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妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験は実施していない。また、一般にヒトIgGは胎盤を通過することが知られている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤の乳汁中への移行に関するデータはないが、ヒトIgGは乳汁中へ移行することが知られている。

1. 11.1.1 Infusion reaction（17.9%^注12)）、アナフィラキシー（0.5%^注12)）

   アナフィラキシーを含むinfusion reaction（紅斑、悪寒、悪心、嘔吐、発汗、頭痛、胸部絞扼感、呼吸困難、血圧変動等）があらわれることがあり、重症又は致命的な経過をたどるおそれがある。多くは本剤投与中又は投与終了後30分以内に発現する。

2. 11.1.2 アミロイド関連画像異常（ARIA）（28.8%^{注12),注13)}）、脳出血（0.5%^{注12),注13)}）

   ARIA-E（15.6%^{注12),注13)}）、ARIA-H（25.5%^{注12),注13)}）があらわれることがある。また、重篤なARIA（0.5%^{注12),注13)}）があらわれることがあり、臨床試験において死亡に至った例が認められている¹⁾。症候性ARIA-Eは2.8%^{注12),注13)}で認められている。,,,,,,

   1. (1) ARIAの症状としては、頭痛、錯乱、悪心、嘔吐、ふらつき、めまい、振戦、視覚障害、言語障害、認知機能の悪化、意識変容、発作等がある。ARIAを疑う症状が発現した場合にはMRI検査を実施すること。臨床試験で認められたARIA-Eの発現から消失までの中央値は約8週間であった。
   2. (2) ARIA-Eについては、必要に応じてコルチコステロイド等による支持療法を行うこと。ARIA-Hの症状が認められた場合にはARIA-Eも併発していることが多いため、ARIA-E発現時と同様の処置を行うこと。
   3. (3) ARIAは再発することがあるため、投与を再開した場合は、注意深く患者の状態を観察するとともに、定期的なMRI検査の実施を検討すること。
   4. (4) ARIAが再発した患者において、本剤の投与を再開した経験は限られている。

1. 14.1.1 本剤は1回使い切りのバイアル製剤である。本剤は、無菌的に希釈調製を行うこと。
2. 14.1.2 調製の約30分前に冷蔵庫から取り出し、室温に戻しておくこと。
3. 14.1.3 バイアル内の薬液に異物や変色が認められないことを確認し、異物や変色が認められる場合は使用しないこと。
4. 14.1.4 *希釈液は、生理食塩液を用いること。下表に従い、本剤を必要量抜き取り、生理食塩液を含む点滴静注用バッグ又はボトルに添加して最終濃度が4～10mg/mLになるように希釈すること。

   投与量	生理食塩液の量
   350mg(本剤1バイアル、20mL)	15～67.5mL
   700mg(本剤2バイアル、合計40mL)	30～135mL
   1050mg(本剤3バイアル、合計60mL)	45～202.5mL
   1400mg(本剤4バイアル、合計80mL)	60～270mL

5. 14.1.5 点滴静注用バッグ又はボトルの中身をゆっくり反転させて混和し、激しく振とうしないこと。
6. 14.1.6 調製後は、速やかに使用すること。なお、やむを得ず保存を必要とする場合は、凍結を避け、冷蔵保存（2～8℃）では72時間以内、25℃以下での保存では12時間以内に使用すること。

本剤投与終了後は、点滴ラインを生理食塩液にてフラッシュし、全量を投与すること。

臨床試験において、本剤を投与された88%の患者で抗薬物抗体（ADA）が認められ、その全例で中和抗体が認められた。ADA陽性例ではADA陰性例と比較して血清中ドナネマブ濃度が低下する傾向が認められたが、ADAの発現による本剤の有効性への明らかな影響は認められなかった。注入に伴う反応が認められたすべての患者でADAが認められた。

1. 16.1.1 **,*単回投与

   アルツハイマー病による軽度認知障害患者又はアルツハイマー病による軽度から中等度の認知症患者18例（日本人5例を含む）にドナネマブ10、20、及び40mg/kg^注14)（体重70kgの場合それぞれ700、1400、及び2800mg^注14)）、並びにアルツハイマー病による軽度認知障害患者及び軽度の認知症患者（外国人212例）に350mgを単回静脈内投与したときのドナネマブの曝露量はおおむね用量に比例して上昇した^4),5)。消失半減期は約8～10日であった⁴⁾。

