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生物由来製品
劇薬
処方箋医薬品注)
インスリン療法が適応となる2型糖尿病
通常、成人では、1週間に1回皮下注射する。初期は通常1回30～140単位とし、患者の状態に応じて適宜増減する。他のインスリン製剤を併用することがあるが、他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常1週間あたり30～560単位である。ただし、必要により上記用量を超えて使用することがある。
本剤の初回投与は、連日投与のBasalインスリン製剤の最終投与日の翌日から行うこと。
インスリン需要の変動が激しい。
,
アドレナリンの欠乏により低血糖の自覚症状が明確でないことがある。
投与開始時及びその後の一定期間は血糖モニタリングを十分に行い、慎重に投与量を調整すること。連日投与のBasalインスリン製剤から本剤に変更する場合には、特に注意すること。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。
低血糖を起こしやすい。本剤の使用経験は限られている。,,,
低血糖を起こしやすい。
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。生殖発生毒性試験（ラット及びウサギ）において、母体の低血糖症に伴い、早期胚喪失及び奇形、並びに出生児の死亡率高値が認められている1)。また、ヒトIgGは胎盤通過性があることが知られており、母動物（ラット）の妊娠中及び授乳中に本剤を投与したとき、出生児（生後4日目）の血中に本剤が検出されている2)。
授乳しないことが望ましい。本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、ヒトIgGは母乳中に移行することが知られている。また、生殖発生毒性試験（ラット）では、母動物の妊娠中及び授乳中に本剤を投与したとき、出生児（生後11日目）の血中に本剤が検出され2)、出生児において低血糖及び死亡が認められている1)。
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、低血糖が起こりやすい。
血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。
血糖降下作用が増強される。
インスリンの分泌を促進し、糖新生を阻害する。
機序は不明であるが、インスリン感受性を増強するなどの報告がある。
β細胞の糖に対する感受性の亢進、インスリン分泌促進により血糖降下作用を示す。また末梢で弱いインスリン様作用を有する。
インスリンが結合する抗体の生成を抑制し、その結合部位からインスリンを遊離させる可能性がある。
アドレナリンによる低血糖からの回復反応を抑制する。また低血糖に対する交感神経系の症状(振戦、動悸等)をマスクし、低血糖を遷延させる可能性がある。
機序は不明である。
インスリン感受性増強等の作用により、本剤の作用を増強する。
膵臓でのインスリン分泌を増加させることにより、低血糖を起こすと考えられている。腎機能低下、空腹状態の遷延、栄養不良、過量投与が危険因子となる。
動物実験においてインスリンの分泌を促進するとの報告があり、血糖降下作用が増強される可能性がある。
血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。
カリウム喪失が関与すると考えられている。カリウム欠乏時には、血糖上昇反応に対するβ細胞のインスリン分泌能が低下する可能性がある。
末梢組織でインスリンの作用に拮抗し、また糖新生を促進する。
糖質コルチコイドの産生を促し、血糖上昇作用を示す。
肝での糖新生の促進、末梢での糖利用抑制、インスリン分泌抑制により血糖を上昇させる。
肝グリコーゲン分解促進、糖新生の亢進により血糖を上昇させる。
肝での糖新生を亢進させる可能性がある。
抗インスリン様作用による血糖上昇作用を有する。
末梢組織でインスリンの作用に拮抗する。
末梢でのインスリン感受性を低下させるため耐糖能障害を起こす。
代謝されて糖になるため、血糖値が上昇する。
