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1. 9.1.1 重症胃不全麻痺等の重度の胃腸障害のある患者

   胃腸障害の症状が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 膵炎の既往歴のある患者

   ,,

3. 9.1.3 低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取

     ,

4. 9.1.4 増殖糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、急性期治療を要する非増殖糖尿病網膜症を合併する患者又はこれらの既往歴のある患者

*妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与せず、インスリン製剤を使用すること。

*生殖発生毒性試験において、妊娠ラットに本剤を投与した場合、臨床最大用量でヒトに投与したときの本薬の曝露量を下回る用量（臨床最大用量でのC_max比較において0.74倍、AUC比較において0.25倍）で、胎児毒性（骨格奇形、内臓奇形等）が認められた。これらの所見は母動物の摂餌量の低値及び体重の低値を伴うものであった¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行は不明である。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

体重も含め、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。,

1. 11.1.1 低血糖（頻度不明）

   低血糖症状（脱力感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常等）があらわれることがある。また、インスリン製剤又はスルホニルウレア剤との併用時に重篤な低血糖症状があらわれ意識消失を来す例も報告されている。

   低血糖症状が認められた場合は、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α-グルコシダーゼ阻害剤との併用時はブドウ糖を投与すること。,,,,,,,

2. 11.1.2 急性膵炎（0.1%未満）

   嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等の異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、膵炎と診断された場合は、再投与は行わないこと。,,

3. 11.1.3 胆嚢炎（頻度不明）、胆管炎（0.1%未満）、胆汁うっ滞性黄疸（頻度不明）

4. 11.1.4 アナフィラキシー、血管性浮腫（いずれも頻度不明）

注入器の破損又は異常がないこと、薬液の変色や浮遊物がないことを確認すること。

皮下注射は、腹部、大腿部又は上腕部に行う。同じ部位の中で注射する場合、毎回注射する場所を変更すること。静脈内及び筋肉内に投与しないこと。

国内外の第III相試験7試験（5119例）において、抗薬物抗体が評価可能な5025例のうち、抗チルゼパチド抗体が51.1%（2570例）に、内因性GIP又は内因性GLP-1に対する交差抗体はそれぞれ33.9%（1705例）及び14.2%（716例）に発現した。チルゼパチドのGIP受容体又はGLP-1受容体の活性化に対する中和抗体はそれぞれ1.9%（94例）及び2.1%（107例）に発現した。

雌雄ラットを用いた2年間がん原性試験において、本剤を0.15、0.50及び1.5mg/kgの用量（それぞれ最大臨床推奨用量をヒトに皮下投与した際のAUCの0.12、0.36及び1.02倍のAUCをもたらす用量）で週2回皮下投与したところ、対照群と比較して、甲状腺C細胞腫瘍（腺腫及び癌）の発生頻度の増加がすべての用量でみられた。rasH2トランスジェニックマウスを用いた6ヵ月間がん原性試験において、本剤を1、3及び10mg/kgの用量で週2回皮下投与したところ、甲状腺C細胞の過形成あるいは腫瘍の発生頻度に増加は認められなかった¹⁾。甲状腺髄様癌の既往のある患者及び甲状腺髄様癌又は多発性内分泌腫瘍症2型の家族歴のある患者に対する本剤の安全性は確立していない。

日本人2型糖尿病患者29例に本剤5mg、10mg又は15mgを週1回皮下投与（いずれの用量においても週1回2.5mgで投与を開始し、以後4週間ごとに2.5mgずつ増量）したとき、32週目投与後の薬物動態を評価した。本剤32週目投与後のt_maxの中央値は約24時間、半減期（t_1/2）は約5～6日であり、C_max及びAUC_（0-168）の幾何平均値は概ね用量比例的に増加した。

