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1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   本剤投与の可否を慎重に検討すること。重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ウサギを用いた胚・胎児発生に関する試験では、臨床曝露量の2.8倍に相当する曝露量で、着床後胚損失率の増加及び胎児の心血管系の異常が認められた。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ラットにおいて本剤及びその代謝物の乳汁中への移行が認められた。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

めまい、傾眠等により転倒するおそれがある。

1. 11.1.1 セロトニン症候群（0.1%未満）

   腱反射亢進、ミオクローヌス、筋強剛等の神経・筋症状や発熱、頻脈、発汗、振戦、下痢、皮膚紅潮等の自律神経症状、不安、焦燥、錯乱、軽躁等の精神症状があらわれることがある。異常が認められた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 娯楽目的の多剤使用経験^注2)のある健康成人58例を対象に薬物嗜好性の評価を行った。本剤100mg又は200mgを単回経口投与したときの薬物嗜好性は、プラセボより高く、陽性対照であるアルプラゾラム2mgより低かった⁴⁾。
   注2) 中枢神経抑制剤、鎮静薬及びその他の乱用薬物を、治療を目的とせずに使用した経験

2. 15.1.2 本剤とトリプタン系薬剤との同時併用による上乗せ効果は検討されていない。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人に本剤50mg、100mg、200mg及び400mg^注5)を単回経口投与したときの血漿中ラスミジタン濃度は以下のとおりであった。本剤は速やかに吸収され、C_max及びAUC_（0-∞）は投与量の増加とともに上昇した^5),6)。

   

   表1）単回経口投与時の血漿中ラスミジタンの薬物動態パラメータ

   投与量 (例数)	tmax (h)注3)	t1/2 (h)注4)	Cmax (ng/mL)	AUC(0-∞) (ng・h/mL)	CL/F (L/h)	Vz/F (L)
   50mg (N=6)	2.27 (1.48-4.03)	3.53 (2.76-4.50)	54.1 (35)	362 (46)	138 (46)	705 (34)
   100mg (N=7)	2.50 (0.50-4.03)	3.50 (2.72-3.97)	122 (18)	791 (22)	126 (22)	639 (15)
   200mg (N=8)	2.26 (1.05-4.17)	4.35 (3.79-5.10)	249 (39)	1540 (26)	130 (26)	816 (23)
   400mg注5) (N=7)	1.50 (1.02-4.03)	4.17 (3.55-6.15)	680 (40)	3780 (32)	106 (32)	636 (44)
   幾何平均値（変動係数%）

   注3) 中央値（最小値-最大値）
   注4) 幾何平均値（最小値-最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人43例に本剤200mg及び400mg^注5)を1日1回7日間反復経口投与したとき、蓄積性は認められなかった⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.2.1 絶対的バイオアベイラビリティ

   母集団薬物動態解析に基づくと、本剤50mgから200mgの用量範囲で経口投与したときの絶対的バイオアベイラビリティの予測値は50%から58%であった⁸⁾。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人30例に本剤200mgを食後に単回経口投与したとき、空腹時と比較してC_maxは22%、AUC_（0-∞）は19%増加した⁹⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 *分布容積

   母集団薬物動態解析に基づく静脈内投与^注6)後の分布容積（V_ss）の平均値は304Lであった⁸⁾。

2. 16.3.2 蛋白結合率

   本剤の血漿蛋白結合率は約55%から60%であり、15ng/mLから500ng/mLの範囲において血漿中ラスミジタン濃度に依存しなかった¹⁰⁾。

• 本剤は主にCYP以外の酵素により代謝を受ける。本剤の主要な代謝物はケトン還元によるM8であり、その他の代謝物として、ピペリジン環の酸化によるM7が認められた。これらの代謝物は薬理活性をもたない¹¹⁾。

• 静脈内投与^注6)後の全身クリアランスの平均値は66.2L/hであった⁸⁾。尿中未変化体排泄率は約3%であり、腎排泄はわずかであった。尿中からは、投与量の約66%がM8として排泄され、投与48時間までに大部分が回収された¹²⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   重度腎機能障害患者に本剤200mgを単回経口投与したとき、健康成人と比較して、重度腎機能障害患者でC_maxは13%、AUC_（0-∞）は18%増加した¹³⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   軽度及び中等度肝機能障害患者に本剤200mgを単回経口投与したとき、健康成人と比較して、軽度及び中等度肝機能障害患者でC_maxは19%及び33%、AUC_（0-∞）は11%及び35%増加した¹⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 In vitro試験

   本剤はP-gp、BCRP、MATE1及びMATE2-Kに対する阻害作用を示し、IC₅₀値はそれぞれ84.51、136.2、6.68及び5.09μmol/Lであった¹⁵⁾。

