来す持続性の発作を有し、かつ抗てんかん薬による3つ以上の治療（うち、少なくとも1つは抗てんかん薬の併用療法）に不応である発作）等、治験責任医師の評価に基づき高リスクの特徴を有する患者は除外することとされた。
   注7) データカットオフ時点において、日本人患者は組み入れられていなかった。

   無増悪生存期間に関する成績（AG881-C-004試験）

   	本剤群 （168例）	プラセボ群 （163例）
   イベント例数（%）	47（28）	88（54）
   中央値［月］ （95%信頼区間）	27.7（17.0, NE）	11.1（11.0, 13.7）
   ハザード比注8) （95%信頼区間）	0.39（0.27, 0.56）注9)
   P値注10)	<0.0001
   NE：評価不能 注8) 1p19q（共欠失）状態及びベースライン時の腫瘍の大きさによる層別Cox比例ハザードモデル 注9) 有意水準に対応した99.9282%CIは（0.21, 0.73） 注10) 層別ログランク検定、有意水準（片側）は0.000359

   

   中間解析のデータカットオフ（2022年9月6日）後に組み入れられた日本人部分集団16例^注11) において、2024年3月14日データカットオフ時点でPFS中央値は未達であり、イベントは認められなかった（追跡調査期間の中央値［95%信頼区間］（箇月）：11.1［8.4, 11.1］）。
   中間解析時点（2022年9月6日データカットオフ）における副作用発現頻度は、本剤群で65.3%（109/167例）であった。主な副作用（10%以上）は、ALT増加36.5%（61/167例）、AST増加24.6%（41/167例）、疲労21.0%（35/167例）、悪心15.0%（25/167例）、GGT増加13.2%（22/167例）、下痢12.0%（20/167例）であった。
   日本人部分集団における2024年3月14日データカットオフ時点の副作用発現頻度は、81.3%（13/16例）であった。主な副作用（10%以上）は、ALT増加68.8%（11/16例）、AST増加56.3%（9/16例）、GGT増加31.3%（5/16例）、悪心12.5%（2/16例）であった。

   注11) プラセボ群への割り付け後、本剤群へクロスオーバーした9例を含む。

ボラシデニブは、イソクエン酸脱水素酵素（IDH）1及びIDH2に対する阻害作用を有する低分子化合物である。ボラシデニブは、変異型IDH1及びIDH2の酵素活性を阻害することで腫瘍細胞における2-ヒドロキシグルタル酸（2-HG）産生を阻害し、IDH1又はIDH2遺伝子変異陽性の腫瘍細胞の分化を誘導すること等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。

ボラシデニブは、変異型IDH1（R132H）を発現するヒト神経膠腫由来TS603細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウス及び変異型IDH2（R140Q）を発現させたヒト神経膠腫由来U87MG細胞株を同所移植したヌードマウスにおいて、2-HG産生を阻害した（in vivo）。