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1. 9.1.1 *糖尿病患者、耐糖能異常のある患者又は糖尿病の危険因子を持つ患者

   糖尿病患者では、投与開始前に血糖（血糖値、HbA1c等）及び糖尿病合併症（糖尿病網膜症等）の病勢をコントロールしておくこと。投与開始後は定期的に血糖値、HbA1c等を測定し、また、糖尿病合併症（糖尿病網膜症等）を含め、患者の状態を注意深く観察すること。必要に応じて、糖尿病用薬の投与量の調整を行うこと。投与開始後に糖尿病の症状の顕在化又は悪化が認められた場合は、本剤の投与量の減量又は一時的な投与中止等、適切な処置を行うこと。

   耐糖能異常のある患者又は糖尿病の危険因子を持つ患者（肥満、家族歴に糖尿病を持つ患者等）では、慎重に観察すること。糖尿病が顕在化することがある。,,

2. 9.1.2 脳腫瘍（頭蓋咽頭腫、下垂体腺腫、松果体腫等）による成長ホルモン分泌不全性低身長症又は成人成長ホルモン分泌不全症の患者

   脳腫瘍の進行や再発の観察を十分に行い慎重に投与すること。成長ホルモンは細胞増殖作用を有する。

3. 9.1.3 脳腫瘍の既往のある患者

   定期的に画像診断を実施し、脳腫瘍の発現及び進行や再発の観察を十分に行うこと。成人成長ホルモン分泌不全症患者では脳腫瘍の既往のある患者が多く含まれており、国内臨床試験において脳腫瘍の再発が報告されている。

4. 9.1.4 心疾患のある患者

   ときに一過性の浮腫があらわれることがある。

5. 9.1.5 脊柱管狭窄・大孔狭窄のある軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）の患者

   低身長改善の有益性が脊柱管狭窄・大孔狭窄悪化の危険性を上回ると判断される場合のみ投与を考慮すること。MRI等による定期的観察を十分行い、脊柱管狭窄・大孔狭窄の悪化がみられた場合には投与を中止すること。症状の悪化を助長する可能性がある。

ときに一過性の浮腫があらわれることがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母乳中への移行については不明である。

投与量の減量あるいは投与中止も考慮に入れて、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。また、外国において、成人成長ホルモン分泌不全症患者における成長ホルモン維持用量は加齢に伴い減少することが報告されている。

1. 11.1.1 O脚の悪化（頻度不明）

   O脚を合併した軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）患者に本剤を投与したところ、O脚が悪化し、手術を受けた症例が報告されている。

2. 11.1.2 けいれん（頻度不明）
3. 11.1.3 甲状腺機能亢進症（頻度不明）
4. 11.1.4 ネフローゼ症候群（頻度不明）

   ネフローゼ症候群（浮腫、尿蛋白、低蛋白血症）があらわれることがある。

5. 11.1.5 *糖尿病（頻度不明）

   耐糖能低下があらわれ、糖尿病を発症することがある。,

本剤はカートリッジ製剤であり、専用の医薬品ペン型注入器を用いて使用すること。他の注入器を用いて使用してはならない。

1. 14.1.1 本剤の使用にあたっては、必ず専用の医薬品ペン型注入器の取扱説明書を読むこと。
2. 14.1.2 薬剤溶解時の注意
   1. (1) 専用の添付溶解液を用いること。
   2. (2) 溶解操作説明書にしたがって、添付の溶解液をカートリッジ内へ移した後、静かに振って溶解すること（激しく振とうしないこと）。
   3. (3) 溶解後の溶液が懸濁していたり、粒状物がある場合には、その溶液を投与しないこと。
3. 14.1.3 溶解後の液は、専用の医薬品ペン型注入器に装着したまま、凍結を避け2～8℃で遮光保存し、38日以内に使用すること。

