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1. 9.1.1 感染症（重篤な感染症を除く）の患者又は感染症が疑われる患者

   症状を悪化させるおそれがある。,,,

2. 9.1.2 結核の既往歴を有する又は結核感染が疑われる患者
   1. (1) 結核の既往歴を有する患者では、結核を活動化させるおそれがある。
   2. (2) 結核の既往歴を有する場合及び結核感染が疑われる場合には、結核の診療経験がある医師に相談すること。以下のいずれかの患者には、原則として抗結核薬を投与した上で、本剤を投与すること。,,
   • 胸部画像検査で陳旧性結核に合致するか推定される陰影を有する患者
   • 結核の治療歴（肺外結核を含む）を有する患者
   • インターフェロンγ遊離試験やツベルクリン反応検査等の検査により、既感染が強く疑われる患者
   • 結核患者との濃厚接触歴を有する患者
3. 9.1.3 炎症性腸疾患の患者

   炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎）の患者に投与する場合は観察を十分に行うこと。症状を悪化させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、本剤はカニクイザルにおいて胎児への移行が報告されているが、胎児・出生児に毒性及び催奇形性は認められなかった。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒトの乳汁への移行や授乳された乳児の血液中への移行の有無は不明であるが、カニクイザルでは乳汁への移行が認められた。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

感染症等の副作用の発現に留意し、十分な観察を行うこと。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 重篤な感染症（0.4%）

   ウイルス、細菌、真菌等による重篤な感染症があらわれることがある。重篤な感染症が発症した場合には、感染症が消失するまで本剤を投与しないこと。,,

2. 11.1.2 重篤な過敏症反応（0.1%）

   アナフィラキシー（血管浮腫、蕁麻疹等）等の重篤な過敏症反応があらわれることがある。

3. 11.1.3 好中球数減少（0.6%）
4. 11.1.4 炎症性腸疾患（0.4%）

5. 11.1.5 間質性肺炎（頻度不明）

   間質性肺炎が報告されているので、咳嗽、呼吸困難、発熱等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

投与30分前に冷蔵庫から取り出し、直射日光を避け、室温に戻しておくことが望ましい。

投与時は以下の点を注意すること。

• 注射部位は、大腿部、腹部又は上腕部が望ましい。同じ部位の中で繰り返し注射する場合、毎回注射する箇所を変更すること。また、皮膚が敏感な部位、傷、発赤、硬結がある部位、乾癬の部位には注射しないこと。
• 本剤は1回使用の製剤であり、再利用しないこと。
• 160mgを投与する場合は80mgオートインジェクター又はシリンジを2本皮下投与すること。

1. 15.1.1 免疫原性
   1. (1) 乾癬患者を対象とした第III相臨床試験において、80mgを2週間隔で投与した12週までに患者の9.0%（103/1150例）に抗イキセキズマブ抗体が認められた。また、12週までイキセキズマブを投与され、レスポンダー（12週時にsPGAスコアが0又は1の患者）と判断された患者のうち、再割り付け後、12週以降に80mgを4週間隔で投与した患者の17.3%（57/330例）に抗イキセキズマブ抗体が認められた。イキセキズマブを投与された患者の約1%（25/2293例）に中和抗体が確認され、イキセキズマブ血中濃度の低下及び効果の減弱との関連が認められた。
   2. (2) 日本人の乾癬患者を対象とした長期投与試験において、抗イキセキズマブ抗体は12週までには認められず、12週以降に患者の11.0%（10/91例）に認められたが、中和抗体は確認されなかった。
   3. (3) 乾癬患者を対象とした第III相臨床試験において、80mgを2週間隔で投与した52週までに患者の13.9%（84/606例）に抗イキセキズマブ抗体が認められた。イキセキズマブを投与された患者の約1%（6/606例）に中和抗体が確認され、イキセキズマブ血中濃度の低下傾向が認められた。
   4. (4) 強直性脊椎炎患者を対象とした第III相臨床試験において、80mgを4週間隔で投与した16週までに患者の5.2%（10/194例）に抗イキセキズマブ抗体が認められた。1.5%（3/194例）に中和抗体が確認され、イキセキズマブ血中濃度の低下傾向が認められた。
   5. (5) X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者を対象とした第III相臨床試験において、80mgを4週間隔で投与した52週までに患者の8.9%（5/56例）に抗イキセキズマブ抗体が認められた。中和抗体は確認されなかったが、母集団薬物動態解析より、抗イキセキズマブ抗体陽性例においてイキセキズマブ血中濃度の低下傾向が認められた。
2. 15.1.2 悪性腫瘍発現頻度
   1. (1) 乾癬患者を対象とした国際共同試験の併合解析の結果（延べ投与例数:4204例、総曝露期間:4729.7人年）、本剤投与群において、悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く、以下同様）の発現率は、0.5/100人年（発現割合:0.5%、23/4204例）であった。悪性腫瘍の発現率は、一般の乾癬患者で報告されている発現率（1.14/100人年［95%信頼区間:1.07, 1.20］）と同程度であった¹⁾。非黒色腫皮膚癌の発現率は、0.5/100人年（発現割合:0.5%、23/4204例）であった。
   2. (2) 強直性脊椎炎患者を対象とした国際共同試験の併合解析の結果（延べ投与例数:641例、総曝露期間:749.6人年）、本剤投与群において、悪性腫瘍の発現率は、0.4/100人年（発現割合:0.5%、3/641例）であった。悪性腫瘍の発現率は、一般の脊椎関節炎患者で報告されている発現率（1.05/100人年［95%信頼区間:0.94, 1.17］）と同程度であった²⁾。非黒色腫皮膚癌の発現は認められなかった。
   3. (3) X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者を対象とした国際共同試験の本剤投与群（198例、総曝露期間:143.5人年）において、悪性腫瘍の発現は認められなかった。
      ,
3. 15.1.3 尋常性乾癬、膿疱性乾癬及び乾癬性紅皮症において、免疫抑制剤又は光線療法と併用した場合の安全性及び有効性は確立していない。