炭水化物代謝を阻害し、血糖値を上昇させる。
抗インスリン作用を有する。
インスリン分泌抑制作用を有する。
β細胞のインスリン分泌を抑制することで血糖を上昇させる可能性がある。
これらの薬剤により、本剤の胎児性Fc受容体(FcRn)への結合が阻害され、本剤の血中濃度が低下する可能性がある。
血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。
インスリン、グルカゴン及び成長ホルモン等互いに拮抗的に調節作用をもつホルモン間のバランスが変化することがある。
脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等があらわれることがある。無処置の状態が続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。
長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖昏睡に陥ることがある。
低血糖症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど、適切な処置を行うこと。α-グルコシダーゼ阻害剤との併用時にはブドウ糖を投与すること。経口摂取が不可能な場合は、ブドウ糖の静脈内投与やグルカゴンの筋肉内投与等、適切な処置を行うこと。
低血糖は臨床的に回復した場合にも、再発することがあるので継続的に観察すること。本剤は週1回投与する薬剤であり、その作用は持続的であるため、回復が遅延するおそれがある。,,,,,,,,,,,,
アナフィラキシーを含む重篤な過敏症反応があらわれることがある。症状が認められた場合は投与を中止すること。
1%以上
1%未満
免疫系障害
過敏症
一般・全身障害および投与部位の状態
注射部位反応(注射部位疼痛、注射部位血腫、注射部位肥厚、注射部位紅斑、注射部位内出血)、末梢性浮腫
皮膚および皮下組織障害
リポジストロフィー(皮下脂肪の萎縮・肥厚等)、そう痒症
臨床検査
体重増加
患者に対し以下の点を指導すること。
投与前に異物や変色が認められないことを目視により確認すること。濁りや異物が認められる場合は使用しないこと。
日本人2型糖尿病患者23例に本剤を単回皮下投与したときの本剤の血漿中濃度推移（図1）及び薬物動態パラメータ（表1）を示す4)。
パラメータ
175単位(8例)
350単位(8例)
700単位(7例)
Cmax(nmol/L)
6.67(15%)
14.8(18%)
19.5(26%)
AUC0-∞(nmol∙hr/mL)
3.79(16%)
7.87(26%)c)
12.6(12%)d)
Tmax(day)a)
4.5(2.0-5.0)
4.0(3.0-6.0)
4.0(2.0-6.0)
t1/2(day)b)
15.8(11.0-25.0)
11.3(7.6-14.5)c)
16.4(13.5-20.7)d)
CL/F(L/hr)
0.0206(16%)
0.0198(26%)c)
0.0247(12%)d)
Vz/F(L)
11.3(20%)
7.77(29%)c)
14.0(26%)d)
CL/F = 見かけのクリアランス、Vz/F = 見かけの分布容積
幾何平均値（CV%）
a）中央値（範囲）
b）幾何平均値（範囲）
c）N=7
d）N=5
母集団薬物動態解析の結果、本剤を初回限りの3倍用量なしで開始した場合には、8～10週で定常状態に到達し、初回限りの3倍用量を行った場合には、4～6週で定常状態に達した。また、本剤（4単位/kg）を反復皮下投与したとき、定常状態でのTmaxは2.5日、半減期は約17日であった。定常状態でのピーク/トラフ比は1.16で、平坦な薬物動態プロファイルを示した（図2）。,,,
健康成人153例に本剤100単位を大腿部、腹部、及び上腕部に単回皮下投与した。それぞれの投与部位に投与したときの本剤の血漿中Cmax及びAUC0-∞の幾何平均値の比とその90%信頼区間は、上腕部/腹部で0.969［0.891,1.05］及び1.10［1.01,1.20］、大腿部/腹部で0.913［0.840,0.991］及び1.04［0.962,1.14］であった。また、健康成人10例に本剤100単位を腹部に単回皮下投与及び本剤44単位を静脈内投与注2)したときの絶対的バイオアベイラビリティは、約86%であった5)（外国人データ）。
