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1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

   感染症が悪化するおそれがある。,,,,

2. 9.1.2 結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者

   結核の発現に十分に注意すること。,,

   1. (1) 結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある。
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること。
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠サルを用いた発生毒性試験において、本剤の胎児への移行が報告されているが、胎児・出生児に毒性及び催奇形性は認められなかった¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒトの乳汁への移行や授乳された乳児の血液中への移行の有無は不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 重篤な感染症（0.1%）

   ウイルス、細菌、真菌等による重篤な感染症があらわれることがある。重篤な感染症が発症した場合には、感染症がコントロールできるようになるまでは投与を中止すること。,,,,

2. 11.1.2 重篤な過敏症（頻度不明）

   アナフィラキシー等の重篤な過敏症があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤は1回使い切りのバイアル製剤である。本剤は、無菌的に希釈調製を行うこと。
2. 14.1.2 バイアル内の薬液は無色～微黄色～微褐色の澄明又はわずかに乳白光を呈すること、異物が認められないことを確認すること。
3. 14.1.3 **希釈液は、生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液のいずれかを用いること。本剤を他の電解質や薬剤と配合しないこと。効能ごとに以下の希釈方法に従って調製を行うこと。効能ごとに希釈方法及び液量が異なることに留意する。
   1. (1) 潰瘍性大腸炎

      潰瘍性大腸炎患者に投与する場合、本剤1バイアル（15mL、300mg）を用いる。本剤1バイアルから薬液15mLを注射針（18～21ゲージ推奨）を用いて抜き取り、50～250mLの希釈液の入った点滴静注用バッグ又はボトルに添加して希釈すること。

   2. (2) クローン病

      クローン病患者に投与する場合、本剤3バイアル（合計45mL、900mg）を用いる。100～250mLの希釈液の入った点滴静注用バッグ又はボトルからあらかじめ希釈液45mLを抜き取る。次に、本剤3バイアルから薬液15mLずつ、合計45mL（900mg）を注射針（18～21ゲージ推奨）を用いて抜き取り、希釈液の入った点滴静注用バッグ又はボトルに添加して希釈すること。

4. 14.1.4 点滴静注用バッグ又はボトルの中身をゆっくり反転させて混和し、激しく振とうしないこと。
5. 14.1.5 調製後は、速やかに使用すること。なお、やむを得ず保存を必要とする場合は、凍結を避け2～8℃で保存し、48時間以内に使用すること。48時間のうち5時間までは、25℃を超えない温度で保存することができる。

• 〈潰瘍性大腸炎〉

1. 14.2.1 本剤は、30分以上かけて点滴静注すること。

• 〈クローン病〉

1. 14.2.2 **本剤は、90分以上かけて点滴静注すること。

• 〈効能共通〉

1. 14.2.3 本剤投与終了後は、本剤と同じ点滴速度で点滴ラインを生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液にてフラッシュすること。

1. 15.1.1 **免疫原性

• **〈潰瘍性大腸炎〉

  **ミリキズマブを12ヵ月間投与された潰瘍性大腸炎患者のうち、23.3%（88/378例）でミリキズマブに対する抗体が産生され、そのうち93.2%（82/88例）は中和抗体であった。日本人患者では、53.2%（25/47例）でミリキズマブに対する抗体が産生され、そのうち92.0%（23/25例）は中和抗体であった。抗ミリキズマブ抗体価の上昇に伴い、治療効果が減弱する傾向が認められた。抗ミリキズマブ抗体の発現状況と過敏症又は注射関連の有害事象との間に明確な関連は認められなかった。抗ミリキズマブ抗体が陽性となった患者では、血清中ミリキズマブ濃度が低下し、治療効果が減弱する可能性がある。

• **〈クローン病〉

  **ミリキズマブを12ヵ月間投与されたクローン病患者のうち、12.7%（79/622例）でミリキズマブに対する抗体が産生され、そのうち98.7%（78/79例）は中和抗体であった。日本人患者では、9.1%（1/11例）でミリキズマブに対する抗体が産生され、それは中和抗体であった。

