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1. 9.1.1 手術、外傷、感染症等の患者

   インスリン需要の変動が激しい。

2. 9.1.2 *低血糖を起こしやすい以下の患者又は状態

• 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
• 下痢、嘔吐等の胃腸障害
• 飢餓状態、不規則な食事摂取
• 激しい筋肉運動
• 過度のアルコール摂取

  ,

1. 9.1.3 自律神経障害の患者

   胃内容排出の遅延がある場合、食前投与により低血糖を引き起こすおそれがある。また、アドレナリンの欠乏により低血糖の自覚症状が明確でないことがある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害患者

   低血糖を起こしやすい。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害患者

   低血糖を起こしやすい。

妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるように指導すること。妊娠中、周産期等にはインスリンの需要量が変化しやすいため、用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。通常インスリン需要量は、妊娠初期は減少し、中期及び後期は増加する。

*用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。インスリンの需要量が変化しやすい。本剤のヒト母乳移行は不明であるが、ヒトインスリンは、ヒト母乳に移行する。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

*患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、低血糖が起こりやすい。

1. 11.1.1 低血糖（頻度不明）

   脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等があらわれることがある。無処置の状態が続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。

   長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖昏睡に陥ることがある。

   低血糖症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど、適切な処置を行うこと。α-グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。経口摂取が不可能な場合は、ブドウ糖の静脈内投与やグルカゴンの筋肉内投与等、適切な処置を行うこと。

   低血糖は臨床的に回復した場合にも、再発することがあるので継続的に観察すること。,,,,,,,,

2. 11.1.2 **,*アナフィラキシーショック、血管神経性浮腫（いずれも頻度不明）

   アナフィラキシーショック（呼吸困難、血圧低下、頻脈、発汗、全身の発疹等）、血管神経性浮腫等の症状が認められた場合は投与を中止すること。

• 〈製剤共通〉

1. 14.1.1 本剤は懸濁製剤であるので、十分混和し均一にした後使用すること。混和後、沈殿物と液相が分離している場合や、液中に塊が見られた場合は使用しないこと。
2. 14.1.2 本剤のカートリッジにインスリン製剤を補充したり、他のインスリン製剤と混合しないこと。
3. 14.1.3 *皮下注射は、腹部、大腿部、上腕部、臀部等に行う。投与部位により吸収速度が異なり、その結果作用発現時間が異なるので部位を決め、その中で注射箇所を毎回変えること。前回の注射箇所より2～3cm離して注射すること。
4. 14.1.4 静脈内に投与しないこと。皮下注射したとき、まれに注射針が血管内に入り、注射後直ちに低血糖が起こることがあるので注意すること。
5. 14.1.5 1本を複数の患者に使用しないこと。

• 〈カート〉

1. 14.1.6 本剤は必ず専用のインスリンペン型注入器を用いて使用すること。

• 〈ミリオペン〉

1. 14.1.7 本剤はJIS T 3226-2に準拠したA型専用注射針を用いて使用すること。本剤はA型専用注射針との適合性の確認をBD マイクロファインプラス及びナノパスニードルで行っている。
2. 14.1.8 本剤とA型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。

1. 15.1.1 インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある¹⁾。
2. 15.1.2 ピオグリタゾンと併用した場合、浮腫が多く報告されている。併用する場合には、浮腫及び心不全の徴候を十分観察しながら投与すること。

1. 16.1.1 単回皮下投与後の血清中インスリン濃度

   健康成人にヒューマログ注、ヒューマログミックス50注及びヒューマログミックス25注0.3単位/kgを単回皮下投与したとき、投与後速やかな血清中インスリン濃度の上昇が認められた。これら製剤のT_maxの平均値は50.0～52.5分とほぼ同様であり、インスリンリスプロは混合製剤とした場合でも、インスリンリスプロ自体が持つ速やかな皮下からの吸収特性を保持することが示された。また、C_max及び投与後5時間までのAUC（AUC_0-5）は、各製剤のインスリンリスプロの混合比率に従って増加し、これらのパラメータと混合比率との間に正の相関関係が認められた²⁾。

   記号	薬剤	投与量 (単位/kg)	n	Cmax (ng/mL)	Tmax (min)	AUC0-12 (ng・min/ mL)	AUC0-5 (ng・min/ mL)	AUC5-12 (ng・min/ mL)
   	ヒューマログ注	0.3	6	7.95	50.0	1118.56	1020.89	97.67
   	ヒューマログミックス 50注	0.3	6	4.49	52.5	803.55	603.75	199.80
   	ヒューマログミックス 25注	0.3	6	2.53	52.5	641.13	404.09	237.04
   (平均値)