健康成人10例に本剤44単位を静脈内投与注2)したときの分布容積の幾何平均値（CV%）は11L（24%）であった5)（外国人データ）。
健康成人、1型糖尿病患者注3)、及び2型糖尿病患者2211例を対象とした母集団薬物動態解析の結果、軽度、中等度、重度の腎機能障害を有する者のクリアランスは、正常な腎機能を有する者に対して約21～46%低かった。また、正常な腎機能を有する者に対する腎機能障害を有する者における本剤の血漿中曝露量（AUCtau）の比の推定値は、以下のとおりであった。
腎機能
単回
反復
AUCtauの比の推定値
[90%信頼区間]
軽度/正常
(軽度:eGFR60以上90未満)
1.04[1.04, 1.05]
1.25[1.10, 1.49]
中等度/正常
(中等度:eGFR30以上60未満)
1.06[1.06, 1.07]
1.50[1.30, 1.78]
重度/正常
(重度:eGFR30未満)
1.07[1.07, 1.10]
1.77[1.56, 2.14]
2型糖尿病患者53例に本剤を10週間週1回皮下投与（初回12単位/kg、その後4単位/kg）し、本剤の最終投与後0～24時間、72～96時間、及び144～168時間にグルコースクランプを行った。得られたデータに基づき、母集団薬物動態/薬力学モデルを用いて、定常状態におけるグルコース注入速度（GIR）及び週1回投与間隔におけるグルコース注入速度（GIR）-時間曲線下面積（GIRのAUC）の1日あたりの割合の分布を予測した結果は、図3のとおりであった（外国人データ）。
定常状態でのGIRのAUCの1日あたりの割合のピーク/トラフ比は1.07であった6)。,,,
左軸:灰色の点及び縦線は、GIRの平均値及び標準誤差を表す。黒の実線は、週1回投与間隔のモデルで予測した平均GIRを表す。
右軸:棒グラフのエラーバーは標準誤差を示す。黒の破線は、血糖降下作用が7日間均等に分布しているときの%を示す。
インスリン治療歴のない18歳以上の2型糖尿病患者928例（うち日本人144例）を対象に無作為割り付けを行い、非盲検下で本剤を週1回又はインスリン デグルデクを1日1回、52週間皮下投与した（本剤:466例［日本人:71例］、インスリン デグルデク:462例［日本人:73例］）。本剤又はインスリン デグルデクは、糖尿病治療薬（ビグアナイド薬、DPP-4阻害剤、SGLT2阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、GLP-1受容体作動薬、スルホニル尿素薬、チアゾリジン薬）併用下で投与した。なお、eGFRが20mL/min/1.73m2未満の患者は除外された。本剤群の開始用量は300単位、2回目（2週目）の投与量は100単位、インスリン デグルデク群の開始用量は10単位とした。なお、体重60kg以下又はHbA1c7.5%以下の日本人を含む東アジア人においては、本剤群の開始用量は150単位、2回目の投与量は50単位、インスリン デグルデク群の開始用量は5単位とすることも可能とされた。本剤及びインスリン デグルデクの投与量は、朝食前の空腹時血糖値（直近3回の測定の中央値）及び低血糖の発現状況に基づき調節され、本剤では投与3～13週目は毎週、投与14週目以降は4週ごと、インスリン デグルデクでは投与2～13週目は毎週、投与14週目以降は4週ごとに用量調節することが可能とされた。
主要評価項目であるベースラインから52週時のHbA1c変化量は表1）のとおりであり、本剤のインスリン デグルデクに対する非劣性が検証された（非劣性マージン:0.3%）7)。
全体集団
日本人部分集団
本剤群
(466例)
インスリン
デグルデク群
(462例)
(71例)
(73例)
HbA1c(%)
8.21±0.96
8.23±0.96
(456例)
8.04±0.75
8.00±0.72
6.83±0.97
(417例)
6.94±0.99
(421例)
6.64±0.63
(70例)
6.60±0.47
(69例)