  **抗ミリキズマブ抗体の発現状況と過敏症又は注射関連の有害事象との間に明確な関連は認められなかった。

1. 15.1.2 **悪性腫瘍発現頻度

• **〈潰瘍性大腸炎〉

  **潰瘍性大腸炎患者を対象とした国際共同臨床試験（第II相及び第III相試験）の併合解析の結果（例数:1442例、総曝露期間:2250.9人年）、本剤投与群の悪性腫瘍の発現率は0.7/100人年（発現割合:1.1%、16/1442例）であった。本剤投与群の悪性腫瘍の発現率は、潰瘍性大腸炎患者で報告されている悪性腫瘍の発現率（0.33～1.34/100人年）の範囲内であった^2),3)。本剤投与群の非黒色腫皮膚癌の発現率は0.2/100人年（発現割合:0.3%、4/1442例）であった。本剤投与群の非黒色腫皮膚癌の発現率は、潰瘍性大腸炎患者で報告されている非黒色腫皮膚癌の発現率（0.28～0.33/100人年）と同程度であった^3),4)。,

• **〈クローン病〉

  **クローン病患者を対象とした国際共同臨床試験（第II相及び第III相試験）の併合解析の結果（例数:1178例、総曝露期間:2004.2人年）、本剤投与群の悪性腫瘍の発現率は0.2/100人年（発現割合:0.3%、4/1178例）であった。本剤投与群の悪性腫瘍の発現率は、クローン病患者で報告されている悪性腫瘍の発現率（0.27～1.49/100人年）の範囲内であった^5),6)。本剤投与群の非黒色腫皮膚癌の発現率は0.0/100人年（発現割合:0.1%、1/1178例）であった。,

1. 16.1.1 **単回投与

   **日本人及び外国人健康成人（各3例）に本剤200mg^注1)を単回静脈内投与したとき、血清中ミリキズマブ濃度は約10日の消失半減期で低下した。AUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値（CV%）は、それぞれ539μg・day/mL（12%）及び78.8μg/mL（13%）であった。本剤60～2400mg^注1)を健康成人に静脈内投与したときの曝露量は用量に比例して増加した⁷⁾。

   

   **

   注1) ミリキズマブの承認された用法及び用量は、潰瘍性大腸炎では本剤300mgを4週ごとに静脈内投与後、ミリキズマブ皮下投与用製剤200mgを4週ごとに皮下投与、クローン病では本剤900mgを4週ごとに静脈内投与後、ミリキズマブ皮下投与用製剤300mgを4週ごとに皮下投与である。

1. 16.1.2 **反復投与

• **〈潰瘍性大腸炎〉

  **母集団薬物動態解析より、日本人潰瘍性大腸炎患者（121例）に本剤を用法及び用量に従って静脈内投与したとき、血清中ミリキズマブのAUC_τ,ss及びC_max,ssの幾何平均値（CV%）はそれぞれ664μg・day/mL（31%）及び110μg/mL（14%）と推定された⁸⁾。

• **〈クローン病〉

  **母集団薬物動態解析より、日本人クローン病患者（12例）に本剤を用法及び用量に従って静脈内投与したとき、血清中ミリキズマブのAUC_τ,ss及びC_max,ssの幾何平均値（CV%）はそれぞれ1860μg・day/mL（34%）及び345μg/mL（14%）と推定された⁹⁾。

**母集団薬物動態解析より、ミリキズマブを投与したときの分布容積の幾何平均値（CV%）は潰瘍性大腸炎患者で4.83L（21%）、クローン病患者で4.40L（14%）と推定された^8)、9)。

ミリキズマブは、ヒト化IgG4モノクローナル抗体であることから、内因性免疫グロブリンと同様に異化経路により低分子ペプチド及びアミノ酸に代謝されると推察される。

**母集団薬物動態解析より、全身クリアランス及び消失半減期の幾何平均値（CV%）は潰瘍性大腸炎患者でそれぞれ0.0229L/hr（34%）及び約9.3日（40%）、クローン病患者でそれぞれ0.0202L/hr（38%）及び約9.3日（26%）と推定された。クリアランスは用量によらず一定であった^8)、9)。

• 〈潰瘍性大腸炎〉
  1. 17.1.1 国際共同第III相試験（AMAN試験:寛解導入療法）

     既存治療薬［コルチコステロイド系薬剤、免疫調節剤、生物製剤（抗TNF抗体又は抗インテグリン抗体）又はJAK阻害剤のうち少なくとも1剤］に対して、効果不十分、効果減弱又は忍容性不良の中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者1281例（日本人137例を含む）を対象とした二重盲検比較試験を実施した。本剤300mg又はプラセボを4週ごとに3回点滴静注した。主要評価項目である12週時点で臨床的寛解^注2)が得られた被験者の割合は表1）のとおりであった¹⁰⁾。