1. 16.1.1 単回投与

   外国人乾癬患者に本剤160mgをオートインジェクター又はシリンジで単回皮下投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータを図1及び表1に示す。外国人乾癬患者に本剤160mgを皮下投与したとき、血清中イキセキズマブ濃度は約4日で最高値に達した³⁾。

   

   図1）外国人乾癬患者に本剤160mgをオートインジェクター又はシリンジで単回皮下投与したときの血清中濃度推移（平均値±標準偏差）

   表1）外国人乾癬患者にイキセキズマブ160mgをオートインジェクター又はシリンジで単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

   	オートインジェクター	シリンジ
   例数	98	94
   Cmax(μg/mL)	14.8 (46)	15.0 (45)
   C14days(μg/mL)	9.22 (51)	8.98 (40)
   tmax注1)(day)	4.00 (1.88-14.01)	3.97 (1.88-13.96)
   AUC(0-14days)(μg・day/mL)	154 (44)	157 (41)
   幾何平均値（変動係数%）

   注1) 中央値（最小値-最大値）

2. 16.1.2 **反復投与

   日本人乾癬患者に本剤の160mgを開始用量とし、2週目より80mgを2週間隔、12週以降、80mgを4週間隔で皮下投与したときのトラフ濃度は表2のとおりであった⁴⁾。

   表2）日本人乾癬患者におけるイキセキズマブ濃度

   		2週Cpre	12週Cpre	52週Cpre
   乾癬の病型	全体集団	8.69 (46.7)[24]	9.35 (44.6)[26]	2.57 (66.2)[12]
   	尋常性乾癬 (乾癬性関節炎を含む)	8.18 (47.7)[19]	9.43 (41.0)[20]	2.57 (70.2)[11]
   	乾癬性関節炎	4.94 (41.0)[5]	8.04 (40.6)[6]	2.23 (－)[2]
   	膿疱性乾癬	13.3 (－)[2]	13.4 (－)[2]	－
   	乾癬性紅皮症	9.67 (32.7)[3]	7.49 (66.9)[4]	2.60 (－)[1]
   Cpre:投与前値（μg/mL） 幾何平均値（変動係数%）［例数］

   日本人乾癬患者（9例）に本剤の160mgを開始用量とし、2週目より80mgを2週間隔で皮下投与したときの定常状態（投与24週時）のトラフ濃度の幾何平均値（変動係数%）は11.4μg/mL（61%）であった⁵⁾。

   強直性脊椎炎患者（42例）に本剤80mgを4週間隔で皮下投与したときの定常状態（投与16週時）のトラフ濃度の幾何平均値（変動係数%）は3.48μg/mL（57%）であった⁶⁾。