-1.34±0.05
-1.26±0.05
-1.37±0.08
-1.36±0.08
インスリン デグルデク群との群間差b)
-0.081[-0.22, 0.06]
-0.011[-0.24, 0.22]
a）平均値±標準偏差（評価例数）
b）変化量は最小二乗平均値±標準誤差、群間差は最小二乗平均値［95%信頼区間］（投与群、国、無作為化時のGLP-1受容体作動薬の使用の有無、無作為化時のスルホニル尿素薬の使用の有無、評価時点、及び投与群と評価時点の交互作用を固定効果、ベースライン値を共変量としたMMRM［共分散構造は無構造、日本人部分集団の解析では国を固定効果から除いた］）
主な副次評価項目の結果を表2）に示す。
空腹時血糖値(mg/dL)
183.2±44.4(449例)
183.4±46.4(438例)
117.3±22.0(403例)
119.2±23.4(406例)
-64.8±44.8(403例)
-64.2±45.2(406例)
HbA1c 7%未満の達成
64.3(298例)
61.6(282例)
レベル2又はレベル3の低血糖を発現せずにHbA1c 7%未満の達成
45.2(209例)
46.1(211例)
血糖値の目標範囲内(70～180mg/dL)時間(time in range)(%)
69.8±20.3(300例)
65.9±21.5(295例)
1週間あたりのBasalインスリン投与量(単位)
280.0(10.0, 1060.0)
(398例)
294.0(14.0, 1302.0)
(419例)
150.0(10.0, 900.0)
203.0(14.0, 616.0)
b）割合（評価例数）
c）中央値（範囲）（評価例数）
投与52週までの重症低血糖（レベル3）、重症低血糖又は血糖値54mg/dL未満の低血糖（レベル2）、及びレベル3又はレベル2の夜間低血糖の患者あたりの年間発現件数及び発現割合を表3）に示す。,
患者あたりの年間発現件数[発現割合(%)]
レベル3の低血糖
0
0.013[1.30]
0.028[2.74]
レベル3又はレベル2の低血糖
0.57[27.90]
0.44[22.08]
0.38[21.13]
0.35[17.81]
レベル3又はレベル2の夜間低血糖
0.07[4.94]
0.08[4.98]
0.10[5.63]
0.07[4.11]
Basalインスリンで治療中の18歳以上の2型糖尿病患者976例（日本人131例を含む）を対象に無作為割り付けを行い、非盲検下で本剤を週1回又はインスリン デグルデクを1日1回、78週間皮下投与した（本剤:648例［日本人:87例］、インスリン デグルデク:328例［日本人:44例］）。本剤又はインスリン デグルデクは、糖尿病治療薬（メトホルミン、DPP-4阻害剤、SGLT2阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、GLP-1受容体作動薬）併用下で投与した。なお、eGFRが20mL/min/1.73m2未満の患者は除外された。本剤群の開始用量は、無作為化1週間前の空腹時血糖値の中央値が120mg/dL超の場合は、割り付け前のBasalインスリン1日投与量の7倍量をさらに3倍に増量した用量を投与し、無作為化1週間前の空腹時血糖値が120mg/dL以下の場合は、割り付け前のBasalインスリン1日投与量の7倍量とした。本剤の2回目（2週目）の投与量はBasalインスリン1日投与量の7倍量とした。インスリン デグルデクの開始用量は、割り付け前のBasalインスリン1日投与量と同量とした。本剤及びインスリン デグルデクの投与量は、朝食前の空腹時血糖値（直近3回の測定の中央値）、割り付け前のBasalインスリン投与量、及び低血糖の発現状況に基づき調節され、本剤では投与3～13週目は毎週、投与14週目以降は4週ごと、インスリン デグルデクでは投与2～12週目は毎週、投与13週目以降は4週ごとに用量調節することが可能とされた。
主要評価項目であるベースラインから26週時のHbA1c変化量は表4）のとおりであり、本剤のインスリン デグルデクに対する非劣性が検証された（非劣性マージン:0.3%）8)。
(648例)
(328例)