     注2) 排便回数サブスコア0又は1かつ寛解導入試験のベースラインからの1ポイント以上の低下、かつ直腸出血サブスコア0、かつ内視鏡所見サブスコア0又は1（脆弱性を除く）

     表1）12週時点で臨床的寛解が認められた被験者の割合

     	臨床的寛解(%)a)		プラセボとの差 (99.875%信頼区間) p値
     	本剤300mg	プラセボ
     全体集団	210/868 (24.2)	39/294 (13.3)	11.1 (3.2,19.1) 0.00006b)、c)
     日本人集団	33/102 (32.4)	1/35 (2.9)	30.0 (11.5,48.5)
     mITT解析対象集団 a）欠測データはノンレスポンダーとして補完 b）生物製剤不応の有無、寛解導入試験ベースラインでのステロイドの使用有無、ベースラインでのmodified Mayoスコア（7未満、7以上）、地域（北米、欧州又はその他）を層別因子としたCochran-Mantel-Haenszel検定 c）有意水準両側0.00125

     各投与群における有害事象、重篤な有害事象、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は表2）のとおりであった。主な副作用は本剤群958例において、頭痛1.4%（13例）、そう痒症0.8%（8例）、上咽頭炎0.6%（6例）、輸注関連過敏反応0.4%（4例）であった。

     表2）有害事象の発現頻度

     	本剤300mg (N=958)	プラセボ (N=321)
     有害事象	44.5% (426例)	46.1% (148例)
     重篤な有害事象	2.8% (27例)	5.3% (17例)
     治験薬投与中止に至った 有害事象	1.6% (15例)	7.2% (23例)

  2. 17.1.2 国際共同第III相試験（AMBG試験:維持療法）

     中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者を対象とした本剤の寛解導入試験を終了した患者を対象とした並行群間比較試験を実施した。寛解導入試験で本剤の投与を受けて臨床的改善を達成した被験者を無作為に割り付け、ミリキズマブ200mg又はプラセボを4週間隔で皮下投与した。mITT解析対象集団544例（日本人72例を含む）において、40週（寛解導入試験での投与期間を含めると52週）時点で臨床的寛解^注3)が得られた被験者の割合は表3）のとおりであった¹¹⁾。

     注3) 排便回数サブスコア0又は1かつ寛解導入試験のベースラインからの1ポイント以上の低下、かつ直腸出血サブスコア0、かつ内視鏡所見サブスコア0又は1（脆弱性を除く）

     表3）40週時点で臨床的寛解が認められた被験者の割合

     	臨床的寛解(%)a)		プラセボとの差 (95%信頼区間) p値
     	ミリキズマブ200mg	プラセボ
     全体集団	182/365 (49.9)	45/179 (25.1)	23.2 (15.2,31.2) <0.001b)、c)
     日本人集団	23/47 (48.9)	7/25 (28.0)	16.2 (-6.8,39.2)
     mITT解析対象集団 a）欠測データはノンレスポンダーとして補完 b）生物製剤不応の有無、寛解導入試験ベースラインでのステロイドの使用有無、地域（北米、欧州又はその他）、寛解導入試験12週時の臨床的寛解の有無を層別因子としたCochran-Mantel-Haenszel検定 c）有意水準両側0.05

     各投与群における有害事象、重篤な有害事象、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は表4）のとおりであった。主な副作用はミリキズマブ群389例において、注射部位疼痛4.1%（16例）、注射部位反応2.6%（10例）、注射部位紅斑2.1%（8例）であった。

     表4）有害事象の発現頻度

     	ミリキズマブ200mg (N=389)	プラセボ (N=192)
     有害事象	64.5% (251例)	68.8% (132例)
     重篤な有害事象	3.3% (13例)	7.8% (15例)
     治験薬投与中止に至った 有害事象	1.5% (6例)	8.3% (16例)

     効果減弱時の再導入

     維持療法中に効果の減弱が認められた被験者には、非盲検下で本剤300mgを4週ごとに3回点滴静注した。

     ミリキズマブ200mg群で効果の減弱が認められ、本剤による再導入を受けた被験者のうち、再導入後に症候的改善^注4)及び症候的寛解^注5)を達成した被験者の割合は、63.2%（12/19例）及び36.8%（7/19例）であった。副作用は19例中1例に白血球減少症、好中球減少症、2型糖尿病が認められた。

     注4) 排便回数サブスコアと直腸出血サブスコアの合計がベースラインから30%以上低下
     注5) 排便回数サブスコアが1以下かつベースラインから1以上低下、直腸出血サブスコアが0

