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1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

   感染症が悪化するおそれがある。,,,,

2. 9.1.2 結核の既往歴を有する患者又は結核感染が疑われる患者

   結核の発現に十分に注意すること。,,

   1. (1) 結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある。
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること。
      • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
      • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
      • インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
      • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠サルを用いた発生毒性試験において、本剤の胎児への移行が報告されているが、胎児・出生児に毒性及び催奇形性は認められなかった¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒトの乳汁への移行や授乳された乳児の血液中への移行の有無は不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 **重篤な感染症（0.2%）

   **ウイルス、細菌、真菌等による重篤な感染症があらわれることがある。重篤な感染症が発症した場合には、感染症がコントロールできるようになるまでは投与を中止すること。,,,,

2. 11.1.2 重篤な過敏症（頻度不明）

   アナフィラキシー等の重篤な過敏症があらわれることがある。

• 〈効能共通〉

1. 14.1.1 投与前に異物や変色が認められないことを目視により確認すること。濁りや異物が認められる場合は使用しないこと。

• 〈潰瘍性大腸炎〉

1. 14.1.2 投与30分前に冷蔵庫から取り出し、直射日光を避け、室温に戻しておくことが望ましい。

• 〈クローン病〉

1. 14.1.3 **投与45分前に冷蔵庫から取り出し、直射日光を避け、室温に戻しておくことが望ましい。

投与時は以下の点を注意すること。

• 注射部位は、腹部、大腿部又は上腕部とする。同一箇所へ繰り返し注射を行わないこと。また、皮膚が敏感な部位、傷、発赤、硬結がある部位には注射しないこと。
• 投与予定日に投与できなかった場合は、可能な限り速やかに投与し、以降はその投与日を起点として4週間隔で投与すること。

1. 15.1.1 **免疫原性

• **〈潰瘍性大腸炎〉

  **ミリキズマブを12ヵ月間投与された潰瘍性大腸炎患者のうち、23.3%（88/378例）でミリキズマブに対する抗体が産生され、そのうち93.2%（82/88例）は中和抗体であった。日本人患者では、53.2%（25/47例）でミリキズマブに対する抗体が産生され、そのうち92.0%（23/25例）は中和抗体であった。抗ミリキズマブ抗体価の上昇に伴い、治療効果が減弱する傾向が認められた。抗ミリキズマブ抗体の発現状況と過敏症又は注射関連の有害事象との間に明確な関連は認められなかった。抗ミリキズマブ抗体が陽性となった患者では、血清中ミリキズマブ濃度が低下し、治療効果が減弱する可能性がある。

• **〈クローン病〉

  **ミリキズマブを12ヵ月間投与されたクローン病患者のうち、12.7%（79/622例）でミリキズマブに対する抗体が産生され、そのうち98.7%（78/79例）は中和抗体であった。日本人患者では、9.1%（1/11例）でミリキズマブに対する抗体が産生され、それは中和抗体であった。

  **抗ミリキズマブ抗体の発現状況と過敏症又は注射関連の有害事象との間に明確な関連は認められなかった。

1. 15.1.2 **悪性腫瘍発現頻度

• **〈潰瘍性大腸炎〉

  **潰瘍性大腸炎患者を対象とした国際共同臨床試験（第II相及び第III相試験）の併合解析の結果（例数:1442例、総曝露期間:2250.9人年）、本剤投与群の悪性腫瘍の発現率は0.7/100人年（発現割合:1.1%、16/1442例）であった。本剤投与群の悪性腫瘍の発現率は、潰瘍性大腸炎患者で報告されている悪性腫瘍の発現率（0.33～1.34/100人年）の範囲内であった^2),3)。本剤投与群の非黒色腫皮膚癌の発現率は0.2/100人年（発現割合:0.3%、4/1442例）であった。本剤投与群の非黒色腫皮膚癌の発現率は、潰瘍性大腸炎患者で報告されている非黒色腫皮膚癌の発現率（0.28～0.33/100人年）と同程度であった^3),4)。,