   

1. 16.8.1 単回皮下投与後のグルコース注入率及び血糖値

   健康成人にヒューマログ注、ヒューマログミックス50注及びヒューマログミックス25注0.3単位/kgを単回皮下投与したとき、各製剤の最大グルコース注入率到達時間（TR_max）の平均値は155.0～173.3分であり、インスリンリスプロは混合製剤とした場合でもインスリンリスプロが持つ速やかな作用発現という特性を保持することが示された。最大グルコース注入率（R_max）及び投与後5時間までの累積グルコース注入量（Gtot_0-5）は、各製剤のインスリンリスプロの混合比率に従って増加し、これらのパラメータと混合比率との間に正の相関関係が認められた。また、投与後5時間から12時間までの累積グルコース注入量（Gtot_5-12）は、各製剤のインスリンリスプロの混合比率に従って減少する傾向を示した²⁾。

   記号	薬剤	投与量 (単位/kg)	n	Rmax (mg/min/kg)	TRmax (min)	Gtot0-12 (g/kg)	Gtot0-5 (g/kg)	Gtot5-12 (g/kg)
   	ヒューマログ注	0.3	6	8.99	155.0	2.28	1.85	0.42
   	ヒューマログミックス 50注	0.3	6	7.90	173.3	2.64	1.62	1.01
   	ヒューマログミックス 25注	0.3	6	6.21	155.0	2.45	1.20	1.25
   (平均値)

   

1. 17.1.1 国内第III相臨床試験

   インスリン混合製剤30/70又は50/50を1日2回投与中の1型及び2型糖尿病患者を対象に、インスリン混合製剤30/70又は50/50をそれぞれ、ヒューマログミックス25注又は50注に切り替え投与を行い、ヒューマログミックス25注及び50注の12週時点における有効性及び48週時点における安全性の検討を行った³⁾。

   本試験では226例（1型患者22例、2型患者204例）がヒューマログミックス25注又は50注の投与を開始し、214例が12週間投与を完了し、また、171例が48週間の長期投与を完了した。

   インスリン投与量においては、いずれの病型においても試験開始時からの有意な変動は認められなかった。また、食後2時間血糖値、HbA1c（JDS）値については、2型及び全患者（1+2型）を対象とした解析において、有意な改善が認められた。低血糖発現頻度については、1型、2型のいずれの病型別解析においても試験開始4週時に一過性の増加が認められたが、4週時以降、多くの症例で投与量の変更なくその頻度は低下し、投与12週時点において、試験開始時から発現頻度の増加は認められなかった。また、インスリン治療に対する意識調査（ITR-QOL）質問票^4),5)を用いて、患者のQOLへの影響を調査したところ、2型及び全患者を対象とした解析において、患者のインスリン治療に対する負担感情が低下し、QOLを有意に改善した。

   48週間投与における安全性については、1型で95.5%、2型で80.4%、全患者で81.9%に有害事象が認められたが、臨床上、特に問題となる事象はなかった。

   臨床的に有意なインスリンの抗体結合は抗体価が約10%を超える場合に認めるとされている。インスリン－インスリンリスプロ交差抗体については、症例全体としての抗体価の変動幅は、これと比較して小さかった。また本剤が投与された症例のうち、抗体価の上昇が10%を超えた症例は226例中5例であったが、これらの症例の検討においてもインスリン抵抗性等臨床的に問題となる変動は認められなかった。

