医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 手術、外傷、感染症等の患者

   インスリン需要の変動が激しい。

2. 9.1.2 自律神経障害のある患者

   低血糖の自覚症状が明確でないことがある。

3. 9.1.3 低血糖を起こしやすい以下の患者又は状態

• 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
• 下痢、嘔吐等の胃腸障害
• 飢餓状態、不規則な食事摂取
• 激しい筋肉運動
• 過度のアルコール摂取

  ,

1. 9.2.1 重篤な腎障害のある患者

   低血糖を起こすおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   低血糖を起こすおそれがある。

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるように指導すること。妊娠中、周産期等にはインスリンの需要量が変化しやすいため、用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。通常インスリン需要量は、妊娠初期は減少し、中期及び後期は増加する。

用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。インスリンの需要量が変化しやすい。

定期的に検査を行うなどして投与すること。成長及び活動性に応じてインスリンの需要量が変化する。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、低血糖が起こりやすい。

1. 11.1.1 低血糖（0.7%）

   脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等があらわれることがある。無処置の状態が続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。

   長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β-遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖性昏睡に陥ることがある。

   症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取する等、適切な処置を行うこと。α-グルコシダーゼ阻害剤との併用時にはブドウ糖を投与すること。経口摂取が不可能な場合は、ブドウ糖の静脈内投与やグルカゴンの筋肉内投与等、適切な処置を行うこと。

   低血糖は臨床的に回復した場合にも、再発することがあるので持続的に観察すること。,,,,,,,,

2. 11.1.2 *ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   全身性皮膚反応、血管神経性浮腫、気管支痙攣、低血圧等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

• 〈製剤共通〉

1. 14.1.1 本剤のカートリッジにインスリン製剤を補充したり、他のインスリン製剤と混合してはならない。
2. 14.1.2 皮下注射は、腹部、大腿部、上腕部、臀部等に行うが、同一部位内で投与する場合は前回の注射箇所より2～3cm離して注射すること。
3. 14.1.3 静脈内に投与しないこと。皮下注射したとき、まれに注射針が血管内に入り、注射後直ちに低血糖があらわれることがあるので注意すること。
4. 14.1.4 1本を複数の患者に使用しないこと。

• 〈カート〉

1. 14.1.5 本剤は必ず弊社専用のインスリンペン型注入器を用いて使用すること。他の注入器を用いて使用してはならない。

• 〈ミリオペン〉

1. 14.1.6 本剤はJIS T 3226-2に準拠したA型専用注射針を用いて使用すること。本剤はA型専用注射針との適合性の確認をBD マイクロファインプラス及びナノパスニードルで行っている。
2. 14.1.7 本剤とA型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。

1. 15.1.1 インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖を起こしやすいとの報告がある¹⁾。
2. 15.1.2 ピオグリタゾンと併用した場合、浮腫が多く報告されている。併用する場合には、浮腫及び心不全の徴候を十分観察しながら投与すること。

• 〈本剤〉
  1. 16.1.1 血清中インスリン濃度（C-ペプチド補正）

     24時間正常血糖クランプ法実施下で、健康成人に本剤又は標準製剤0.5単位/kg^注8)を単回皮下投与したときの血清中インスリン濃度（C-ペプチド補正）の結果を以下に示す²⁾。薬物動態パラメータ（AUC_0-24及びC_max）について、本剤の標準製剤に対する最小二乗幾何平均値の比の90%信頼区間は80～125%の範囲内であり、両剤の同等性が確認された（外国人データ）。

     

     　

     表1） 本剤又は標準製剤0.5単位/kgの単回皮下投与後の薬物動態パラメータ（4期クロスオーバー法）

     	N注1) (n)	AUC0-24 (pmol・h/L)	AUC0-∞ (pmol・h/L)	Cmax (pmol/L)	Tmax注2) (hr)	T1/2 (hr)
     本剤	78 (156)	1820注3) (40)	2830注4) (39)	113 (39)	12.0 (2.0-24.0)	9.83注4) (66)
     標準製剤	78 (156)	1980注5) (36)	2930注6) (41)	119 (34)	12.0 (0.5-21.0)	9.75注6) (61)
     幾何平均値（CV%）

     注1) N=被験者数、n=パラメータ数
     注2) 中央値（範囲）
     注3) n=154
     注4) n=149
     注5) n=155
     注6) n=152