薬物動態パラメータ及び血漿中濃度推移を以下に示す²⁾。

日本人2型糖尿病患者11例に本剤5mgを週1回皮下投与したとき、薬物動態パラメータは表2のとおりであった³⁾。

健康成人54例に3つの異なる投与部位（腹部、上腕部及び大腿部）に本剤5mgを単回皮下投与したとき、腹部投与に対する上腕部及び大腿部投与でのAUC_（0-∞）の最小二乗幾何平均値の比［90%信頼区間］は、0.99［0.97,1.01］及び0.95［0.94,0.97］であった⁴⁾（外国人データ）。健康成人20例に本剤5mgを単回皮下投与したときの絶対的バイオアベイラビリティの推定値は80%であった⁵⁾（外国人データ）。

本剤は主に血漿アルブミンと強く結合（結合率:99.06%）する⁶⁾。

本剤の代謝経路は、一般的なタンパク質の異化経路によるペプチド骨格の分解、C20脂肪酸部分のβ酸化及びアミド加水分解である。

本剤は代謝され主に尿中及び糞便中に排泄される。未変化体は尿中及び糞便中には認められなかった⁷⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能正常被験者（eGFR≧90mL/min/1.73m²）14例、軽度腎機能障害患者（eGFR:60～89mL/min/1.73m²）8例、中等度腎機能障害患者（eGFR:30～59mL/min/1.73m²）8例、重度腎機能障害患者（eGFR＜30mL/min/1.73m²）7例及び末期腎疾患患者（3ヵ月以上血液透析を受けている）8例に本剤5mgを単回皮下投与した試験において、腎機能正常被験者に対する軽度、中等度、重度腎機能障害患者及び末期腎疾患患者の本剤のAUC_（0-∞）の最小二乗幾何平均値の比［90%信頼区間］は、それぞれ1.05［0.86,1.27］、1.29［1.07,1.56］、1.03［0.84,1.27］及び1.16［0.96,1.40］であった。また、C_maxの最小二乗幾何平均値の比［90%信頼区間］は、それぞれ1.04［0.84,1.30］、1.09［0.87,1.36］、1.23［0.97,1.56］及び1.02［0.82,1.27］であった⁸⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能正常被験者13例、軽度肝機能障害患者（Child-Pugh分類A）6例、中等度肝機能障害患者（Child-Pugh分類B）6例、重度肝機能障害患者（Child-Pugh分類C）7例に本剤5mgを単回皮下投与した試験において、肝機能正常被験者に対する軽度、中等度及び重度肝機能障害患者の本剤のAUC_（0-∞）の最小二乗幾何平均値の比［90%信頼区間］は、それぞれ1.08［0.88,1.32］、0.96［0.79,1.17］及び0.85［0.70,1.04］であった。また、C_maxの最小二乗幾何平均値の比［90%信頼区間］は、それぞれ0.92［0.73,1.16］、1.00［0.80,1.25］及び0.97［0.78,1.21］であった⁹⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   国内外の臨床試験19試験より得られた5802例（日本人1086例）を対象とした母集団薬物動態解析の結果、65歳未満と65歳以上の患者の薬物動態の間に大きな違いは認められないものと推定された¹⁰⁾。

本剤と経口避妊薬又はアセトアミノフェンを併用した薬物相互作用試験の結果を表3に示す^11),12)（外国人データ）。,

1. 17.1.1 単独療法:プラセボ対照二重盲検比較試験（第III相国際共同試験）

   食事・運動療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者478例を対象に無作為割り付けを行い、二重盲検下で本剤5mg、10mg、15mg又はプラセボを週1回、40週間投与した（本剤5mg群:121例（日本人:23例）、本剤10mg群:121例（日本人:22例）、本剤15mg群:121例（日本人:23例）、プラセボ群:115例（日本人:21例））。本剤は、いずれの用量においても週1回2.5mgで投与を開始し、以後4週間ごとに2.5mgずつ増量した。