   日本人のX線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者3例に本剤80mgを4週間隔で皮下投与したときの定常状態（投与16週時）のトラフ濃度の幾何平均値（変動係数%）は2.50μg/mL（42%）であった⁷⁾。

3. 16.1.3 母集団薬物動態解析

   母集団薬物動態解析より局面型皮疹を有する乾癬患者のクリアランスは0.0161L/hr、分布容積は7.11L、半減期は約13日と推定された⁸⁾。局面型皮疹を有する乾癬患者に本剤の160mgを開始用量とし、2週目より80mgを2週間隔で皮下投与したときの、母集団薬物動態解析に基づく投与10～12週時の薬物動態パラメータの推定値は、表3のとおりであった⁹⁾。

   表3）母集団薬物動態解析から得られた推定値

   	国際共同試験		国内臨床試験
   	日本人	外国人	日本人
   例数	9	424	91
   Cmax(μg/mL)	14.9 (25.4)	14.4 (34.0)	17.1 (27.8)
   AUC(0-14days) (μg・day/mL)	164 (27.7)	164 (41.5)	195 (31.5)
   Ctrough(μg/mL)	8.04 (34.8)	8.49 (59.3)	10.1 (39.1)
   t1/2注2)(days)	11.4 (6.40-13.4)	13.2 (0.410-44.0)	12.2 (5.58-28.5)
   幾何平均値（変動係数%）

   注2) 中央値（最小値-最大値）

• 〈尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症〉
  1. 17.1.1 **国際共同第III相二重盲検比較試験（UNCOVER-1）

     中等症又は重症の局面型皮疹を有する乾癬患者1296例（局面型皮疹の病変が体表面積（BSA）の10%以上、かつPASIスコアが12以上。日本人33例、うち尋常性乾癬30例、乾癬性関節炎患者3例を含む）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。プラセボ又はイキセキズマブ（遺伝子組換え）160mgを初回に投与し、その後は80mgを2週間隔又は4週間隔^注6)で皮下投与した（導入投与期間:0～12週時）。導入投与期間（0～12週時）でイキセキズマブを投与され、レスポンダー（12週時にsPGAスコアが0又は1の被験者）と判断された患者を、12週時にイキセキズマブ80mg 4週間隔投与群、80mg 12週間隔投与群^注6)、プラセボ投与群のいずれかに1:1:1の比率で再無作為化し投与した（維持投与期間:12～60週時）。

     12週後のPASIスコアがベースラインから75%以上、90%以上又は100%改善した患者の割合（以下、それぞれPASI 75、PASI 90、PASI 100）を表1に示す。本剤投与群における12週後のPASI 75、PASI 90及びPASI 100は、プラセボ投与群に比べて統計学的に有意に高かった。再割り付け群の60週後のPASI 75、PASI 90及びPASI 100についても、同様の結果が認められた（表2参照）^10),11)。

     表1）12週後のPASI 75、90、100達成率^注3)

     		本剤2週 間隔投与	本剤4週 間隔投与注6)	プラセボ	プラセボとの差 [95%信頼区間] p値注4)
     					2週間隔 投与	4週間隔 投与
     全体集団	PASI 75	89.1% (386/433例)	82.6% (357/432例)	3.9% (17/431例)	85.2% [81.7%, 88.7%] <0.001	78.7% [74.7%, 82.7%] <0.001
     	PASI 90	70.9% (307/433例)	64.6% (279/432例)	0.5% (2/431例)	70.4% [66.1%, 74.8%] <0.001	64.1% [59.6%, 68.7%] <0.001
     	PASI 100	35.3% (153/433例)	33.6% (145/432例)	0% (0/431例)	35.3% [30.8%, 39.8%] <0.001注5)	33.6% [29.1%, 38.0%] <0.001注5)
     日本人集団	PASI 75	100% (8/8例)	75.0% (9/12例)	0% (0/13例)	100% [100%, 100%] ―	75.0% [50.5%, 99.5%] ―
     	PASI 90	75.0% (6/8例)	58.3% (7/12例)	0% (0/13例)	75.0% [45.0%, 100%] ―	58.3% [30.4%, 86.2%] ―
     	PASI 100	37.5% (3/8例)	33.3% (4/12例)	0% (0/13例)	37.5% [4.0%, 71.0%] ―	33.3% [6.7%, 60.0%] ―