• 〈ランタス注〉
  1. 16.1.2 反復投与

     1型糖尿病患者15例に各患者の至適用量（平均24単位）を11日間、腹部に反復皮下投与したとき、ランタス注を用いて補正した血清中遊離インスリン濃度推移からランタス注の蓄積性は認められなかった³⁾（外国人データ）。

  • 　

• 〈本剤〉
  1. 16.8.1 血糖降下作用

     24時間正常血糖クランプ法実施下で、健康成人に本剤又は標準製剤0.5単位/kg^注8)を単回皮下投与したときの血糖降下作用（最大グルコース注入率及び累積グルコース注入量）の結果を以下に示す²⁾。最大グルコース注入率及び累積グルコース注入量について、本剤の標準製剤に対する最小二乗幾何平均値の比の95%信頼区間は80～125%の範囲内であり、両剤の同等性が確認された（外国人データ）。

     

     　

     表2） 本剤又は標準製剤0.5単位/kgの単回皮下投与後の最大グルコース注入率及び累積グルコース注入量（4期クロスオーバー法）

     	N注7) (n)	最大グルコース注入率 (mg/kg/min)	累積グルコース注入量 (mg/kg)
     本剤	78 (156)	2.87 (46)	2590 (45)
     標準製剤	78 (156)	2.89 (41)	2720 (39)
     幾何平均値（CV%）

     注7) N=被験者数、n=パラメータ数
     注8) 本剤の承認された用量は、「通常、成人では、初期は1日1回4～20単位皮下注射する」である。

• 〈本剤〉

1. 17.1.1 国際共同第III相試験（1型糖尿病試験成績）

   成人1型糖尿病患者を対象としたインスリンリスプロ1日3回食前皮下投与併用時における本剤と標準製剤1日1回皮下投与を比較する、無作為化、非盲検、第III相国際共同試験⁴⁾［本剤群269例（日本人49例）、標準製剤群267例（日本人51例）］を実施した。主要評価項目である24週時におけるHbA1cのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）の群間差（本剤群−標準製剤群）は0.108%（95%信頼区間:−0.002～0.219%）^注9)であり、本剤は標準製剤に対して非劣性であることが示された（非劣性マージン:0.4%）。

   さらに、52週時におけるHbA1cのベースラインからの変化量（最小二乗平均値）の群間差（本剤群－標準製剤群）は0.020%（95%信頼区間:−0.099～0.140%）^注9)であり、24週時と同様の結果が得られた。

   また、本剤群と標準製剤群間で抗体価は類似しており、抗体価とHbA1c、インスリン投与量、低血糖の発生率及び頻度との間には関連がなかった。

   副作用発現頻度は、本剤投与群で6.3%（17/268例）であった。主な副作用は、低血糖3.7%（10/268例）及び注射部位反応0.7%（2/268例）であった。

   注9) 実施国、投与群、基礎インスリン投与時間（日中、夕方/就寝前）、ベースライン値を説明変数とした共分散分析モデル

   

• 〈ランタス注〉

1. 17.1.2 国内第II/III相試験
   1. (1) 1型糖尿病試験成績

      1型糖尿病試験（1日4回頻回注射法、就寝前投与、28週間:速効型インスリン製剤との併用）はランタス注群:128例、NPHヒトインスリン群:130例を対象に行われた。ランタス注はNPHヒトインスリンと比べHbA1c値（JDS値）の変化度において非劣性であることが検証された（p＜0.0001）。また、ランタス注はNPHヒトインスリンと比べFBG値を有意に低下させた。1日血糖プロファイルでは、ランタス注は投与開始時に比べ28週時で朝食前、夕食前及び夕食後の血糖値を有意に低下させた。症候性低血糖の発現率は投与期間全体では両群間で差はなかった。夜間低血糖はランタス注群で発現件数が少ない傾向を示した。有害事象、重症低血糖及び抗体産生において群間に有意差は認められなかった。副作用の発現率は、ランタス注群10.1%（14/138例）であり、主な副作用は、低血糖及び糖尿病性網膜症がそれぞれ1.4%（2/138例）であった⁵⁾。

      　