   <12週時点での評価>

   評価項目	病型	インスリン 混合製剤 30/70又は 50/50投与時 <試験開始時>	ヒューマログミックス 25注又は50注 <12週投与時>		開始時から の変化量	p値
   1日インスリン投与量 の平均値(標準偏差) <単位/kg>	1型	0.57(0.27)	0.56(0.26)		-0.01(0.03)	0.180
   	2型	0.41(0.16)	0.41(0.16)		0.00(0.06)	0.623
   	1+2型	0.42(0.18)	0.42(0.18)		0.00(0.06)	0.832
   朝食後2時間血糖値 の平均値(標準偏差) <mg/dL>	1型	186.0(92.5)	148.4(91.3)		-31.1(92.8)	0.151
   	2型	201.0(75.5)	182.3(79.8)		-16.3(77.5)	0.007
   	1+2型	199.4(77.3)	178.7(81.5)		-17.8(79.1)	0.002
   HbA1c(JDS)値の 平均値(標準偏差) <%>	1型	7.55(1.14)	7.46(1.13)		-0.09(0.42)	0.324
   	2型	7.70(1.34)	7.54(1.37)		-0.13(0.69)	0.009
   	1+2型	7.68(1.32)	7.53(1.35)		-0.13(0.66)	0.005
   低血糖発現頻度の 中央値 (平均値[標準偏差]) <件数/30日>	1型	0.9(1.1[1.4])	4週時	2.1(3.1[4.5])	1.2(1.9[3.7])	0.004
   			12週時	0.9(1.8[3.0])	0.0(0.7[2.4])	0.461
   	2型	0.0(0.8[4.5])	4週時	0.0(1.1[2.3])	0.0(0.3[4.5])	<0.001
   			12週時	0.0(0.6[1.4])	0.0(-0.2[4.4])	0.299
   	1+2型	0.0(0.9[4.3])	4週時	0.0(1.3[2.6])	0.0(0.5[4.4])	<0.001
   			12週時	0.0(0.8[1.7])	0.0(-0.1[4.2])	0.185
   ITR-QOLスコア注2)の 平均値(標準偏差)	1型	91.6(18.1)	94.3(13.2)		3.5(13.0)	0.269
   	2型	94.5(13.8)	99.7(12.6)		4.8(10.7)	<0.001
   	1+2型	94.2(14.3)	99.2(12.7)		4.7(10.9)	<0.001

   注2) 23問の質問から構成されており、各問5段階で評価され高得点ほどQOLが高いことを示す(最高点は115点)。

   <48週間長期投与における安全性>

   評価項目	病型	ヒューマログミックス25注又は50注投与時
   有害事象発現率 (%)	1型	95.5
   	2型	80.4
   	1+2型	81.9
   		インスリン混合製剤 30/70又は50/50 投与時 (試験開始時)	ヒューマログミックス 25注又は50注投与時 (48週投与時)	開始時 からの 変化量	p値
   インスリン-インス リンリスプロ交差抗 体価の中央値(%)	1型	1.75	1.90	-0.05	0.920
   	2型	1.70	1.85	0.20	<0.001
   	1+2型	1.70	1.90	0.20	0.001

2. 17.1.2 外国第III相臨床試験

   100例の1型（37例）及び2型（63例）糖尿病患者を対象として、ヒューマログミックス50注とヒューマログミックス25注をそれぞれ、朝食及び夕食直前投与した場合とインスリン混合製剤50/50とインスリン混合製剤30/70をそれぞれ朝食及び夕食の30～45分前に投与した場合の血糖コントロール及び安全性をそれぞれ、3ヵ月、計6ヵ月間クロスオーバー法により比較検討した。インスリン投与量においては、試験開始時からの変化量に薬剤間で有意な差は認められなかった。朝食後2時間血糖値の変化量においては、1型、2型の病型別及び全患者を対象とした解析において、ヒューマログミックス50注及び25注投与時に対照薬投与時と比較し有意な改善が認められた。一方、昼食後2時間血糖値の変化量では、インスリン混合製剤投与時に有意な改善が認められた。HbA1c^注4)値については薬剤間に有意な差は認められなかった。安全性については、低血糖発現頻度、有害事象発現率及び臨床検査値においては、臨床的に有意な薬剤間差は認められなかった。

   臨床的に有意なインスリンの抗体結合は抗体価が約10%を超える場合に認めるとされている。インスリン－インスリンリスプロ交差抗体については、症例全体としての抗体価の変動幅は、これと比較して小さかった。また本剤が投与された症例のうち、抗体価の上昇が10%を超えた症例は50例中2例であったが、これらの症例の検討においてもインスリン抵抗性等臨床的に問題となる変動は認められなかった。