     注3) PASIにおける欠測値は、ノンレスポンダーとして取り扱った（Non-responder imputation、NRI）。
     注4) 投与群、地域、生物製剤以外の全身療法による治療歴（効果不十分、不耐又は禁忌となった治療が3種類以上・3種類未満）及び体重（100kg以上・100kg未満）を説明変数としたロジスティック回帰モデル（全体集団のみ）
     注5) ロジスティック回帰モデルでp値が計算不能であったため、Fisherの直接確率計算を用いた。
     注6) 本剤の尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症における承認用法及び用量は、「通常、成人にはイキセキズマブ（遺伝子組換え）として初回に160mgを皮下投与し、2週後から12週後までは1回80mgを2週間隔で皮下投与し、以降は1回80mgを4週間隔で皮下投与する。なお、12週時点で効果不十分な場合には、1回80mgを2週間隔で皮下投与できる。」である。

     表2）60週後のPASI 75、90、100達成率^注7)

     		本剤4週 間隔投与	プラセボ	プラセボとの差 [95%信頼区間]
     				4週間隔投与
     全体集団	PASI 75	77.7% (178/229例)	8.8% (20/226例)	68.9% [62.3%, 75.4%]
     	PASI 90	70.7% (162/229例)	4.4% (10/226例)	66.3% [59.8%, 72.8%]
     	PASI 100	52.0% (119/229例)	2.7% (6/226例)	49.3% [42.5%, 56.1%]
     日本人集団	PASI 75	100% (5/5例)	16.7% (1/6例)	83.3% [53.5%, 100%]
     	PASI 90	100% (5/5例)	16.7% (1/6例)	83.3% [53.5%, 100%]
     	PASI 100	60.0% (3/5例)	0% (0/6例)	60.0% [17.1%, 100%]

     注7) PASIにおける欠測値は、ノンレスポンダーとして取り扱った（Non-responder imputation、NRI）。

     導入投与期間における有害事象の発現頻度は、本剤2週間隔投与及びプラセボでそれぞれ59.4%及び48.7%、重篤な有害事象の発現頻度はそれぞれ1.4%及び1.2%、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度はそれぞれ2.3%及び1.4%であった。本剤2週間隔投与における主な副作用は、注射部位反応40例（9.2%）、注射部位紅斑27例（6.2%）であった。

     表3）導入投与期間における有害事象の発現頻度

     	本剤2週 間隔投与	プラセボ
     有害事象の発現頻度	59.4% (257/433例)	48.7% (210/431例)
     重篤な有害事象の発現頻度	1.4% (6/433例)	1.2% (5/431例)
     治験薬投与中止に至った 有害事象の発現頻度	2.3% (10/433例)	1.4% (6/431例)

     維持投与期間における本剤2週間隔投与/本剤4週間隔投与の有害事象の発現頻度は79.8%、重篤な有害事象の発現頻度は5.9%、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は3.4%であった。主な副作用は、鼻咽頭炎7例（5.9%）、注射部位反応4例（3.4%）であった。

     表4）維持投与期間における有害事象の発現頻度

     	本剤2週間隔投与/本剤4週間隔投与
     有害事象の発現頻度	79.8% (95/119例)
     重篤な有害事象の発現頻度	5.9% (7/119例)
     治験薬投与中止に至った 有害事象の発現頻度	3.4% (4/119例)

  2. 17.1.2 **国際共同第III相二重盲検比較試験（IXORA-P）

     中等症又は重症の局面型皮疹を有する乾癬患者1227例（局面型皮疹の病変が体表面積（BSA）の10%以上、かつPASIスコアが12以上。うち、乾癬性関節炎患者210例、日本人乾癬患者16例を含む）を対象とした二重盲検比較試験を実施した。イキセキズマブ（遺伝子組換え）160mgを初回に投与し、その後は80mgを2週間隔、4週間隔、又は2週間隔への投与間隔短縮が可能な4週間隔で皮下投与した（治験薬投与期間:0～52週時）。

     本剤2週間隔投与群における52週後のsPGAスコアが0又は1である患者の割合（以下、sPGA（0又は1））、PASI 75、PASI 90及びPASI 100を表5に示す¹²⁾。