• **〈クローン病〉

  **クローン病患者を対象とした国際共同臨床試験（第II相及び第III相試験）の併合解析の結果（例数:1178例、総曝露期間:2004.2人年）、本剤投与群の悪性腫瘍の発現率は0.2/100人年（発現割合:0.3%、4/1178例）であった。本剤投与群の悪性腫瘍の発現率は、クローン病患者で報告されている悪性腫瘍の発現率（0.27～1.49/100人年）の範囲内であった^5),6)。本剤投与群の非黒色腫皮膚癌の発現率は0.0/100人年（発現割合:0.1%、1/1178例）であった。,

1. 16.1.1 **単回投与

   **日本人及び外国人健康成人（各3例）に本剤200mgを単回皮下投与したとき、血清中ミリキズマブ濃度は投与3日後に最高濃度に達した後、約11日の消失半減期で低下した。AUC_0-∞及びC_maxの幾何平均値（CV%）は、それぞれ210μg・day/mL（29%）及び11.8μg/mL（39%）であった⁷⁾。本剤の薬物動態は線形であり、本剤120～300mg^注1)を潰瘍性大腸炎患者、クローン病患者又は健康成人に皮下投与したときの曝露量は用量に比例して増加した^8),9),10)。

   

   **

   注1) ミリキズマブの承認された用法及び用量は、潰瘍性大腸炎では点滴静注製剤300mgを4週ごとに静脈内投与後、本剤200mgを4週ごとに皮下投与、クローン病では点滴静注製剤900mgを4週ごとに静脈内投与後、本剤300mgを4週ごとに皮下投与である。

2. 16.1.2 **反復投与

• **〈潰瘍性大腸炎〉

  **母集団薬物動態解析より、日本人及び外国人潰瘍性大腸炎患者（121例及び1008例）に、本剤を用法及び用量に従って投与したとき、血清中ミリキズマブ濃度は皮下投与開始後8週目までに定常状態に達した。本剤を4週ごとに皮下投与したとき、顕著な蓄積は認められなかった。日本人潰瘍性大腸炎患者（121例）におけるミリキズマブのAUC_τ,ss及びC_max,ssの幾何平均値（CV%）はそれぞれ205μg・day/mL（43%）及び12.4μg/mL（36%）と推定された⁸⁾。

• **〈クローン病〉

  **母集団薬物動態解析より、日本人クローン病患者（12例）に本剤を用法及び用量に従って投与したとき、血清中ミリキズマブのAUC_τ,ss及びC_max,ssの幾何平均値（CV%）はそれぞれ224μg・day/mL（42%）及び14.0μg/mL（34%）と推定された¹⁰⁾。

**母集団薬物動態解析より、ミリキズマブは皮下投与後3～7日で最高濃度に達し、絶対的バイオアベイラビリティの幾何平均値（CV%）は潰瘍性大腸炎患者で約44%（34%）、クローン病患者で約36%（31%）と推定された。皮下投与部位の違いによる本剤の吸収への顕著な影響は認められなかった^8),10)。

**母集団薬物動態解析より、ミリキズマブを投与したときの分布容積の幾何平均値（CV%）は潰瘍性大腸炎患者で4.83L（21%）、クローン病患者で4.40L（14%）と推定された^8),10)。

ミリキズマブは、ヒト化IgG4モノクローナル抗体であることから、内因性免疫グロブリンと同様に異化経路により低分子ペプチド及びアミノ酸に代謝されると推察される。

**母集団薬物動態解析より、全身クリアランス及び消失半減期の幾何平均値（CV%）は潰瘍性大腸炎患者でそれぞれ0.0229L/hr（34%）及び約9.3日（40%）、クローン病患者でそれぞれ0.0202L/hr（38%）及び約9.3日（26%）と推定された。クリアランスは用量によらず一定であった^8),10)。