2. 16.7.2 その他
   1. (1) ミダゾラム

      健康成人40例に本剤200mgを反復経口投与後、ミダゾラム（CYP3A基質）2mgを単回経口併用投与したとき、ミダゾラム単回投与時と比較して、ミダゾラムのC_maxは12%減少し、AUC_（0-∞）は3%減少した⁷⁾（外国人データ）。

   2. (2) カフェイン

      健康成人40例に本剤200mgを反復経口投与後、カフェイン（CYP1A2基質）100mgを単回経口併用投与したとき、カフェイン単回投与時と比較して、カフェインのC_maxは10%減少し、AUC_（0-∞）は5%増加した⁷⁾（外国人データ）。

   3. (3) トルブタミド

      健康成人40例に本剤200mgを反復経口投与後、トルブタミド（CYP2C9基質）500mg（国内販売中止）を単回経口併用投与したとき、トルブタミド単回投与時と比較して、トルブタミドのC_maxは7%減少し、AUC_（0-∞）は5%増加した⁷⁾（外国人データ）。

   4. (4) スマトリプタン

      健康成人40例にスマトリプタン100mgと本剤200mgを単回経口併用投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のC_maxは7%、AUC_（0-∞）は3%減少した。また、スマトリプタン単独投与時と比較して、スマトリプタンのC_maxは10%、AUC_（0-∞）は4%増加した¹⁶⁾（外国人データ）。

   5. (5) プロプラノロール

      健康成人44例にプロプラノロール80mgを反復経口投与後、本剤200mgを単回経口併用投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のC_maxは12%減少し、AUC_（0-∞）に変化はなかった。また、プロプラノロール単独投与時と比較して、プロプラノロールのC_maxは4%、AUC_τは0.1%減少した^2),3)（外国人データ）。

   6. (6) トピラマート

      健康成人30例にトピラマートを反復漸増経口投与後、トピラマート50mgと本剤200mgを単回経口併用投与したとき、本剤単独投与時と比較して、本剤のC_maxは9%、AUC_（0-∞）は10%増加した。また、トピラマート単独投与時と比較して、トピラマートのC_maxは3%減少し、AUC_τに変化はなかった¹⁷⁾（外国人データ）。

   7. (7) *ダビガトランエテキシラート

      健康成人66例に本剤200mgを反復投与後、ダビガトランエテキシラート（P-gp基質）150mgと本剤200mgを単回経口併用投与したとき、ダビガトランエテキシラート単独投与時と比較して、ダビガトランのC_maxは22%、AUC_（0-∞）は25%増加した（外国人データ）。

   8. (8) *ロスバスタチン

      健康成人30例に本剤200mgを反復投与後、ロスバスタチン（BCRP基質）10mgと本剤200mgを単回経口併用投与したとき、ロスバスタチン単独投与時と比較して、ロスバスタチンのC_maxは7%、AUC_（0-∞）は15%増加した（外国人データ）。

      注5) 本剤の承認された1回用量は通常100mg、最大200mgである。
      注6) 本剤の承認された用法は経口投与である。

1. 17.1.1 国内第II相試験

   日常生活への支障がある片頭痛を有する日本人患者846例を対象に、本剤3用量（50mg、100mg及び200mg）とプラセボを比較する無作為化二重盲検試験を実施した。被験者は、片頭痛発作時の頭痛の重症度が中等度以上で改善が認められない場合、発作発現後4時間以内に治験薬を服用するよう指示された。

   主要評価項目とされた治験薬の服用2時間後に頭痛消失が認められた被験者の割合は、図1）及び表1）のとおりであり、本剤200mg群ではプラセボ群と比較して有意に高かった（p＜0.001、投与群、ベースラインでの予防薬の使用の有無を説明変数としたロジスティック回帰モデル）^18),19)。

   

   　

   表1）治験薬の服用2時間後に頭痛消失が認められた被験者の割合

   	プラセボ (N=211)注7)	50mg (N=85)注7)	100mg (N=207)注7)	200mg (N=179)注7)
   治験薬服用時に中等度又は重度の頭痛が認められた被験者	211例	85例	207例	179例
   頭痛消失(%)	35例 (16.6)	20例 (23.5)	67例 (32.4)	73例 (40.8)
   オッズ比注8) (95%信頼区間注8))	－	1.55 (0.83,2.87)	2.41 (1.51,3.83)	3.46 (2.17,5.54)

   注7) mITT集団
   注8) 投与群、ベースラインでの予防薬の使用の有無を説明変数としたロジスティック回帰モデル

   　