   本剤5mg、10mg又は15mgの40週間投与により、主要評価項目であるHbA1cのベースラインから投与後40週までの変化量に関して、本剤のいずれの用量でもプラセボに対する優越性が検証された（p<0.001）¹³⁾。

   表1）HbA1cのベースラインから投与40週時までの変化量

   HbA1c(%)	本剤5mg	本剤10mg	本剤15mg	プラセボ
   ベースライン注15)	7.97±0.84 (121)	7.88±0.77 (118)	7.88±1.03 (116)	8.08±0.80 (112)
   投与後40週までの変化量注16)	-1.87±0.09 (108)	-1.89±0.10 (105)	-2.07±0.10 (92)	0.04±0.11 (70)
   群間差(本剤- プラセボ)注17) [95%信頼区間]	-1.91 [-2.18,-1.63]	-1.93 [-2.21,-1.65]	-2.11 [-2.39,-1.83]	-

   注15) 平均±標準偏差（症例数）
   注16) 最小二乗平均±標準誤差（症例数）、MMRMによる推定値
   注17) 最小二乗平均、MMRMによる推定値

   ベースラインから投与後40週までの体重の変化量（最小二乗平均±標準誤差）は、本剤5mg群で-7.0±0.52kg（ベースラインの平均±標準偏差:87.0±21.2kg）、本剤10mg群で-7.8±0.53kg（ベースラインの平均±標準偏差:85.7±18.9kg）、本剤15mg群で-9.5±0.54kg（ベースラインの平均±標準偏差:85.9±18.5kg）、プラセボ群で-0.7±0.57kg（ベースラインの平均±標準偏差:84.4±20.1kg）であった。

   重症低血糖は報告されず、血糖値54mg/dL未満の低血糖は、プラセボ群で1/115例（0.9%）報告された。副作用発現頻度は、本剤5mg群で33.9%（41/121例）、本剤10mg群で46.3%（56/121例）、本剤15mg群で41.3%（50/121例）及びプラセボ群で23.5%（27/115例）であった。主な副作用は本剤5mg群では悪心10.7%（13/121例）、本剤10mg群では悪心12.4%（15/121例）及び下痢11.6%（14/121例）、本剤15mg群では悪心17.4%（21/121例）及び下痢10.7%（13/121例）であった。なお、本剤群で認められた主な副作用について、プラセボ群では悪心5.2%（6/115例）及び下痢5.2%（6/115例）であった。

2. 17.1.2 単独療法:実薬対照二重盲検比較試験（第III相国内試験）

   食事・運動療法で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者636例を対象に無作為割り付けを行い、二重盲検下で本剤5mg、10mg、15mg又はデュラグルチド0.75mgを週1回、52週間投与した（本剤5mg群:159例、本剤10mg群:158例、本剤15mg群:160例、デュラグルチド群:159例）。本剤は、いずれの用量においても週1回2.5mgで投与を開始し、以後4週間ごとに2.5mgずつ増量した。

   本剤5mg、10mg又は15mgの52週間投与により、主要評価項目であるHbA1cのベースラインから投与後52週までの変化量に関して、本剤のいずれの用量でもデュラグルチド0.75mgに対する優越性が検証された（p<0.001）¹⁴⁾。

   表2）HbA1cのベースラインから投与52週時までの変化量

   HbA1c(%)	本剤5mg	本剤10mg	本剤15mg	デュラグルチド 0.75mg
   ベースライン注18)	8.17±0.88 (158)	8.20±0.86 (156)	8.20±0.89 (159)	8.15±0.86 (159)
   投与後52週までの変化量注19)	-2.37±0.07 (142)	-2.55±0.07 (135)	-2.82±0.07 (134)	-1.29±0.07 (138)
   群間差(本剤- デュラグルチド)注20) [95%信頼区間]	-1.09 [-1.27,-0.90]	-1.27 [-1.45,-1.08]	-1.53 [-1.71,-1.35]	-