• 〈クローン病〉
  1. 17.1.3 **国際共同第III相試験（AMAM試験）

     既存治療薬［コルチコステロイド系薬剤、免疫調節剤又は生物製剤（抗TNF抗体又は抗インテグリン抗体）のうち少なくとも1剤］に対して、効果不十分、効果減弱又は不耐の中等症から重症の活動性クローン病患者1152例（日本人28例を含む）を対象とした二重盲検、プラセボ及び実薬対照、treat-through試験を実施した。

     ミリキズマブ、ウステキヌマブ、又はプラセボを最長52週間投与した。ミリキズマブ群では、本剤900mgを4週ごとに3回点滴静注し、その後ミリキズマブ皮下投与用製剤300mgを4週ごとに皮下投与した。ウステキヌマブ群では、ウステキヌマブ6mg/kgを1回点滴静注し、その後90mgを8週ごとに皮下投与^注6)した。プラセボ群では、プラセボを点滴静注及び皮下投与し、12週時点で改善例^注7)にはプラセボ投与を継続し、非改善例^注8)にはミリキズマブを投与した。

     PAS（1065例、うち日本人26例を含む）において、主要評価項目である12週時点のCrohn's Disease Activity Index（CDAI）の排便回数及び腹痛スコアの2項目で定義した患者報告アウトカム（PRO）による臨床的改善^注7)が認められかつ52週時点の内視鏡的改善^注9)が認められた被験者の割合、及び12週時点のPROによる臨床的改善^注7)が認められかつ52週時点のCDAIによる臨床的寛解^注10)が認められた被験者の割合は表5）のとおりであった。なお、12週時点の臨床的寛解^注10)及び内視鏡的改善^注9)を達成した被験者の割合^注11)は、ミリキズマブ群で37.7%（218/579例）及び32.5%（188/579例）、プラセボ群で25.1%（50/199例）及び12.6%（25/199例）、ウステキヌマブ群で37.3%（107/287例）及び32.1%（92/287例）であった¹²⁾。

     注6) 本邦における承認外用法・用量である
     注7) 排便回数及び/又は腹痛スコアが30%以上減少し、いずれのスコアもベースラインから悪化していない
     注8) 排便回数、腹痛スコアのいずれもベースラインから30%以上の減少が認められない、又はいずれかがベースラインから悪化している
     注9) Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease（SES-CD）合計スコアのベースラインからの50%以上の低下
     注10) CDAI合計スコアが150未満
     注11) 欠測データはノンレスポンダーとして補完

     表5）12週時点のPROによる臨床的改善^a）かつ52週時点の内視鏡的改善^b）が認められた被験者の割合、並びに12週時点のPROによる臨床的改善^a）かつ52週時点のCDAIによる臨床的寛解^c）が認められた被験者の割合^d）

     		ミリキズマブe)、f)	プラセボ	ウステキヌマブ
     全体集団	12週時点のPROによる臨床的改善a)かつ52週時点の内視鏡的改善b)(%)	220/579 (38.0)	18/199 (9.0)	107/287 (37.3)
     	プラセボ群との差 (95%信頼区間)(%) p値g)	28.7 (23.0,34.4)h) <0.000001		－
     	12週時点のPROによる臨床的改善a)かつ52週時点のCDAIによる臨床的寛解c)(%)	263/579 (45.4)	39/199 (19.6)	117/287 (40.8)
     	プラセボ群との差 (95%信頼区間)(%) p値g)	25.8 (18.8,32.7)i) <0.000001		－
     日本人集団	12週時点のPROによる臨床的改善a)かつ52週時点の内視鏡的改善b)(%)	4/10 (40.0)	0/4 (0.0)	7/12 (58.3)
     	12週時点のPROによる臨床的改善a)かつ52週時点のCDAIによる臨床的寛解c)(%)	7/10 (70.0)	1/4 (25.0)	5/12 (41.7)
     PAS a）排便回数及び/又は腹痛スコアが30%以上減少し、いずれのスコアもベースラインから悪化していない b）SES-CD合計スコアのベースラインからの50%以上の低下 c）CDAI合計スコアが150未満 d）欠測データはノンレスポンダーとして補完 e）本剤900mgを4週ごとに3回点滴静注し、その後ミリキズマブ皮下投与用製剤300mgを4週ごとに皮下投与 f）プラセボ群に割り付けられた12週時点の非改善例で、ミリキズマブ投与に移行した被験者は含まない g）生物製剤の治療不良歴の有無、ベースラインのSES-CD合計スコア（12未満、12以上）、指示変数（ベースラインの排便回数が7回以上又はベースラインの腹痛スコアが2.5以上）を層別因子とした、Mantel-Haenszel推定量による信頼区間及びCochran-Mantel-Haenszel検定によるp値、有意水準両側0.005、グラフィカルアプローチによる多重性調整 h）99.5%信頼区間は（20.6,36.8） i）99.5%信頼区間は（15.9,35.6）