   表1）アルツハイマー病による軽度認知障害患者又はアルツハイマー病による軽度から中等度の認知症患者にドナネマブ10、20、及び40mg/kg^注14)を単回静脈内投与したときのドナネマブの薬物動態パラメータ

   投与量	例数	Cmax (μg/mL)	AUC0-∞ (μg・h/mL)	t1/2a) (日)
   10mg/kg	7	196 (17)	26200 (19)	10.3 (5.4-14.5)
   20mg/kg	7	413 (17)	60500 (18)	9.3 (5.6-16.2)
   40mg/kg	4	910 (15)	112000 (30)	8.3 (6.8-11.3)
   幾何平均値（変動係数%） a）幾何平均値（範囲）

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1. 16.1.2 *反復投与

   第I相～第III相試験のデータを用いて母集団薬物動態解析を実施した。ADAが陰性の患者に本剤1400mg^注14)を4週間ごとに反復静脈内投与したときの定常状態における薬物動態パラメータ［中央値（90%信頼区間）］は、C_max,ssが381μg/mL（255, 559）、C_min,ssが22.2μg/mL（5.63, 55.3）、AUC_τ,ssが53500μg・h/mL（34900, 91500）、と推定された⁶⁾。

ドナネマブは静脈内投与後二相性で消失する。母集団薬物動態解析により推定された中央コンパートメントの分布容積は3.36L（個体間変動18.7%）、末梢コンパートメントの分布容積は4.83L（個体間変動93.9%）であった⁶⁾。

ドナネマブはIgG1モノクローナル抗体であり、内因性IgGと同様に異化経路によりペプチド断片及びアミノ酸に分解され、代謝酵素の阻害や誘導はないと考えられる。ドナネマブはチトクロムP450等の代謝酵素による代謝を受けないため、活性代謝物はない。

母集団薬物動態解析より推定されたクリアランスは0.0255L/h（個体間変動24.9%）、消失半減期は12.1日であった⁶⁾。

母集団薬物動態解析によると、年齢、性別、人種、腎機能、及び肝機能はドナネマブの薬物動態に影響を及ぼさなかった⁷⁾。

1. 17.1.1 *国際共同第III相試験（AACI試験）

   アルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症患者1736例（日本人88例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。プラセボ又は本剤（最初の3回は1回700mg、以降は1回1400mg）を4週間隔で静脈内投与^注15)した。主な選択基準は、①～④のとおりであった。
   ①MMSE^注16)スコアが20～28である。

   ②アミロイドPET検査でアミロイドβプラーク沈着が認められる。

   ③フロルタウシピル（¹⁸F）を用いたPET検査の視覚読影と定量解析を組み合わせた判定において軽度以上のタウ蓄積が認められる。

   ④スクリーニング期の脳MRI検査で、以下に示すような所見が認められていない。

   ・ARIA-E

   ・5ヵ所以上の脳微小出血

   ・2ヵ所以上の脳表ヘモジデリン沈着

   ・脳出血又は重度の白質病変

   AACI試験では、事前に規定したPET検査でのアミロイドβプラーク除去の基準に基づき、二重盲検下にて本剤の投与を完了した。

   76週時のiADRS^注17)のベースラインからの変化量（主要評価項目）で評価した臨床的進行は、プラセボ群と比べて本剤群で統計学的に有意に抑制されており、抑制率は22.3%［タウ蓄積が軽度から中等度（SUVr≦1.46）及び高度（SUVr>1.46）の全体集団（以降、全体集団）］及び35.1%（タウ蓄積が軽度から中等度の集団）であった。ベースラインから投与後76週までの有効性の結果及びアミロイドPETセンチロイド値を表1、APOEε4遺伝子型別の有効性の結果を表2に示す。52週及び76週時に本剤群でアミロイドPET検査での陰性に相当するアミロイドβプラーク除去を達成した割合はそれぞれ66.1%及び76.4%で、52週及び76週時に本剤の投与完了基準を満たした割合はそれぞれ46.6%及び69.2%であった^1),8)。