(87例)
(44例)
7.80±0.87(638例)
7.80±0.83(324例)
7.64±0.77
7.56±0.60
6.93±0.87(605例)
7.02±0.79(304例)
6.86±0.71
(86例)
7.08±0.74
(43例)
-0.86±0.03
-0.75±0.05
-0.79±0.08
-0.47±0.11
-0.11
[-0.22, 0.01]
-0.31
[-0.57, -0.05]
b）変化量は最小二乗平均値±標準誤差、群間差は最小二乗平均値［95%信頼区間］（投与群、国又は地域、無作為化時のBasalインスリンの種類、評価時点、及び投与群と評価時点の交互作用を固定効果、ベースライン値を共変量としたMMRM［共分散構造は無構造、日本人部分集団の解析では国又は地域を固定効果から除いた］）
主な副次評価項目の結果を表5）に示す。
インスリン デグルデク群
150.6±38.9(626例)
151.2±39.8(318例)
118.3±24.6(600例)
119.5±21.4(304例)
-31.7±37.5(600例)
-30.8±34.9(304例)
58.4(375例)
52.3(170例)
45.0(289例)
41.8(136例)
62.9±19.8(559例)
61.8±19.9(273例)
280.0(30.0, 1170.0)
(602例)
322.0(49.0, 1289.9)
(309例)
24～26週c)
150.0(30.0, 640.0)
154.0(49.0, 512.5)
投与78週までの重症低血糖（レベル3）、重症低血糖又は血糖値54mg/dL未満の低血糖（レベル2）、及びレベル3又はレベル2の夜間低血糖の患者あたりの年間発現件数及び発現割合を表6）に示す。
0.008[0.93]
0.004[0.61]
0.016[1.15]
0.83[41.20]
0.74[37.50]
0.39[31.03]
0.36[22.73]
0.10[8.49]
0.10[10.06]
0.06[5.75]
0.02[2.27]
Basal-Bolus療法で治療中の18歳以上の2型糖尿病患者730例を対象に無作為割り付けを行い、非盲検下で本剤を週1回又はインスリン グラルギン（100単位/mL）を1日1回、26週間皮下投与した（本剤:365例、インスリン グラルギン:365例）。本剤又はインスリン グラルギンは、糖尿病治療薬（メトホルミン、DPP-4阻害剤、SGLT2阻害剤、GLP-1受容体作動薬）併用又は非併用下かつBolusインスリンとしてインスリン リスプロ食前皮下投与の併用下で投与した。なお、eGFRが30mL/min/1.73m2未満の患者は除外された。本剤群の開始用量は、無作為化1週間前の空腹時血糖値の中央値が120mg/dL超の場合は、割り付け前のBasalインスリン1日投与量の7倍量をさらに3倍に増量した用量を投与し、無作為化1週間前の空腹時血糖値が120mg/dL以下の場合は、割り付け前のBasalインスリン1日投与量の7倍量とした。本剤の2回目（2週目）の投与量はBasalインスリン1日投与量の7倍量とした。インスリン グラルギンの開始用量は、割り付け前のBasalインスリン1日投与量と同量とした。本剤及びインスリン グラルギンの投与量は、朝食前の空腹時血糖値（直近3回の測定の中央値）、割り付け前の空腹時血糖値、割り付け前のBasalインスリン投与量、及び低血糖の発現状況に基づき、試験期間を通じて調節され、本剤では投与3～13週目は毎週、投与14週目以降は4週ごと、インスリン グラルギンでは投与2～13週目は毎週、投与14週目以降は4週間ごとに用量調節することが可能とされた。
主要評価項目であるベースラインから26週時のHbA1c変化量は表7）のとおりであり、本剤のインスリン グラルギンに対する非劣性が検証された（非劣性マージン:0.3%）9)。
(365例)
インスリン グラルギン群
8.18±0.83(360例)
8.18±0.80(360例)
7.09±0.90(336例)
7.10±0.84(336例)
-1.07±0.05
インスリン グラルギン群との群間差b)
0.01
[-0.13, 0.14]