注射部位を上腕、大腿、腹部、臀部等広範に求め、順序よく移動し、同一部位に短期間内に繰り返し注射しないこと。

1. 14.3.1 1本の注入器を複数の患者に使用しないこと。
2. 14.3.2 空になったカートリッジを再使用したり、他剤の投与に使用しないこと。

1. 15.1.1 ヒト成長ホルモンと白血病の因果関係は明らかではないが、ヒト成長ホルモンの投与を受けた患者に白血病があらわれたとの報告があるので、定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。白血病、悪性腫瘍を発生しやすい先天異常、免疫不全症候群等の基礎疾患のある患者、脳腫瘍等による放射線治療歴のある患者、抗がん剤や免疫抑制薬の投与歴のある患者、治療開始時の血液像に異常がある患者に投与する場合には、特に患者の状態を観察すること。
2. 15.1.2 ヒト成長ホルモンの投与を受けた患者に脳腫瘍が再発したとの報告がある。
3. 15.1.3 小児がんの既往を有する患者にヒト成長ホルモンを投与した場合、二次性腫瘍の発現リスクが上昇するとの報告がある。
4. 15.1.4 連続投与した場合、ヒト成長ホルモンに対する抗体が生じることがある。抗体の産生により効果の減弱がみられる場合には、投与を中止し、適宜他の治療法を考慮すること。
5. 15.1.5 外国で添付の溶解液（m-クレゾール/濃グリセリン含有）に対する過敏症があらわれたとの報告がある。

類薬で、動物実験で妊娠前、妊娠初期投与試験において、高投与量群で交尾率及び妊娠率の低下が報告されている。

健康成人に14.6mg製剤（投与濃度:4.6mg/mL）及び7.3mg製剤（投与濃度:2.3mg/mL）各3.0mgをクロスオーバー法にて単回皮下注射^注5)した。（ヒューマトロープ注射用12mgの投与時濃度は4.2mg/mL、ヒューマトロープ注射用6mgの投与時濃度は2.1mg/mL）

製剤の違いによる最高血清中濃度（C_max）及び血清中濃度曲線下面積（AUC）の有意差は認められなかった。

• 〈骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症〉
  1. 17.1.1 36国際単位含有カートリッジ製剤での国内一般臨床試験

     1週間に0.5国際単位/kg（0.175mg/kg/週に相当）を6～7回に分割して皮下投与。投与期間は24週間。

     時期	n	身長の伸び(cm/年)
     前治療時	47	6.50±0.24
     本剤治療時	43	7.08±0.30
     （平均±標準誤差）

  2. 17.1.2 18国際単位含有カートリッジ製剤での国内一般臨床試験

     1週間に0.5国際単位/kg（0.175mg/kg/週に相当）を6～7回に分割して皮下投与。投与期間は6ヵ月³⁾。

     治療歴	n	身長の伸び(cm/6ヵ月)
     		無治療時	前治療時	本剤治療時
     新規治療例	27	2.2±0.1	－	4.5±0.2
     切替え例	14	－	3.2±0.3	3.0±0.2
     （平均±標準誤差）

     皮下注射では、6ヵ月間の国内一般臨床試験の結果、46例中1例に抗ヒト成長ホルモン抗体の生成が認められた³⁾。

  3. 17.1.3 4国際単位含有バイアル製剤での国内一般臨床試験

     1週間に0.5国際単位/kg（0.175mg/kg/週に相当）を6～7回に分割して皮下投与。投与期間は6ヵ月⁴⁾。

     治療歴	n	身長の伸び(cm/年)
     		無治療時	前治療時	本剤治療時
     新規治療例	21	3.5±0.3	－	9.8±0.6
     切替え例	19	3.8±0.3	7.8±0.5	7.8±0.6
     （平均±標準誤差）

     皮下注射では、6ヵ月の国内一般臨床試験の結果、前治療歴のない症例42例中2例に抗ヒト成長ホルモン抗体の生成が認められた。前治療歴のある症例では32例中5例が抗体陽性を示したが、これらはいずれも本試験開始時より抗体が存在していた⁴⁾。

• 〈骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長〉
  1. 17.1.4 国内一般臨床試験

     1週間に1.0国際単位/kg（0.35mg/kg/週に相当）を分割して連日皮下投与。投与期間は2年間。

     期間	n	身長の伸び(cm/年)
     無治療時	54	3.4±1.2
     本剤投与1年後	54	6.3±1.7
     本剤投与2年後	46	4.8±1.6
     （平均±標準偏差）

     承認時における安全性評価対象例^注11)163例中9例（5.5%）に関節痛（2例）等の副作用が認められた。

     皮下注射による2年間の国内一般臨床試験の結果、全137例のうち、50例に抗ヒト成長ホルモン抗体が認められた。この50例中30例は最終測定時点で陰性となった。

• 〈骨端線閉鎖を伴わない軟骨異栄養症（軟骨無形成症・軟骨低形成症）における低身長〉
  1. 17.1.5 国内一般臨床試験

     1週間に1.0国際単位/kg（0.35mg/kg/週に相当）を6～7回に分割して皮下投与。投与期間は3年間⁵⁾。

     期間	n	身長の伸び(cm/年)
     無治療時	18	3.8±0.3
     本剤投与1年後	18	6.9±0.2
     本剤投与2年後	17	4.9±0.3
     本剤投与3年後	16	4.8±0.3
     （平均±標準誤差）