      評価項目	ランタス注				NPHヒトインスリン				検定注10)
      	n	投与 開始時	投与 終了時	変化度	n	投与 開始時	投与 終了時	変化度
      HbA1c (JDS値)(%)	128	7.71	7.57	-0.15	130	7.84	7.83	-0.00	P<0.0001
      FBG (mg/dL)	126	176.91	139.21	-37.71	126	169.41	173.76	4.35	P=0.0003

      注10) HbA1c:t-検定、FBG:Wilcoxon検定

   2. (2) 2型糖尿病試験成績

      2型糖尿病試験（1日1回朝食前投与、28週間:スルホニルウレア剤、α-グルコシダーゼ阻害剤及びビグアナイド剤との併用）はランタス注群:141例、NPHヒトインスリン群:134例を対象に行われた。ランタス注はNPHヒトインスリンと比べHbA1c値（JDS値）の変化度において非劣性であることが検証された（p＜0.0001）。ランタス注はNPHヒトインスリンと比べFPG及びFBG値を有意に低下させ、朝食前投与でも翌日の朝食前血糖値を低下させた。食事の時間帯で両群とも症候性低血糖の発現がみられ、11時から13時においてはランタス注群に比べてNPH群で多くみられた。症候性低血糖、夜間低血糖及び重症低血糖の発現率に両群間で差は認められなかった（p=0.8056、p=0.3363、p=0.4985）。また、因果関係が否定できない有害事象において両薬剤間で差はなかった。副作用の発現率は、ランタス注群7.0%（11/158例）であり、主な副作用は、糖尿病性網膜症が2.5%（4/158例）であった。投与28週間後に両薬剤群で抗体上昇が一部で認められたが、臨床症状・検査値には関連する所見はなかった⁶⁾。

      　

• 〈ランタス注〉
  1. 17.2.1 海外市販後臨床試験（小児1型糖尿病）

     1～5歳^注11)の1型糖尿病患者125例を対象として行われた臨床試験（NPHヒトインスリン対照、24週間投与）において、主要評価項目を低血糖発現率として検討した結果、ランタス注はNPHヒトインスリンに対し、低血糖発現率に関して非劣性は確認できなかった（非劣性限界値:1.15）。平均1日血中グルコース及びHbA1cの変化量は以下のとおりであった。

     　

     	1型糖尿病試験(小児)
     	ランタス注 (n=61)	NPHヒトインスリン (n=64)
     低血糖発現率(件/100人年)	1.93	1.69
     	発現率比[95%CI]:1.18[0.97-1.44]
     平均1日血中グルコース 変化量(mmol/L)	-0.2	0.5
     HbA1c変化量(%)	-0.048	0.045
     治験薬投与後の有害事象は、ランタス注群64.5%（40/62例）、NPHヒトインスリン 群68.3% （43/63例）であった7)。

     注11) ランタス注群において、評価対象症例は2歳以上であった。

インスリン　グラルギン（遺伝子組換え）［インスリン　グラルギン後続1］は、中性のpH領域で低い溶解性を示すように設計されたヒトインスリンアナログである。インスリン　グラルギン（遺伝子組換え）［インスリン　グラルギン後続1］の注射剤である本剤は酸性（約pH4）の無色澄明な溶液であるが、皮下に投与すると中和され微細な沈殿物を形成する。この沈殿物からインスリン　グラルギン（遺伝子組換え）［インスリン　グラルギン後続1］が緩徐に放出されることから、その血中濃度推移はなめらかで明らかなピークを示さず予測可能であり、作用がほぼ24時間持続する。

インスリン及びインスリン　グラルギン（遺伝子組換え）［インスリン　グラルギン後続1］を含むそのアナログの主要な活性は、グルコース代謝の調節にある。インスリン及びそのアナログは、末梢におけるグルコースの取り込み、特に骨格筋及び脂肪による取り込みを促進し、また肝におけるグルコース産生を阻害することによって血糖値を降下させる。更に、蛋白分解を阻害し、蛋白合成を促進するとともに、脂肪細胞における脂肪分解を阻害する。インスリン　グラルギン（遺伝子組換え）［インスリン　グラルギン後続1］は、インスリン受容体に対してインスリンと同程度の結合親和性を示し、インスリン受容体を介してインスリンと同様の作用を示すと考えられる⁸⁾。

In vitroにおけるインスリン受容体及びIGF-1受容体に対する結合親和性は、インスリン　グラルギン（遺伝子組換え）と同程度であった⁸⁾。