   副作用の発現割合は、本剤50mg群、本剤100mg群及び本剤200mg群でそれぞれ47.1%（87例中41例）、64.4%（208例中134例）、及び80.2%（182例中146例）であった。主な副作用は、本剤50mg群、本剤100mg群及び本剤200mg群でそれぞれ、浮動性めまい20.7%（18例）、36.5%（76例）、48.9%（89例）、傾眠8.0%（7例）、20.7%（43例）、22.0%（40例）、倦怠感6.9%（6例）、11.1%（23例）、11.5%（21例）、無力症5.7%（5例）、6.3%（13例）、9.9%（18例）、感覚鈍麻1.1%（1例）、4.8%（10例）、12.1%（22例）、及び悪心2.3%（2例）、4.8%（10例）、8.2%（15例）であった。

2. 17.1.2 外国第III相試験

   日常生活への支障がある片頭痛を有する患者3005例を対象に、本剤3用量（50mg、100mg及び200mg）とプラセボを比較する無作為化二重盲検試験を実施した。被験者は、片頭痛発作時の頭痛の重症度が中等度以上で改善が認められない場合、発作発現後4時間以内に治験薬を服用するよう指示された。

   治験薬の初回服用2時間後に頭痛消失及び片頭痛に関連した最も煩わしい症状（MBS）（悪心、音過敏又は光過敏から被験者が特定）消失が認められた被験者の割合は、図2）及び表2）のとおりであり、本剤各群でプラセボ群よりも統計学的に有意に高かった^20),21)。

   

   　

   表2）治験薬の初回服用2時間後に頭痛消失及びMBS消失が認められた被験者の割合

   	プラセボ (N=540)注9)	50mg (N=556)注9)	100mg (N=532)注9)	200mg (N=528)注9)
   治験薬服用時に軽度、中等度又は重度の頭痛が認められた被験者	539例	556例	532例	528例
   頭痛消失(%)	115例 (21.3)	159例 (28.6)	167例 (31.4)	205例 (38.8)
   オッズ比注10) (95%信頼区間注10))	－	1.5 (1.1,1.9)	1.7 (1.3,2.2)	2.3 (1.8,3.1)
   p値注10)	－	0.003	<0.001	<0.001
   治験薬服用時にMBSが認められた被験者	514例	512例	500例	483例
   MBS消失(%)	172例 (33.5)	209例 (40.8)	221例 (44.2)	235例 (48.7)
   オッズ比注10) (95%信頼区間注10))	－	1.4 (1.1,1.8)	1.6 (1.2,2.0)	1.9 (1.4,2.5)
   p値注10)	－	0.009	<0.001	<0.001

   注9) mITT集団
   注10) 投与群、ベースラインでの予防薬の使用の有無を説明変数としたロジスティック回帰モデル

   　

   副作用の発現割合は、本剤50mg群、本剤100mg群及び本剤200mg群でそれぞれ22.9%（654例中150例）、34.5%（635例中219例）、37.3%（649例中242例）であった。初回服用後の主な副作用は、本剤50mg群、本剤100mg群及び本剤200mg群でそれぞれ、浮動性めまい8.4%（55例）、17.6%（112例）、17.6%（114例）、傾眠5.4%（35例）、4.6%（29例）、6.5%（42例）、及び錯感覚2.4%（16例）、5.8%（37例）、6.2%（40例）であった。

3. 17.1.3 外国第III相試験

   日常生活への障害がある片頭痛を有する患者1613例を対象に、本剤2用量（100mg及び200mg）とプラセボを比較する無作為化二重盲検試験を実施した。二重盲検期終了後、一部の被験者は非盲検期へ移行した。二重盲検期では、被験者は最長で4ヵ月間にわたり、4回の片頭痛発作に対して発作発現後4時間以内に治験薬を服用した。12ヵ月間の非盲検期では、初回の治験薬服用時はすべての被験者が本剤100mgを服用したが、2回目以降は本剤50又は200mgを選択することも可能であった。

   片頭痛発作3回のうち2回以上で服用2時間後に頭痛消失が認められた被験者の割合は表3）のとおりであった^22),23)。

   表3）片頭痛発作3回のうち2回以上で服用2時間後に頭痛消失が認められた被験者の割合

   	プラセボ (N=373)注11)	100mg (N=340)注11)	200mg (N=336)注11)
   頭痛消失(%)	16例 (4.3)	49例 (14.4)	82例 (24.4)
   オッズ比注12) (95%信頼区間注12))	－	3.77 (2.10,6.76)	7.24 (4.13,12.67)
   p値注12)	－	<0.001	<0.001

   注11) ITT-consistency集団
   注12) 治療群、地域を説明変数としたロジスティック回帰モデル

   　