     表5）52週後の各評価指標の達成率^注8)

     	sPGA(0又は1)	PASI 75	PASI 90	PASI 100
     本剤2週 間隔投与	78.6% (480/611例)	85.9% (525/611例)	79.5% (486/611例)	59.7% (365/611例)

     注8) sPGA（0又は1）、PASIにおける欠測値は、ノンレスポンダーとして取り扱った（Non-responder imputation、NRI）。

     12週時でノンレスポンダー（sPGAスコアが2以上の被験者）と判断された患者の本剤2週間隔投与群におけるsPGA（0又は1）、PASI 75、PASI 90及びPASI 100達成率を表6に示す¹³⁾。

     表6）12週時でノンレスポンダーと判断された患者の各評価指標の達成率（本剤2週間隔投与）^注9)

     	sPGA(0又は1)	PASI 75	PASI 90	PASI 100
     12週	0% (0/96例)	61.5% (59/96例)	15.6% (15/96例)	0% (0/96例)
     16週	43.8% (42/96例)	75.0% (72/96例)	41.7% (40/96例)	4.2% (4/96例)
     52週	63.5% (61/96例)	81.3% (78/96例)	63.5% (61/96例)	31.3% (30/96例)

     注9) sPGA（0又は1）、PASIにおける欠測値は、ノンレスポンダーとして取り扱った（Non-responder imputation、NRI）。

     本剤2週間隔投与群における52週までの有害事象の発現頻度は74.2%、重篤な有害事象の発現頻度は5.3%、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は3.1%であった。主な副作用は、注射部位反応46例（7.6%）、注射部位紅斑18例（3.0%）であった。

     表7）52週までの有害事象の発現頻度

     	本剤2週間隔投与	本剤4週間隔投与
     有害事象の発現頻度	74.2% (452/609例)	79.7% (247/310例)
     重篤な有害事象の発現頻度	5.3% (32/609例)	5.2% (16/310例)
     治験薬投与中止に至った 有害事象の発現頻度	3.1% (19/609例)	1.9% (6/310例)

  3. 17.1.3 **国内第III相非盲検長期投与試験（UNCOVER-J）

     中等症又は重症の局面型皮疹を有する乾癬患者（尋常性乾癬、乾癬性関節炎を含む）、乾癬性紅皮症患者及び膿疱性乾癬（汎発性）患者計91例を対象とした52週間非盲検長期投与試験を実施した。イキセキズマブ（遺伝子組換え）160mg初回投与後、80mgを12週まで2週間隔で投与し、12週以降52週まで4週間隔で投与した。乾癬性紅皮症及び膿疱性乾癬患者における12週後の全般改善度が「消失」又は「改善」の割合はそれぞれ100%（8/8例）、100%（5/5例）であった。その効果は52週後まで持続し、それぞれ100%（8/8例）、100%（5/5例）であった。乾癬性関節炎患者における12週後及び52週後のACR20改善率^注10)は、それぞれ80.0%（4/5例）、100.0%（5/5例）であった^14),15)。

     注10) ACR20における欠測値は、ノンレスポンダーとして取り扱った（Non-responder imputation、NRI）。

     52週までの有害事象の発現頻度は86.8%、重篤な有害事象の発現頻度は3.3%、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は3.3%であった。主な副作用は、鼻咽頭炎8例（8.8%）、注射部位反応7例（7.7%）であった。

     表8）52週までの有害事象の発現頻度

     	本剤2週間隔投与/本剤4週間隔投与
     有害事象の発現頻度	86.8% (79/91例)
     重篤な有害事象の発現頻度	3.3% (3/91例)
     治験薬投与中止に至った 有害事象の発現頻度	3.3% (3/91例)

  4. 17.1.4 **国際共同第III相二重盲検比較試験（SPIRIT-P1）

     生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬による治療歴のない活動性乾癬性関節炎患者417例（腫脹関節及び圧痛関節数がそれぞれ3関節以上。日本人12例を含む）を対象とした実薬及びプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。プラセボ又はイキセキズマブ（遺伝子組換え）160mgを初回に投与し、その後は80mgを2週間隔又は4週間隔^注14)で24週まで皮下投与した。本剤投与群における12週後及び24週後のACR20改善率はプラセボ投与群に比べて統計学的に有意に高かった¹⁶⁾。

     表9）12週後及び24週後のACR20改善率^注11)