   注18) 平均±標準偏差（症例数）
   注19) 最小二乗平均±標準誤差（症例数）、MMRMによる推定値
   注20) 最小二乗平均、MMRMによる推定値

   ベースラインから投与後52週までの体重の変化量（最小二乗平均±標準誤差）は、本剤5mg群で-5.8±0.41kg（ベースラインの平均±標準偏差:78.6±16.4kg）、本剤10mg群で-8.5±0.42kg（ベースラインの平均±標準偏差:79.1±13.7kg）、本剤15mg群で-10.7±0.41kg（ベースラインの平均±標準偏差:78.9±14.3kg）、デュラグルチド群で-0.5±0.41kg（ベースラインの平均±標準偏差:76.5±13.2kg）であった。

   重症低血糖は報告されず、血糖値54mg/dL未満の低血糖は、本剤15mg群で2/160例（1.3%）報告された。副作用発現頻度は、本剤5mg群52.8%（84/159例）、本剤10mg群で51.9%（82/158例）、本剤15mg群で60.6%（97/160例）及びデュラグルチド群で37.1%（59/159例）であった。主な副作用は本剤5mg群では便秘13.8%（22/159例）、食欲減退13.8%（22/159例）、悪心11.9%（19/159例）及び下痢10.1%（16/159例）、本剤10mg群では悪心19.6%（31/158例）、便秘16.5%（26/158例）及び食欲減退12.0%（19/158例）、本剤15mg群では食欲減退21.3%（34/160例）、悪心19.4%（31/160例）及び便秘11.9%（19/160例）であった。なお、本剤群で認められた主な副作用について、デュラグルチド群では便秘8.8%（14/159例）、悪心6.9%（11/159例）、下痢3.8%（6/159例）、食欲減退4.4%（7/159例）であった。

   また、収縮期血圧が90mmHg以下かつベースラインから20mmHg以上の低下が認められた被験者の割合は、本剤5mg群では1.9%（3/159例）、本剤10mg群では3.2%（5/158例）、本剤15mg群では5.0%（8/160例）であり、デュラグルチド0.75mg群では認められなかった。

3. 17.1.3 併用療法:基礎インスリンとの併用、プラセボ対照二重盲検比較試験（第III相国際共同試験）

   基礎インスリンの単独療法又は基礎インスリンとメトホルミンとの併用療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者475例を対象に無作為割り付けを行い、二重盲検下で本剤5mg、10mg、15mg又はプラセボを週1回、40週間追加投与した（本剤5mg群:116例（日本人:19例）、本剤10mg群:119例（日本人:21例）、本剤15mg群:120例（日本人:20例）、プラセボ群:120例（日本人:22例））。本剤は、いずれの用量においても週1回2.5mgで投与を開始し、以後4週間ごとに2.5mgずつ増量した。

   本剤5mg、10mg又は15mgの40週間投与により、主要評価項目であるHbA1cのベースラインから投与後40週までの変化量に関して、本剤のいずれの用量でもプラセボに対する優越性が検証された（p<0.001）¹⁵⁾。

   表3）HbA1cのベースラインから投与40週時までの変化量

   HbA1c(%)	本剤5mg	本剤10mg	本剤15mg	プラセボ
   ベースライン注21)	8.29±0.88 (115)	8.34±0.82 (113)	8.22±0.85 (117)	8.39±0.83 (118)
   投与後40週までの変化量注22)	-2.23±0.08 (105)	-2.59±0.08 (105)	-2.59±0.08 (97)	-0.93±0.08 (111)
   群間差(本剤- プラセボ)注23) [95%信頼区間]	-1.30 [-1.52,-1.07]	-1.66 [-1.88,-1.43]	-1.65 [-1.88,-1.43]	-