   二重盲検期において、治療回数を問わず1件以上の有害事象を発現した被験者の割合は、本剤100mg群67.6%（485例中328例）、本剤200mg群72.2%（486例中351例）、プラセボ群32.4%（500例中162例）であった。片頭痛発作ごとに有害事象が1件以上発現した被験者の割合は、1回目の片頭痛発作に対する治療後で最も高く、以降は減少した。

   　

   二重盲検期における副作用の発現割合は、本剤100mg群及び本剤200mg群でそれぞれ63.1%（485例中306例）、69.5%（486例中338例）であった。主な副作用は、本剤100mg群と本剤200mg群でそれぞれ、浮動性めまい30.3%（147例）、36.6%（178例）、錯感覚14.2%（69例）、19.1%（93例）、悪心10.5%（51例）、14.0%（68例）、疲労10.5%（51例）、13.8%（67例）、傾眠6.6%（32例）、10.9%（53例）、回転性めまい8.5%（41例）、9.7%（47例）、無力症4.3%（21例）、6.2%（30例）、及び筋力低下4.3%（21例）、6.0%（29例）であった。

4. 17.1.4 外国第III相長期安全性試験

   外国第III相試験に参加した患者2171例を対象に、本剤100mg及び200mgを断続的に服用したときの長期の安全性と忍容性を評価する無作為化非盲検試験を実施した。被験者は、最長12ヵ月の期間中、初回の片頭痛発作時の頭痛の重症度が中等度以上で改善が認められない場合、発作発現後4時間以内に本剤100mg又は200mgを服用した。

   本剤を1回～複数回服用後に1件以上の有害事象を発現した被験者の割合は、本剤100mg群45.1%（991例中447例）、本剤200mg群52.5%（1039例中545例）であった。

   治療した片頭痛発作ごとに有害事象が1件以上発現した被験者の割合は、1回目の片頭痛発作に対する治療後で最も高く、以降は減少した^24),25)。

   　

   副作用の発現割合は、本剤100mg群及び本剤200mg群でそれぞれ37.3%（991例中370例）、45.8%（1039例中476例）であった。主な副作用は、本剤100mg群及び本剤200mg群でそれぞれ浮動性めまい15.3%（152例）、20.8%（216例）、傾眠7.8%（77例）、9.0%（94例）、錯感覚5.1%（51例）、8.1%（84例）、疲労4.6%（46例）、5.8%（60例）及び悪心3.5%（35例）、5.1%（53例）であった。

1. 17.3.1 自動車運転能力に及ぼす影響
   1. (1) 自動車運転能力に及ぼす影響（LAHG試験）

      健康成人90例を対象に本剤50、100及び200mgの投与が自動車運転能力に及ぼす影響について検討した。運転シミュレータを用いて車線に沿って運転したときの車体の車線からのずれの標準偏差（SDLP）を測定し、プラセボ及び陽性対照（アルプラゾラム1.0mg）と比較して評価した。本剤の運転能力に及ぼす影響は投与90分後に認められることが、感度、運転能力、覚醒及び注意力の客観的指標により明らかとなった²⁶⁾（外国人データ）。

   2. (2) 自動車運転能力に及ぼす影響の持続時間（LAIF試験）

      本剤の投与が自動車運転能力に及ぼす影響の持続時間を評価した。健康成人68例を対象に、本剤100mg又は200mgの投与の影響について、運転シミュレータを用いて運転したときのSDLPを測定し評価した。陽性対照にはジフェンヒドラミン（50mg）を選択した。本剤100mg又は200mgの投与8、12及び24時間後の運転能力は、プラセボに対して非劣性を示し、臨床的に意味のある運転能力への影響は認められなかった²⁶⁾（外国人データ）。

2. 17.3.2 心拍数に及ぼす影響

   臨床薬理試験において、心拍数のベースライン値からの変化量の最大値はプラセボ投与時で－1.8bpm、本剤50mg投与時で－5.9bpm、本剤100mg投与時で－6.3bpm、本剤200mg投与時で－8.1bpmであった^27),28)。

ラスミジタンは中枢移行性を有し、5-HT_1F受容体に高い親和性と選択性を示す作動薬であり、三叉神経を含む疼痛経路を抑制することによって、ニューロペプチド放出を減少させ、片頭痛に対する治療効果を示すと考えられる²⁹⁾。

ラスミジタンは5-HT_1F受容体に対し、血管収縮と関連する5-HT_1B受容体、及び5-HT_1D受容体よりも440倍以上高い親和性を示す（in vitro）。ラスミジタンは、ウサギ伏在静脈、ヒト冠状動脈、内胸動脈及び硬膜動脈（ex vivo）並びにイヌ冠状動脈及び頸動脈（in vivo）に対して収縮作用を示さなかった^30),31)。