   評価項目	病型	インスリン混合製剤 50/50+ インスリン混合製剤 30/70 <試験終了時>	ヒューマログミックス 50注+ ヒューマログミックス 25注 <試験終了時>	薬剤間 比較 p値
   1日インスリン投与量の 平均値(標準偏差) <単位/kg>	1型	0.63(0.24)	0.66(0.28)	0.560
   	2型	0.58(0.21)	0.57(0.21)	0.928
   	1+2型	0.60(0.22)	0.60(0.24)	0.736
   朝食後2時間血糖値変化 量注3)の平均値(標準偏差) <mg/dL>	1型	-9.2(69.9)	-60.9(67.0)	0.002
   	2型	21.4(43.1)	-10.4(44.9)	<0.001
   	1+2型	10.6(55.7)	-28.5(58.7)	<0.001
   昼食後2時間血糖値変化 量注3)の平均値(標準偏差) <mg/dL>	1型	48.1(66.7)	70.6(51.9)	0.026
   	2型	40.0(36.9)	67.0(44.1)	<0.001
   	1+2型	42.9(49.4)	68.5(46.8)	<0.001
   夕食後2時間血糖値変化 量注3)の平均値(標準偏差) <mg/dL>	1型	6.5(51.3)	-18.6(73.9)	0.422
   	2型	22.0(41.4)	6.5(57.1)	0.089
   	1+2型	16.6(45.6)	-2.5(64.3)	0.038
   HbA1c注4)値の平均値 (標準偏差)<%>	1型	7.40(1.05)	7.69(1.04)	0.440
   	2型	7.66(1.12)	7.73(1.04)	0.371
   	1+2型	7.57(1.10)	7.72(1.03)	0.098
   低血糖発現頻度の中央 値(平均値[標準偏差]) <件数/30日>	1型	2.05(3.47[4.31])	1.71(3.09[3.78])	0.370
   	2型	0.00(0.68[1.19])	0.00(1.13[2.43])	0.774
   	1+2型	0.00(1.66[3.02])	0.86(1.86[3.13])	0.766
   有害事象発現率<%>	1型	67.6	64.9	-
   	2型	49.2	39.7	-
   	1+2型	55.7	49.0	0.289
   インスリン‐インスリンリスプロ 交差抗体価の中央値<%>	1型	2.2	3.5	-
   	2型	1.3	2.0	-
   	1+2型	1.5	2.6	-

   注3) 食後2時間血糖値変化量; 食後2時間血糖値から食前血糖値を差し引いた値

3. 17.1.3 外国市販後臨床試験

   2型糖尿病患者を対象に本剤を24週間投与した外国市販後臨床試験（メトホルミンとの併用でヒューマログミックス50注を1日3回毎食直前に投与又は同50注とヒューマログミックス25注とを組み合わせて1日3回毎食直前に投与）において、血糖コントロール及び安全性を検討した。すべての症例に導入期間としてヒューマログミックス25注（1日2回朝食及び夕食直前投与）+メトホルミン併用療法を6週間±2週間実施し、ベースラインとなる本剤投与開始時から終了時までメトホルミンの投与量は変更しなかった。本剤を1日3回毎食直前に投与した患者における最終観察時のHbA1c^注4)値及び毎食後2時間平均血糖値はベースラインと比較して有意に低下していた⁶⁾。

   　

   HbA1c注4)値	ベースライン	最終観察時	ベースライン からの変化量	p値
   例数	104	100	100
   平均値±標準偏差 <%>	7.75±0.88	7.08±0.92	－0.67±0.84	p<0.0001

   毎食後2時間平均血糖値	ベースライン	最終観察時	ベースライン からの変化量	p値
   例数	102	100	98
   平均値±標準偏差 <㎎/dL>	179.9±37.17	154.4±26.38	-25.9±35.45	p<0.0001

   注4) 本試験で測定されたHbA1c値は、NGSP値として標準化される前に測定された値である。

インスリンリスプロは製剤中では六量体として存在するが、皮下注射後速やかに単量体へと解離するため、皮下から血中への移行が速い⁷⁾。その血中移行後、生体内における本剤を含むあらゆるインスリン製剤の主薬理作用は、グルコース代謝調節である。また、インスリン製剤は生体内組織での蛋白同化作用と抗異化作用を示す。筋肉と脳以外の臓器において、インスリン製剤は速やかなグルコース/アミノ酸細胞内輸送を引き起こし、同化作用を促進し、蛋白異化作用を阻害する。肝臓において、インスリン製剤はグルコース取り込みとグリコーゲン貯蔵を促進し、糖新生を阻害し、過剰なグルコースの脂肪への変換を促進する。

インスリンリスプロ1モルは、ヒトインスリン1モルと同等の活性をもつ^8),9)。

1型及び2型糖尿病患者を対象とした臨床試験において、インスリン混合製剤による治療期（1日2回食事前30～45分投与）である投与開始時と比較して、本剤（1日2回食直前投与）の投与終了時点では、HbA1c値が有意に低下した³⁾。