     	本剤2週 間隔投与注14)	本剤4週 間隔投与注14)	プラセボ	プラセボとの差 [95%信頼区間] p値注12)
     				2週間隔 投与	4週間隔 投与
     12 週	60.2% (62/103例)	57.0% (61/107例)	31.1% (33/106例)	29.1% [16.1%, 42.0%] <0.001	25.9% [13.0%, 38.7%] <0.001
     24 週	62.1% (64/103例)	57.9% (62/107例)	30.2% (32/106例)	31.9% [19.1%, 44.8%] <0.001	27.8% [15.0%, 40.6%] <0.001

     注11) ACR20における欠測値は、ノンレスポンダーとして取り扱った（Non-responder imputation、NRI）。
     注12) 投与群、地域及び従来型疾患修飾性抗リウマチ薬の治療歴（治療歴なし・過去に使用・現在使用中）を説明変数としたロジスティック回帰モデル

     また、24週後の関節破壊進展を手及び足のX線スコア（modified Total Sharp Score、mTSS）で評価した結果、イキセキズマブ投与群（2週間隔投与群及び4週間隔投与群）のベースラインからの変化量はプラセボ投与群に比べて統計学的に有意に小さかった。

     表10）24週後のmTSSにおけるベースラインからの変化量

     	2週間隔投与注14)	4週間隔投与注14)	プラセボ
     ベースライン(平均値±標準偏差) (例数)	15.2±28.85 (98)	19.2±32.68 (100)	17.6±28.62 (94)
     24週(平均値±標準偏差) (例数)	14.4±30.71 (80)	16.7±28.65 (76)	17.2±24.53 (59)
     変化量(平均値±標準偏差) (例数)	0.1±0.57 (85)	0.1±0.85 (82)	0.5±1.10 (61)
     プラセボ群との差 [95%信頼区間]、p値注13)	-0.41 [-0.63, -0.19] <0.001	-0.33 [-0.55, -0.10] 0.004	―

     注13) 投与群、地域、従来型疾患修飾性抗リウマチ薬の治療歴（治療歴なし・過去に使用・現在使用中）、来院及び来院と投与群の交互作用及びベースラインスコアを説明変数とし、被験者内で無構造共分散構造を仮定した反復測定混合効果モデル

     24週までの有害事象の発現頻度は、本剤2週間隔投与、本剤4週間隔投与及びプラセボでそれぞれ65.7%、66.4%及び47.2%、重篤な有害事象の発現頻度はそれぞれ2.9%、5.6%及び1.9%、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度はそれぞれ3.9%、1.9%及び1.9%であった。主な副作用は、本剤2週間隔投与では注射部位反応15例（14.7%）、注射部位紅斑13例（12.7%）、本剤4週間隔投与では注射部位反応12例（11.2%）、注射部位紅斑7例（6.5%）であった。

     表11）24週までの有害事象の発現頻度

     	本剤2週 間隔投与注14)	本剤4週 間隔投与注14)	プラセボ
     有害事象の発現頻度	65.7% (67/102例)	66.4% (71/107例)	47.2% (50/106例)
     重篤な有害事象の発現頻度	2.9% (3/102例)	5.6% (6/107例)	1.9% (2/106例)
     治験薬投与中止に至った 有害事象の発現頻度	3.9% (4/102例)	1.9% (2/107例)	1.9% (2/106例)

     注14) 本剤の尋常性乾癬、乾癬性関節炎、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症における承認用法及び用量は、「通常、成人にはイキセキズマブ（遺伝子組換え）として初回に160mgを皮下投与し、2週後から12週後までは1回80mgを2週間隔で皮下投与し、以降は1回80mgを4週間隔で皮下投与する。なお、12週時点で効果不十分な場合には、1回80mgを2週間隔で皮下投与できる。」である。

• 〈強直性脊椎炎〉
  1. 17.1.5 国際共同第III相二重盲検比較試験（COAST-V）

     非ステロイド性抗炎症薬（nonsteroidal anti-inflammatory drugs:NSAIDs）治療で効果不十分又は不忍容であった生物製剤による治療歴のない強直性脊椎炎患者341例（日本人7例を含む）を対象とした実薬及びプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。プラセボ又はイキセキズマブ（遺伝子組換え）80mg又は160mg^注15)を初回に投与し、その後は80mgを2週間隔^注15)又は4週間隔で16週まで皮下投与した。本剤4週間隔投与群（初回投与80mgと160mgの併合）における16週後のASAS40反応率及びASAS20反応率はプラセボ投与群に比べて統計学的に有意に高かった¹⁷⁾。