   注15) 初回承認時の用法及び用量
   注16) MMSE（Mini-Mental State Examination）は、認知機能を評価する簡易尺度。合計スコアは0から30の範囲をとり、スコア低値は障害の程度がより大きいことを示す。
   注17) iADRS（integrated Alzheimer's Disease Rating Scale）は、ADCS-iADL^注18)及びADAS-Cog₁₃^注19)から算出される認知機能及び日常生活機能を評価する尺度。合計スコアは0から144の範囲をとり、スコア低値は障害の程度がより大きいことを示す。
   注18) ADCS-iADL（Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Inventory, instrumental items）は、手段的日常生活動作（電話、買い物、家事、趣味、外出等）を評価する尺度。合計スコアは0から59の範囲をとり、スコア低値は障害の程度がより大きいことを示す。
   注19) ADAS-Cog₁₃（Alzheimer's Disease Assessment Scale-13-item Cognitive subscale）は、アルツハイマー病で最も典型的に障害を受ける認知機能領域の評価。合計スコアは0から85の範囲をとり、スコア高値は障害の程度がより大きいことを示す。
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     表1）ベースラインから投与後76週までの有効性の結果及びアミロイドPETセンチロイド値（EES集団）

     全体集団			本剤群	プラセボ群
     	iADRSa)	ベースラインd)	104.55±13.90 (775例)	103.82±13.88 (824例)
     		投与後76週d)	96.98±20.87 (583例)	93.82±20.38 (653例)
     		ベースラインからの変化量e)	-10.19±0.53	-13.11±0.50
     		変化量の群間差(95%CI) p値f), 抑制率	2.92(1.51, 4.33) p<0.001, 22.3%
     	CDR-SBb), c)	ベースラインd)	3.92±2.06 (794例)	3.89±2.03 (838例)
     		投与後76週d)	5.25±3.21 (598例)	5.80±3.22 (672例)
     		ベースラインからの変化量e)	1.72±0.10	2.42±0.09
     		変化量の群間差(95%CI) 抑制率	-0.70(-0.95, -0.45) 28.9%
     	ADCS-iADLa)	ベースラインd)	47.96±7.85 (780例)	47.98±7.70 (826例)
     		投与後76週d)	44.53±11.06 (591例)	43.30±10.61 (661例)
     		ベースラインからの変化量e)	-4.42±0.32	-6.13±0.30
     		変化量の群間差(95%CI) 抑制率	1.70(0.84, 2.57) 27.8%
     	ADAS-Cog13a)	ベースラインd)	28.53±8.78 (797例)	29.16±8.85 (841例)
     		投与後76週d)	32.72±12.44 (607例)	34.53±12.00 (677例)
     		ベースラインからの変化量e)	5.46±0.28	6.79±0.27
     		変化量の群間差(95%CI) 抑制率	-1.33(-2.09, -0.57) 19.5%
     	MMSEa)	ベースラインd)	22.52±3.84 (796例)	22.20±3.90 (841例)
     		投与後76週d)	20.71±5.52 (600例)	19.79±5.51 (679例)
     		ベースラインからの変化量e)	-2.47±0.14	-2.94±0.13
     		変化量の群間差(95%CI)	0.47(0.10, 0.84)
     	アミロイドPETセンチロイド値b)	ベースラインd)	104.02±34.42 (765例)	101.75±34.37 (812例)
     		投与後76週d)	14.95±22.82 (614例)	101.78±35.71 (690例)
     		ベースラインからの変化量e)	-87.03±0.95	-0.67±0.91
     		変化量の群間差(95%CI)	-86.37(-88.87, -83.87)

   　