• 〈潰瘍性大腸炎〉

1. 17.1.1 国際共同第III相試験（AMBG試験:維持療法）

   中等症から重症の活動性潰瘍性大腸炎患者を対象としたミリキズマブ点滴静注製剤の寛解導入試験を終了した患者を対象とした並行群間比較試験を実施した。寛解導入試験でミリキズマブの投与を受けて臨床的改善を達成した被験者を無作為に割り付け、本剤200mg又はプラセボを4週間隔で皮下投与した。mITT解析対象集団544例（日本人72例を含む）において、40週（寛解導入試験での投与期間を含めると52週）時点で臨床的寛解^注2)が得られた被験者の割合は表1）のとおりであった¹¹⁾。

   注2) 排便回数サブスコア0又は1かつ寛解導入試験のベースラインからの1ポイント以上の低下、かつ直腸出血サブスコア0、かつ内視鏡所見サブスコア0又は1（脆弱性を除く）

   表1）40週時点で臨床的寛解が認められた被験者の割合

   	臨床的寛解(%)a)		プラセボとの差 (95%信頼区間) p値
   	本剤200mg	プラセボ
   全体集団	182/365 (49.9)	45/179 (25.1)	23.2 (15.2,31.2) <0.001b)、c)
   日本人集団	23/47 (48.9)	7/25 (28.0)	16.2 (-6.8,39.2)
   mITT解析対象集団 a）欠測データはノンレスポンダーとして補完 b）生物製剤不応の有無、寛解導入試験ベースラインでのステロイドの使用有無、地域（北米、欧州又はその他）、寛解導入試験12週時の臨床的寛解の有無を層別因子としたCochran-Mantel-Haenszel検定 c）有意水準両側0.05

   各投与群における有害事象、重篤な有害事象、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は表2）のとおりであった。主な副作用は本剤群389例において、注射部位疼痛4.1%（16例）、注射部位反応2.6%（10例）、注射部位紅斑2.1%（8例）であった。

   表2）有害事象の発現頻度

   	本剤200mg (N=389)	プラセボ (N=192)
   有害事象	64.5% (251例)	68.8% (132例)
   重篤な有害事象	3.3% (13例)	7.8% (15例)
   治験薬投与中止に至った 有害事象	1.5% (6例)	8.3% (16例)

• 〈クローン病〉

1. 17.1.2 **国際共同第III相試験（AMAM試験）

   既存治療薬［コルチコステロイド系薬剤、免疫調節剤又は生物製剤（抗TNF抗体又は抗インテグリン抗体）のうち少なくとも1剤］に対して、効果不十分、効果減弱又は不耐の中等症から重症の活動性クローン病患者1152例（日本人28例を含む）を対象とした二重盲検、プラセボ及び実薬対照、treat-through試験を実施した。

   ミリキズマブ、ウステキヌマブ、又はプラセボを最長52週間投与した。ミリキズマブ群では、ミリキズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤900mgを4週ごとに3回点滴静注し、その後本剤300mgを4週ごとに皮下投与した。ウステキヌマブ群では、ウステキヌマブ6mg/kgを1回点滴静注し、その後90mgを8週ごとに皮下投与^注3)した。プラセボ群では、プラセボを点滴静注及び皮下投与し、12週時点で改善例^注4)にはプラセボ投与を継続し、非改善例^注5)にはミリキズマブを投与した。

   PAS（1065例、うち日本人26例を含む）において、主要評価項目である12週時点のCrohn's Disease Activity Index（CDAI）の排便回数及び腹痛スコアの2項目で定義した患者報告アウトカム（PRO）による臨床的改善^注4)が認められかつ52週時点の内視鏡的改善^注6)が認められた被験者の割合、及び12週時点のPROによる臨床的改善^注4)が認められかつ52週時点のCDAIによる臨床的寛解^注7)が認められた被験者の割合は表3）のとおりであった¹²⁾。

   注3) 本邦における承認外用法・用量である
   注4) 排便回数及び/又は腹痛スコアが30%以上減少し、いずれのスコアもベースラインから悪化していない
   注5) 排便回数、腹痛スコアのいずれもベースラインから30%以上の減少が認められない、又はいずれかがベースラインから悪化している
   注6) Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease（SES-CD）合計スコアのベースラインからの50%以上の低下
   注7) CDAI合計スコアが150未満