     注15) 本剤の強直性脊椎炎における承認用法及び用量は、「通常、成人にはイキセキズマブ（遺伝子組換え）として1回80mgを4週間隔で皮下投与する。」である。

     表12）16週後のASAS40反応率及びASAS20反応率（ITT集団、NRI）

     	本剤4週 間隔投与	プラセボ	プラセボに対するオッズ比注16) [95%信頼区間] 調整p値注16),注17)
     ASAS40	48.1% (39/81例)	18.4% (16/87例)	4.45 [2.20, 9.03] p<0.001
     ASAS20	64.2% (52/81例)	40.2% (35/87例)	2.78 [1.48, 5.24]

     注16) 投与群、地域、ベースライン時の CRP を説明変数としたロジスティック回帰モデル
     注17) 試験全体の有意水準は両側 5%。グラフィカルアプローチにより、仮説検定の多重性が調整された（Biom. J. 2011; 53: 894-913、Stat. Med. 2014; 33: 693-713）。

     本剤4週間隔投与を16週以降継続したときの52週時ASAS40反応率及びASAS20反応率は、それぞれ55.1%（43/78例）及び67.9%（53/78例）であり、長期投与による有効性の維持が示された。

     16週までの有害事象の発現頻度は、本剤4週間隔投与及びプラセボでそれぞれ42.0%及び39.5%、重篤な有害事象の発現頻度はそれぞれ1.2%及び0%、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度はともに0%であった。主な副作用は、注射部位紅斑2例（2.5%）、上気道感染1例（1.2%）であった。

     表13）16週までの有害事象の発現頻度

     	本剤4週 間隔投与	プラセボ
     有害事象の発現頻度	42.0% (34/81例)	39.5% (34/86例)
     重篤な有害事象の発現頻度	1.2% (1/81例)	0% (0/86例)
     治験薬投与中止に至った 有害事象の発現頻度	0% (0/81例)	0% (0/86例)

     52週までの本剤4週間隔投与による有害事象の発現頻度は71.6%、重篤な有害事象の発現頻度は6.2%、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は1.2%であった。主な副作用は、注射部位紅斑3例（3.7%）、注射部位反応3例（3.7%）、上咽頭炎3例（3.7%）であった。

  2. 17.1.6 外国第III相二重盲検比較試験（COAST-W）

     NSAIDs及びTNF阻害薬治療で効果不十分又は不忍容であった外国人強直性脊椎炎患者316例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。プラセボ又はイキセキズマブ（遺伝子組換え）80mg又は160mg^注18)を初回に投与し、その後は80mgを2週間隔^注18)又は4週間隔で16週まで皮下投与した。本剤4週間隔投与群における16週後のASAS40反応率及びASAS20反応率はプラセボ投与群に比べて統計学的に有意に高かった¹⁸⁾。

     注18) 本剤の強直性脊椎炎における承認用法及び用量は、「通常、成人にはイキセキズマブ（遺伝子組換え）として1回80mgを4週間隔で皮下投与する。」である。

     表14）16週後のASAS40反応率及びASAS20反応率（ITT 集団、NRI）

     	本剤4週 間隔投与	プラセボ	プラセボに対するオッズ比注19) [95%信頼区間] 調整p値注19),注20)
     ASAS40	25.4% (29/114例)	12.5% (13/104例)	2.41 [1.17, 4.95] p=0.017
     ASAS20	48.2% (55/114例)	29.8% (31/104例)	2.20 [1.26, 3.84]

     注19) 投与群、地域、ベースライン時のCRP、過去に使用したTNF 阻害薬の数を説明変数としたロジスティック回帰モデル
     注20) 試験全体の有意水準は両側 5%。グラフィカルアプローチにより、仮説検定の多重性が調整された（Biom. J. 2011; 53: 894-913、Stat. Med. 2014; 33: 693-713）。

     本剤4週間隔投与を16週以降継続したときの52週時ASAS40反応率及びASAS20反応率は、それぞれ39.8%（39/98例）及び61.2%（60/98例）であり、長期投与による有効性の維持が示された。