   • タウ蓄積が軽度から中等度の集団			本剤群	プラセボ群
     	iADRSa)	ベースラインd)	105.92±13.72 (533例)	105.95±13.42 (560例)
     		投与後76週d)	101.31±18.23 (418例)	98.88±17.95 (444例)
     		ベースラインからの変化量e)	-6.02±0.50	-9.27±0.49
     		変化量の群間差(95%CI) p値g), 抑制率	3.25(1.88, 4.62) p<0.001, 35.1%
     	CDR-SBb)	ベースラインd)	3.72±2.09 (546例)	3.64±1.99 (569例)
     		投与後76週d)	4.64±2.90 (424例)	5.13±2.93 (459例)
     		ベースラインからの変化量e)	1.20±0.11	1.88±0.10
     		変化量の群間差(95%CI) 抑制率	-0.67(-0.95, -0.40) 36.0%
     	ADCS-iADLa)	ベースラインd)	48.20±7.88 (535例)	48.56±7.70 (562例)
     		投与後76週d)	46.12±10.26 (420例)	45.10±9.82 (451例)
     		ベースラインからの変化量e)	-2.76±0.34	-4.59±0.32
     		変化量の群間差(95%CI) 抑制率	1.83(0.91, 2.75) 39.9%
     	ADAS-Cog13a)	ベースラインd)	27.41±8.44 (550例)	27.60±8.21 (570例)
     		投与後76週d)	29.77±10.65 (431例)	31.17±10.37 (460例)
     		ベースラインからの変化量e)	3.17±0.27	4.69±0.26
     		変化量の群間差(95%CI) 抑制率	-1.52(-2.25, -0.79) 32.4%
     	MMSEa)	ベースラインd)	23.11±3.64 (549例)	22.88±3.74 (573例)
     		投与後76週d)	22.00±4.90 (429例)	21.30±4.82 (465例)
     		ベースラインからの変化量e)	-1.61±0.14	-2.09±0.14
     		変化量の群間差(95%CI)	0.48(0.09, 0.87)
     	アミロイドPETセンチロイド値b)	ベースラインd)	103.00±34.80 (525例)	100.94±35.26 (556例)
     		投与後76週d)	13.36±22.38 (433例)	101.58±36.55 (470例)
     		ベースラインからの変化量e)	-88.03±1.10	0.18±1.07
     		変化量の群間差(95%CI)	-88.21(-91.22, -85.20)
     CI = confidence interval; EES = evaluable efficacy set a）NCS（natural cubic spline）解析 b）MMRM（mixed effects model with repeated measurements）解析 c）CDR-SB（Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes）は、認知機能及び日常生活機能を評価する尺度。合計スコアは0から18の範囲をとり、スコア高値は障害の程度がより大きいことを示す。 d）平均値±標準偏差 e）最小二乗平均値±標準誤差 f）有意水準:1% g）有意水準:4%

     　

     表2）APOEε4遺伝子型別の有効性の結果（EES集団、投与76週時）

     	本剤群			プラセボ群
     	ホモ 接合型 (N=127)	ヘテロ 接合型 (N=411)	ノン キャリア (N=235)	ホモ 接合型 (N=139)	ヘテロ 接合型 (N=449)	ノン キャリア (N=234)
     iADRSの変化量a),b)	-9.90± 1.27	-9.20± 0.70	-11.74± 0.94	-10.91± 1.20	-12.08± 0.67	-16.30± 0.92
     変化量の群間差c)	1.01	2.87	4.57	－	－	－
     	ホモ 接合型 (N=131)	ヘテロ 接合型 (N=423)	ノン キャリア (N=238)	ホモ 接合型 (N=143)	ヘテロ 接合型 (N=457)	ノン キャリア (N=236)
     CDR-SBの変化量a),b)	1.88± 0.22	1.44± 0.12	1.89± 0.16	2.28± 0.20	2.17± 0.12	2.65± 0.16
     変化量の群間差c)	-0.41	-0.73	-0.76	－	－	－
     a）NCS解析 b）最小二乗平均値±標準誤差 c）最小二乗平均値

     　

   • 各投与群における有害事象、重篤な有害事象、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は表3）のとおりであった。主な副作用は、本剤群853例において、ARIA-E（アミロイド関連画像異常-浮腫/滲出液貯留）23.8%（203例）^注20)、ARIA-H（アミロイド関連画像異常-微小出血およびヘモジデリン沈着）19.0%（162例）^注20)、注入に伴う反応8.3%（71例）、脳表ヘモジデリン沈着症6.0%（51例）、頭痛5.3%（45例）、脳微小出血2.1%（18例）であり、これらの事象についてプラセボ群874例では、ARIA-E 1.9%（17例）^注20)、ARIA-H 6.8%（59例）^注20)、注入に伴う反応0.5%（4例）、脳表ヘモジデリン沈着症1.0%（9例）、頭痛3.0%（26例）、脳微小出血1.1%（10例）であった。,,
     注20) 治験担当医師により報告されたARIAに基づき算出した。MRI中央読影のみでARIAが認められた症例は含まない。