   注21) 平均±標準偏差（症例数）
   注22) 最小二乗平均±標準誤差（症例数）、MMRMによる推定値
   注23) 最小二乗平均、MMRMによる推定値

   ベースラインから投与後40週までの体重の変化量（最小二乗平均±標準誤差）は、本剤5mg群で-6.2±0.58kg、本剤10mg群で-8.2±0.58kg、本剤15mg群で-10.9±0.59kg、プラセボ群で1.7±0.57kgであった。

   重症低血糖は、本剤10mg群で2/119例（1.7%）、本剤15mg群で1/120例（0.8%）報告された。血糖値54mg/dL未満の低血糖は、本剤5mg群で18/116例（15.5%）、本剤10mg群で23/119例（19.3%）、本剤15mg群で17/120例（14.2%）、プラセボ群で15/120例（12.5%）報告された。副作用発現頻度は、本剤5mg群で37.1%（43/116例）、本剤10mg群で38.7%（46/119例）、本剤15mg群で52.5%（63/120例）及びプラセボ群で14.2%（17/120例）であった。主な副作用は本剤5mg群では悪心12.9%（15/116例）及び下痢10.3%（12/116例）、本剤10mg群では悪心17.6%（21/119例）及び食欲減退12.6%（15/119例）、本剤15mg群では悪心17.5%（21/120例）、下痢16.7%（20/120例）、食欲減退14.2%（17/120例）及び嘔吐12.5%（15/120例）であった。なお、本剤群で認められた主な副作用について、プラセボ群では下痢4.2%（5/120例）及び食欲減退1.7%（2/120例）であり、悪心、及び嘔吐は認められなかった。

4. 17.1.4 非盲検長期（52週間）安全性試験（第III相国内試験）

   経口血糖降下薬の単独療法で血糖コントロールが不十分な日本人2型糖尿病患者443例を対象に無作為割り付けを行い、本剤5mg、10mg又は15mgを週1回、経口血糖降下薬単剤（スルホニルウレア剤、ビグアナイド系薬剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、速効型インスリン分泌促進剤又はSGLT2阻害剤のいずれか）に52週間追加投与した（本剤5mg群:148例、本剤10mg群:147例、本剤15mg群:148例）。本剤は、いずれの用量においても週1回2.5mgで投与を開始し、以後4週間ごとに2.5mgずつ増量した。本試験の結果を下表に示す¹⁶⁾。

   表4）HbA1cのベースラインから投与52週時までの変化量

   HbA1c(%)	ベースライン注24)	投与後52週までの変化量注25)
   		本剤5mg	本剤10mg	本剤15mg
   スルホニルウレア剤	8.69±1.05 (127)	-2.74±0.13 (42)	-2.95±0.13 (41)	-3.29±0.14 (38)
   ビグアナイド系薬剤	8.44±0.96 (62)	-2.59±0.20 (19)	-3.02±0.19 (19)	-3.03±0.22 (16)
   α-グルコシダーゼ阻害剤	8.55±1.31 (64)	-2.31±0.22 (18)	-2.94±0.22 (16)	-3.00±0.23 (14)
   チアゾリジン系薬剤	8.37±1.08 (61)	-2.53±0.14 (19)	-2.93±0.14 (18)	-2.76±0.14 (20)
   速効型インスリン 分泌促進剤	8.83±1.23 (62)	-2.66±0.24 (18)	-3.32±0.24 (20)	-3.23±0.24 (18)
   SGLT2阻害剤	8.30±0.82 (63)	-2.31±0.19 (21)	-2.76±0.19 (20)	-2.66±0.19 (19)

   注24) 平均±標準偏差（症例数）
   注25) 最小二乗平均±標準誤差（症例数）、MMRMによる推定値

   ベースラインから投与後52週までの体重の変化量（最小二乗平均）は、本剤5mg群、本剤10mg群及び本剤15mg群の順に、スルホニルウレア剤併用で-3.8、-6.5及び-8.5kg、ビグアナイド系薬剤併用で-4.4、-11.2及び-13.6kg、α-グルコシダーゼ阻害薬併用で-3.7、-8.9及び-8.0kg、チアゾリジン系薬剤併用で-2.1、-6.4及び-11.2kg、速効型インスリン分泌促進剤併用で-4.2、-6.5及び-9.7kg、SGLT-2阻害薬併用で-4.3、-6.4及び-11.6kgであった。