     16週までの有害事象の発現頻度は、本剤4週間隔投与及びプラセボでそれぞれ64.0%及び49.0%、重篤な有害事象の発現頻度はそれぞれ3.5%及び4.8%、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度はそれぞれ8.8%及び1.9%であった。主な副作用は、上気道感染6例（5.3%）、注射部位疼痛4例（3.5%）であった。

     表15）16週までの有害事象の発現頻度

     	本剤4週 間隔投与	プラセボ
     有害事象の発現頻度	64.0% (73/114例)	49.0% (51/104例)
     重篤な有害事象の発現頻度	3.5% (4/114例)	4.8% (5/104例)
     治験薬投与中止に至った 有害事象の発現頻度	8.8% (10/114例)	1.9% (2/104例)

     52週までの本剤4週間隔投与による有害事象の発現頻度は86.0%、重篤な有害事象の発現頻度は5.3%、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は12.3%であった。主な副作用は、上気道感染10例（8.8%）、注射部位疼痛4例（3.5%）、上咽頭炎4例（3.5%）であった。

• 〈X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎〉
  1. 17.1.7 国際共同第III相二重盲検比較試験（COAST-X）

     生物製剤による治療歴がなく、NSAIDs治療で効果不十分又は不忍容であったX線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎患者303例（日本人16例を含む）（BASDAI総スコアが4以上、全般背部痛のNRSスコアが4以上、かつCRP5mg/L超又はMRI画像所見上の仙腸関節炎が認められる）を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した。プラセボ又はイキセキズマブ（遺伝子組換え）80mg又は160mg^注21)を初回に投与し、その後は80mgを2週間隔^注21)又は4週間隔で52週まで皮下投与した。本剤4週間隔投与群（初回投与80mgと160mgの併合）における16週後のASAS40反応率はプラセボ投与群に比べて統計学的に有意に高かった¹⁹⁾。

     注21) 本剤のX線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎における承認用法及び用量は、「通常、成人にはイキセキズマブ（遺伝子組換え）として1回80mgを4週間隔で皮下投与する。」である。

     表16）16週後のASAS40反応率（ITT集団、NRI）

     本剤4週 間隔投与	プラセボ	プラセボに対するオッズ比注22) [95%信頼区間] 調整p値注22),注23)
     35.4% (34/96例)	19.0% (20/105例)	2.36 [1.23, 4.51] p=0.010

     注22) 投与群、地域、MRI画像所見による仙腸関節炎の有無及びCRP値の状態を説明変数としたロジスティック回帰モデル
     注23) 試験全体の有意水準は両側 5%。グラフィカルアプローチにより、仮説検定の多重性が調整された（Biom J 2011; 53: 894-913、Stat Med 2014; 33: 693-713）。

     本剤4週間隔投与を16週以降継続したときの52週時ASAS40反応率は30.2%（29/96例）であり、長期投与による有効性の維持が示された¹⁹⁾。

     52週までの有害事象の発現頻度は、本剤4週間隔投与及びプラセボでそれぞれ65.6%及び57.7%、重篤な有害事象の発現頻度はそれぞれ2.1%及び1.0%、治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度はそれぞれ1.0%及び1.9%であった。主な副作用は、注射部位反応10例（10.4%）、注射部位紅斑3例（3.1%）であった。

     表17）52週までの有害事象の発現頻度

     	本剤4週 間隔投与	プラセボ
     有害事象の発現頻度	65.6% (63/96例)	57.7% (60/104例)
     重篤な有害事象の発現頻度	2.1% (2/96例)	1.0% (1/104例)
     治験薬投与中止に至った 有害事象の発現頻度	1.0% (1/96例)	1.9% (2/104例)

本剤は、炎症性サイトカインであるインターロイキン（IL）-17Aに対するヒト化IgG4モノクローナル抗体であり、自己免疫疾患の発症に関与していると考えられるIL-17Aに結合してIL-17Aの作用を中和すると考えられる。

本剤はヒトIL-17Aに高い親和性で結合したが（解離定数:3pM未満）、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E及びIL-17Fには結合しなかった（in vitro）²⁰⁾。

In vitro試験及びIL-17Aを投与したマウスにおいて、本剤はIL-17Aにより誘導されるケモカイン産生を阻害した²⁰⁾。

第I相臨床試験で実施した乾癬患者の皮膚生検において、1日目から43日目にかけて表皮厚並びに増殖性ケラチノサイト、T細胞及び樹状細胞数の用量依存的な減少傾向が認められた²¹⁾。