   表3）12週時点のPROによる臨床的改善^a）かつ52週時点の内視鏡的改善^b）が認められた被験者の割合、並びに12週時点のPROによる臨床的改善^a）かつ52週時点のCDAIによる臨床的寛解^c）が認められた被験者の割合^d）

   		ミリキズマブe)、f)	プラセボ	ウステキヌマブ
   全 体 集 団	12週時点のPROによる臨床的改善a)かつ52週時点の内視鏡的改善b)(%)	220/579 (38.0)	18/199 (9.0)	107/287 (37.3)
   	プラセボ群との差 (95%信頼区間)(%) p値g)	28.7 (23.0,34.4)h) <0.000001		－
   	12週時点のPROによる臨床的改善a)かつ52週時点のCDAIによる臨床的寛解c) (%)	263/579 (45.4)	39/199 (19.6)	117/287 (40.8)
   	プラセボ群との差 (95%信頼区間)(%) p値g)	25.8 (18.8,32.7)i) <0.000001		－
   日 本 人 集 団	12週時点のPROによる臨床的改善a)かつ52週時点の内視鏡的改善b)(%)	4/10 (40.0)	0/4 (0.0)	7/12 (58.3)
   	12週時点のPROによる臨床的改善a)かつ52週時点のCDAIによる臨床的寛解c)(%)	7/10 (70.0)	1/4 (25.0)	5/12 (41.7)
   PAS a）排便回数及び/又は腹痛スコアが30%以上減少し、いずれのスコアもベースラインから悪化していない b）SES-CD合計スコアのベースラインからの50%以上の低下 c）CDAI合計スコアが150未満 d）欠測データはノンレスポンダーとして補完 e）ミリキズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤900mgを4週ごとに3回点滴静注し、その後本剤300mgを4週ごとに皮下投与 f）プラセボ群に割り付けられた12週時点の非改善例で、ミリキズマブ投与に移行した被験者は含まない g）生物製剤の治療不良歴の有無、ベースラインのSES-CD合計スコア（12未満、12以上）、指示変数（ベースラインの排便回数が7回以上又はベースラインの腹痛スコアが2.5以上）を層別因子とした、Mantel-Haenszel推定量による信頼区間及びCochran-Mantel-Haenszel検定によるp値、有意水準両側0.005、グラフィカルアプローチによる多重性調整 h）99.5%信頼区間は（20.6,36.8） i）99.5%信頼区間は（15.9,35.6）

   各投与群における52週までの有害事象、重篤な有害事象、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は表4）のとおりであった。主な副作用はミリキズマブ群630例において、注射部位反応3.8%（24例）、注射部位疼痛3.0%（19例）、注射部位紅斑1.9%（12例）、リンパ球数減少1.9%（12例）、体重増加1.9%（12例）であった。

   表4）52週までの有害事象の発現頻度

   	ミリキズマブa) (N=630)	プラセボ (N=211)
   有害事象	78.6% (495例)	73.0% (154例)
   重篤な有害事象	10.3% (65例)	17.1% (36例)
   治験薬投与中止に至った 有害事象	5.1% (32例)	9.5% (20例)
   a）ミリキズマブ（遺伝子組換え）点滴静注製剤900mgを4週ごとに3回点滴静注し、その後本剤300mgを4週ごとに皮下投与

ミリキズマブは、抗インターロイキン（IL）-23ヒト化IgG4モノクローナル抗体であり、ヒトIL-23のp19サブユニットに高い親和性と特異性で結合し、IL-23受容体との相互作用を阻害する。他のIL-12ファミリーメンバー（IL-12、IL-27及びIL-35）との交差反応性は認められていない¹³⁾。

マウス脾臓細胞において、ミリキズマブはヒトIL-23及びヒトIL-2刺激によるIL-17産生を抑制した。また、ヒト末梢血単核細胞において、ミリキズマブは抗ヒトCD3抗体、抗ヒトCD28抗体及びヒトIL-23刺激によるIL-17産生を抑制した¹³⁾。