   重症低血糖は報告されず、血糖値54mg/dL未満の低血糖は、本剤5mg群で1/148例（0.7%）（スルホニルウレア剤併用）、本剤10mg群で1/147例（0.7%）（速効型インスリン分泌促進剤併用）、本剤15mg群で3/148例（2.0%）（いずれもスルホニルウレア剤併用）報告された。副作用発現頻度は、本剤5mg群43.2%（64/148例）、本剤10mg群で52.4%（77/147例）及び本剤15mg群で63.5%（94/148例）であった。主な副作用は本剤5mg群では悪心8.8%（13/148例）、便秘7.4%（11/148例）及び食欲減退7.4%（11/148例）、本剤10mg群では悪心12.9%（19/147例）、便秘12.2%（18/147例）、下痢10.9%（16/147例）及び食欲減退10.2%（15/147例）、本剤15mg群では悪心25.7%（38/148例）、便秘14.2%（21/148例）、食欲減退12.2%（18/148例）、嘔吐9.5%（14/148例）及び下痢8.1%（12/148例）であった。

本剤はGIP受容体及びGLP-1受容体のアゴニストであり、両受容体に結合して活性化することで、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進させる。本剤はC20脂肪酸側鎖を含む39個のアミノ酸からなるペプチドであり、内因性アルブミンと結合して消失半減期が延長することにより作用が持続する。

ヒトでの薬力学的作用の評価は、特記する場合を除き、すべて本剤15mgの週1回28週間（用量漸増期間を含む）皮下投与後の定常状態において行われた。

1. 18.2.1 GIP受容体及びGLP-1受容体アゴニスト活性

   本剤は、in vitro試験において、GIP受容体及びGLP-1受容体に結合して活性化し、いずれの受容体に対しても細胞内cAMPを増加させるアゴニスト活性を示した¹⁷⁾。

2. 18.2.2 血糖降下作用

   2型糖尿病患者に本剤を投与した結果、空腹時血糖及び食後血糖値はプラセボと比較して低下した¹⁸⁾（外国人データ）。

3. 18.2.3 グルコース応答性インスリン分泌

   マウス及びラット由来の単離膵島を用いたin vitro 試験において、本剤はグルコース依存性インスリン分泌を促進した¹⁷⁾。ラットを用いたin vivo 静脈内グルコース負荷試験において、本剤はグルコース依存性インスリン分泌を刺激した¹⁷⁾。

   2型糖尿病患者に本剤を投与した結果、静脈内グルコース急速注入後のインスリンの第1相（グルコース投与直後から8分後）及び第2相（グルコース投与20分後から120分後）の分泌速度は、プラセボと比較して増加した¹⁸⁾（外国人データ）。

4. 18.2.4 グルカゴン分泌

   2型糖尿病患者に本剤を投与した結果、空腹時グルカゴン濃度及び食後のグルカゴン濃度のAUC（食後0～4時間）はプラセボと比較して低下した¹⁸⁾（外国人データ）。

5. 18.2.5 インスリン感受性

   2型糖尿病患者に本剤を投与した結果、全身のインスリン感受性の指標であるM値のベースラインからの変化量はプラセボと比較して増加した¹⁸⁾（外国人データ）。

6. 18.2.6 胃内容排出速度

   2型糖尿病患者において、本剤5mg以上を週1回4週間反復投与した結果、アセトアミノフェンの血中濃度プロファイル（C_max及びAUC）を指標とした胃内容排出速度の低下が認められた。胃内容排出速度の低下は初回投与後に最も顕著であり、4週間の反復投与で減弱した¹²⁾（外国人データ）。