     　

     表3）有害事象の発現頻度

     	本剤群 (N=853)	プラセボ群 (N=874)
     有害事象	89.0% (759例)	82.2% (718例)
     重篤な有害事象	17.4% (148例)	15.8% (138例)
     治験薬投与中止に至った有害事象	13.1% (112例)	4.3% (38例)

1. 17.1.2 *海外第III相試験（AACQ試験）

   アミロイドβ病理を示唆する所見がアミロイドPET検査で認められたアルツハイマー病による軽度認知障害及び軽度の認知症患者843例を対象に複数の投与レジメンを用いて、ARIA-Eの発現への影響を評価する実薬対照二重盲検比較試験を実施した。本剤は投与レジメン1及び2を含めた複数のレジメンで投与した（表4）。

   表4）投与レジメン

   投与レジメン1 (350mg開始群)	初回は350mg、2回目は700mg、3回目は1050mg、以降は1回1400mgを4週間隔で静脈内投与
   投与レジメン2 (700mg開始群)	最初の3回は1回700mg、以降は1回1400mgを4週間隔で静脈内投与(初回承認時の用法及び用量)

   24週時のARIA-Eの発現頻度^注21)（主要評価項目）は、350mg開始群で13.7%（29/212例）、700mg開始群で23.7%（49/207例）であった⁹⁾。

   注21) MRI中央読影で認められたARIA及び治験担当医師により報告されたARIAから頻度を算出した。

   24週時の各投与群における有害事象、重篤な有害事象、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は表5）のとおりであった。ARIA-Eを除く主な副作用は、350mg開始群212例において、注入に伴う反応17.0%（36例）、ARIA-H 11.8%（25例）^注22)、頭痛5.7%（12例）、脳表ヘモジデリン沈着症2.4%（5例）、浮動性めまい2.4%（5例）であり、これらの事象について700mg開始群207例では、注入に伴う反応13.5%（28例）、ARIA-H 14.5%（30例）^注22)、頭痛9.2%（19例）、脳表ヘモジデリン沈着症5.3%（11例）、浮動性めまい0.5%（1例）であった。

   表5）24週時の有害事象の発現頻度

   	350mg開始群 (N=212)	700mg開始群 (N=207)
   有害事象	85.4% (181例)	84.5% (175例)
   重篤な有害事象	9.9% (21例)	8.7% (18例)
   治験薬投与中止に至った有害事象	5.2% (11例)	3.9% (8例)

   76週時の主な副作用は、350mg開始群212例において、注入に伴う反応17.9%（38例）、ARIA-H 16.0%（34例）^注22)、ARIA-E 15.1%（32例）^注22)、頭痛5.7%（12例）、脳表ヘモジデリン沈着症4.2%（9例）、浮動性めまい2.8%（6例）、脳微小出血2.4%（5例）であり、これらの事象について700mg開始群207例では、注入に伴う反応14.0%（29例）、ARIA-H 18.8%（39例）^注22)、ARIA-E 23.2%（48例）^注22)、頭痛10.1%（21例）、脳表ヘモジデリン沈着症6.3%（13例）、浮動性めまい1.0%（2例）、脳微小出血2.4%（5例）であった。

   注22) 治験担当医師により報告されたARIAに基づき算出した。MRI中央読影のみでARIAが認められた症例は含まない。

ドナネマブは、脳内の不溶性アミロイドβプラークにのみ存在すると考えられるN3pG Aβ（N末端第3残基がピログルタミル化されたアミロイドβ）^10),11)を標的とするヒト化IgG1モノクローナル抗体である。ドナネマブは、N3pG Aβに結合し、ミクログリアによる貪食作用を介したアミロイドβプラーク除去を促進すると考えられている¹²⁾。

アルツハイマー病患者を対象とした臨床薬理試験において、ドナネマブは、アミロイドPETにより測定した脳内のアミロイドβプラークを減少させた^4),13)。