b）変化量は最小二乗平均値±標準誤差、群間差は最小二乗平均値［95%信頼区間］（投与群、国、無作為化時の血糖モニタリング方法（CGM/FGM）、評価時点、及び投与群と評価時点の交互作用を固定効果、ベースライン値を共変量としたMMRM［共分散構造は無構造］）
主な副次評価項目の結果を表8）に示す。
166.9±40.3(354例)
167.6±44.8(359例)
132.6±34.6(318例)
136.3±33.1(328例)
-33.1±44.1(318例)
-28.4±45.8(328例)
47.6(172例)
レベル2又はレベル3の低血糖を発現せずにHbA1c7%未満の達成
21.5(78例)
19.6(71例)
61.5±18.4(287例)
58.1±20.2(300例)
360.0(20.0, 1380.0)
(298例)
392.0(42.0, 1206.8)
投与26週までの重症低血糖（レベル3）、重症低血糖又は血糖値54mg/dL未満の低血糖（レベル2）、及びレベル3又はレベル2の夜間低血糖の患者あたりの年間発現件数及び発現割合を表9）に示す。
0.028[1.37]
5.99[55.62]
5.33[55.62]
0.60[15.62]
0.97[20.27]
本剤の主要な作用はグルコース代謝の調節である。本剤は、インスリン受容体に結合し、骨格筋や脂肪組織による末梢グルコースの取り込みを促進するとともに、肝臓でのグルコース産生を阻害することにより、血糖値を低下させる。さらに、本剤は脂肪分解及び蛋白分解を阻害し、蛋白合成を促進する。
本剤は、主に分子サイズが大きいことによる腎クリアランスの低下、胎児性Fc受容体への結合に基づく本剤の分解抑制及び体循環への再利用並びにインスリン受容体に対する低い親和性によるクリアランスの低下により消失半減期が延長し、作用が持続する。
インスリン エフシトラ アルファ（遺伝子組換え）[Insulin Efsitora Alfa (Genetical Recombination)]〔JAN〕
インスリン エフシトラ アルファは、遺伝子組換え融合糖タンパク質であり、1～30番目はヒトインスリンB鎖、31～37番目はリンカー、38～58番目はヒトインスリンA鎖、59～78番目はリンカー、また79～299番目はヒトIgG2のFcドメインからなり、9個のアミノ酸残基が置換（Y16E、F25H、T27G、P28G、K29G、T30G、I47T、Y51D、N58G）され、FcドメインのC末端のLysは除去されている。インスリン エフシトラ アルファは、チャイニーズハムスター卵巣細胞により産生される。インスリン エフシトラ アルファは、299個のアミノ酸残基からなるサブユニット2個から構成される糖タンパク質（分子量:約67,000）である。
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。
3mL×1キット
1) 社内資料: インスリン エフシトラ アルファの毒性試験
2) 社内資料: インスリン エフシトラ アルファの薬物動態試験
3) Herings RMC,et al.: Lancet. 1995; 345(8959): 1195-1198
4) Nasu R, et al.: Diabetes Ther. 2025; 16: 513-526
5) 社内資料: 外国人健康成人における相対的及び絶対的バイオアベイラビリティを評価した試験
6) Leohr J, et al.: Diabetes Obes Metab. 2026; 28(5): 4010-4018
7) 社内資料: インスリン治療歴のない2型糖尿病患者における国際共同第III相試験(QWINT-2[I8H-MC-BDCX]試験)
8) 社内資料: Basalインスリンで治療中の2型糖尿病患者を対象とした国際共同第III相試験(QWINT-3[I8H-MC-BDCU]試験)
9) 社内資料: Basal-Bolus療法で治療中の2型糖尿病患者を対象とした海外第III相試験(QWINT-4[I8H-MC-BDCV]試験)
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