     各投与群における12週までの有害事象、重篤な有害事象、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は表6）のとおりであった。主な副作用は本剤群630例において、リンパ球数減少1.3%（8例）、頭痛1.1%（7例）、体重増加1.0%（6例）、白血球減少症1.0%（6例）、疲労1.0%（6例）であった。

     表6）12週までの有害事象の発現頻度

     	本剤900mg (N=630)	プラセボ (N=211)
     有害事象	51.7% (326例)	56.4% (119例)
     重篤な有害事象	5.9% (37例)	9.0% (19例)
     治験薬投与中止に至ったa) 有害事象	2.4% (15例)	4.7% (10例)
     a）12週までの治験薬の投与中止

     各投与群における52週までの有害事象、重篤な有害事象、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は表7）のとおりであった。主な副作用はミリキズマブ群630例において、注射部位反応3.8%（24例）、注射部位疼痛3.0%（19例）、注射部位紅斑1.9%（12例）、リンパ球数減少1.9%（12例）、体重増加1.9%（12例）であった。

     表7）52週までの有害事象の発現頻度

     	ミリキズマブa) (N=630)	プラセボ (N=211)
     有害事象	78.6% (495例)	73.0% (154例)
     重篤な有害事象	10.3% (65例)	17.1% (36例)
     治験薬投与中止に至った 有害事象	5.1% (32例)	9.5% (20例)
     a）本剤900mgを4週ごとに3回点滴静注し、その後ミリキズマブ皮下投与用製剤300mgを4週ごとに皮下投与

  2. 17.1.4 **国際共同第III相長期継続投与試験（AMAX試験）

     ミリキズマブの国際共同第II相試験（AMAG試験）第3期に移行又はAMAM試験を完了した中等症から重症の活動性クローン病患者996例（日本人37例を含む）を対象とした非盲検長期継続投与試験を実施した。

     AMAM試験の被験者のうち、AMAM試験52週時点で内視鏡的改善が認められなかった被験者には、再導入として本剤900mgを4週ごとに3回点滴静注し、その後ミリキズマブ皮下投与用製剤300mgを4週ごとに皮下投与した。その他の被験者には、ミリキズマブ皮下投与用製剤300mgを4週ごとに皮下投与した。

     AMAM試験のミリキズマブ初回投与後2～24週のいずれかの時点でPROによる臨床的改善が認められたものの、52週時点では臨床的改善が消失した被験者21例及びAMAM試験のミリキズマブ初回投与後12週時点でPROによる臨床的改善が認められたものの、52週時点では臨床的改善が消失した被験者10例のうち、それぞれ9例（42.9%）及び4例（40.0%）において、AMAX試験の12週の再導入投与終了時点でPROによる臨床的改善が認められた。

     再導入期間での有害事象、重篤な有害事象、治験薬投与中止に至った有害事象^注12)の発現頻度はそれぞれ156/418例（37.3%）、10/418例（2.4%）及び9/418例（2.2%）であった。データカットオフ^注13)までの有害事象、重篤な有害事象、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度はそれぞれ685/996例（68.8%）、97/996例（9.7%）及び34/996例（3.4%）であった。

     注12) 12週までの治験薬の投与中止
     注13) データカットオフ時点までの投与期間の中央値は、69.79週であった。

ミリキズマブは、抗インターロイキン（IL）-23ヒト化IgG4モノクローナル抗体であり、ヒトIL-23のp19サブユニットに高い親和性と特異性で結合し、IL-23受容体との相互作用を阻害する。他のIL-12ファミリーメンバー（IL-12、IL-27及びIL-35）との交差反応性は認められていない¹³⁾。

マウス脾臓細胞において、ミリキズマブはヒトIL-23及びヒトIL-2刺激によるIL-17産生を抑制した。また、ヒト末梢血単核細胞において、ミリキズマブは抗ヒトCD3抗体、抗ヒトCD28抗体及びヒトIL-23刺激によるIL-17産生を抑制した¹³⁾。