     安全性評価対象例^注11)46例中25例（54.3%）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められた。主な副作用は、O脚の増悪（2件:4.3%）、OGTT異常（10件:21.7%）、好酸球増多（6件:13.0%）、HbA₁上昇（6件:13.0%）であった。

     皮下注射による3年間の国内一般臨床試験の結果、本剤の投与期間中、抗ヒト成長ホルモン抗体検査を実施した44例中7例に抗ヒト成長ホルモン抗体の生成が認められた。この7例のうち2例については、本試験開始時より抗体が存在していた⁵⁾。

• 〈成人成長ホルモン分泌不全症（重症に限る）〉
  1. 17.1.6 国内第III相臨床試験

     国内で実施された二重盲検試験及び引き続き実施された長期投与試験における主な成績は次のとおりである。投与量及び投与方法は、0.021mg/kg/週～0.084mg/kg/週を1週間に6～7回に分割して皮下投与した。

     1種類のGH分泌刺激試験によるGH頂値が3ng/mL未満であった成人成長ホルモン分泌不全症患者を対象に24週間の用量漸増法による本剤の投与又はプラセボの投与を行い、解析対象として計64症例における評価を行った。

     二重盲検試験を完了した成人成長ホルモン分泌不全症患者を対象に48週間本剤の投与を行い、臨床症状及び血清IGF-I濃度を参照して用量を調整した。解析対象として計59症例に二重盲検試験と同一の評価を行った。

     項目	投与群	二重盲検試験		長期投与試験
     		開始時→24週時		48週時
     除脂肪 体重注6) の変化率(%)	ヒューマトロープ注射用 6mg24週→48週	4.7±3.9 [32]注7)、注8)	<3.3～6.1>	5.8±4.7 [32]注8)	<4.1～7.5>
     	プラセボ24週→ヒューマ トロープ注射用6mg48週	-0.5±4.1 [29]	<-2.1～1.1>	4.5±5.2 [28]注9)	<2.4～6.5>
     （平均変化率±標準偏差、[ ]:例数、< >:変化率の95%信頼区間）

     注6) 体重より脂肪量及び骨量を除いたもの
     注7) 二重盲検試験期間での本剤投与群とプラセボ群との間の変化率の群間比較
     （p＜0.05）
     注8) 二重盲検試験投与開始時からの群内比較（p＜0.05）
     注9) 長期投与試験投与開始時からの群内比較（p＜0.05）

     項目	投与群	二重盲検試験			長期投与試験
     		開始時	24週時		開始時	48週時
     血清 IGF-I 濃度 (ng/mL)	ヒューマトロープ 注射用6mg 24週→48週	65±46 [33]	243±114 [31]注10)	<118～229>	左に同じ	206±77 [30]	<94～188>
     	プラセボ24週→ ヒューマトロープ 注射用6mg48週	73±49 [31]	63±39 [29]	<-11～8>	61±39 [28]	191±78 [27]	<84～172>
     （平均±標準偏差、[ ]:例数、< >:変化量の95%信頼区間）

     注10) 二重盲検試験期間での本剤投与群とプラセボ群との間の変化量の群間比較
     （p＜0.05）

     　

     安全性評価対象例61例中36例（59.0%）に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められた。主な副作用は関節痛（12件:19.7%）、浮腫（7件:11.5%）であった。

     　

     注11) 0.5国際単位/kg投与群を含む。本剤の承認された用法及び用量は「6. 用法及び用量」の項参照

成長ホルモンは、標的組織への直接作用並びに肝臓等におけるIGF-Iの合成及び分泌を促進させ、IGFを介した標的組織への間接作用により成長促進作用を示す。

下垂体摘出ラットを用いて、体重増加、脛骨長の伸びを検討した各試験において、これらの作用はいずれも下垂体抽出ヒト成長ホルモン製剤とほぼ同等である。

下垂体摘出ラット及び健康成人において血清中IGF-I濃度を上昇させることが認められている。