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1. 9.1.1 QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者

   QT間隔延長が発現するおそれがある。先天性/後天性QT延長症候群又はその他不整脈の要因になる病態を有する患者には慎重に投与すること。,

2. 9.1.2 高血圧症の患者

   高血圧が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh 分類C）

   減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が増強されるおそれがある。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
2. 9.4.2 男性には、本剤投与中及び最終投与後1週間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。
3. 9.4.3 成長期にある若年男性又は男児に投与する場合には、造精機能の低下があらわれる可能性があることを考慮すること。幼若ラットにおいて、精巣の精上皮変性、精巣上体の精子枯渇、精子運動率低値、異常形態精子比率高値及び受胎能の低下が認められ、精巣及び精巣上体の所見に回復性は認められていない¹⁾。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットを用いた胚・胎児発生毒性試験において、臨床曝露量（AUC）と同程度の曝露量で胎児死亡及び奇形が認められている¹⁾。

授乳しないことが望ましい。乳汁移行に関するデータはないが、本剤はBCRPの基質であるため、乳汁移行の可能性がある。

1. 9.7.1 成長期にある若年者においては、骨成長について以下の点に注意すること。
   • 骨端線に異常がないか十分に観察すること。骨端線に異常が認められた場合には、投与継続の可否を慎重に判断すること。
   • 関節痛及び歩行障害について十分に観察すること。大腿骨頭すべり症等の骨端離開があらわれることがある。

1. 9.7.2 12歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 肝機能障害（36.4%）

2. 11.1.2 QT間隔延長（13.9%）

   ,,

3. 11.1.3 過敏症（5.1%）

   発疹、発熱等の症状を伴う遅発性の過敏症があらわれることがある。

4. 11.1.4 高血圧（30.0%）

5. 11.1.5 間質性肺疾患（0.7%）

   ,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 セルペルカチニブは、ラット小核試験において、臨床用量160mg1日2回で得られるC_maxの5.2倍に相当する用量で遺伝毒性が陽性であった¹⁾。
2. 15.2.2 動物試験（成長板が閉鎖していない幼若ラット、若齢ラット及び若齢ミニブタ）において、本剤の反復投与により骨端成長板の異常（骨端軟骨の肥大、過形成及び異形成）が、ヒトに160mg1日2回の用量で投与したときの臨床曝露量よりも低い曝露量で認められている。また、幼若ラットにおいて、骨端成長板の変化に関連して、骨密度及び大腿骨長の低値が、ヒトに160mg1日2回の用量で投与したときの臨床曝露量のそれぞれ0.8倍及び1.9倍で認められている¹⁾。
3. 15.2.3 ラットを用いた2年間がん原性試験において、ヒトに160mg1日2回の用量で投与したときの臨床曝露量に相当する用量で雌に腟腫瘍が認められている²⁾。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   進行固形腫瘍患者94例にセルペルカチニブカプセル160mgを単回経口投与したときの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった³⁾（外国人データ）。

   

   　

   表1）セルペルカチニブカプセル160mgを単回経口投与後（第1サイクル第1日目）の薬物動態パラメータ（幾何平均値及び変動係数%）

   例数	94
   Cmax (ng/mL)	1120 (85.7)
   tmaxa) (hr)	1.96 (0.50-7.83)
   AUCτ (ng・hr/mL)	7430b) (67.5)
   a）中央値（最小値-最大値） b）例数=71 τ:投与間隔（12時間）

   　

   日本人の進行固形腫瘍患者58例にセルペルカチニブカプセル160mgを1日2回反復経口投与したときの定常状態における血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった³⁾。

   

   　

   表2）セルペルカチニブカプセル160mgを1日2回反復経口投与後（第1サイクル第8日目）の定常状態における薬物動態パラメータ（幾何平均値及び変動係数%）

   例数	58
   Cmax,ss (ng/mL)	4060 (34.4)
   tmax,ssa) (hr)	2.08 (0.00-8.10)
   AUCτ,ss (ng・hr/mL)	37100 (39.3)
   CLss/F (L/hr)	4.31 (39.3)
   a）中央値（最小値-最大値） τ:投与間隔（12時間）

   　

   血漿中濃度は反復投与後8日までに定常状態に到達した。また、セルペルカチニブカプセル160mgを1日2回反復経口投与した際の投与8日目におけるセルペルカチニブの蓄積率は3.40であった。

   　

2. 16.1.2 生物学的同等性

   健康成人224例にセルペルカチニブ160mg錠（国内未承認）を1錠又はセルペルカチニブ80mgカプセルを2カプセル空腹時単回経口投与したとき、錠剤はカプセルと生物学的に同等であることが確認された⁴⁾（外国人データ）。

   表3）セルペルカチニブ160mgを錠剤又はカプセルで空腹時単回経口投与したときの薬物動態パラメータ（幾何平均値及び変動係数%）

   投与	tmaxa) (hr)	Cmax (ng/mL)	AUC0-t (ng・hr/mL)
   160mg錠	1.50b) (0.75-36.0)	1350b) (91)	18100c) (65)
   80mgカプセルx2	1.50d) (0.75-36.0)	1520d) (61)	20200b) (47)
   a）中央値（最小値-最大値） b）例数=206 c）例数=204 d）例数=209

   　

1. 16.2.1 絶対的バイオアベイラビリティ

   健康成人6例にセルペルカチニブカプセル160mgを単回経口投与したときの絶対的バイオアベイラビリティの幾何平均値は73.2%であった⁵⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人46例にセルペルカチニブ錠160mg（国内未承認）を高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与におけるセルペルカチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比はそれぞれ0.829及び0.952であった⁶⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   セルペルカチニブのヒト血漿タンパク結合率は約96%であり、濃度依存性は認められなかった（in vitro）⁷⁾。

2. 16.3.2 血液/血漿中濃度比

   セルペルカチニブの血液/血漿中濃度比は約0.7であった（in vitro）⁸⁾。

セルペルカチニブは主としてCYP3A4により代謝される（in vitro）⁹⁾。健康成人6例に［¹⁴C］-セルペルカチニブ160mgを単回経口投与したとき、投与168時間後までの血漿中には主に未変化体が検出された（血漿中総放射能に対する割合は、86.2%）⁵⁾（外国人データ）。

健康成人6例に［¹⁴C］-セルペルカチニブ160mgを単回経口投与したとき、投与432時間後までに投与した放射能の約69%（未変化体は約14%）が糞便中に排泄され、約24%（未変化体は約11.5%）が尿中に排泄された⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   セルペルカチニブカプセル160mgを単回経口投与したとき、腎機能正常被験者（10例）に対する軽度の腎機能障害患者（8例）の非結合形セルペルカチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ1.30及び1.07であった。腎機能正常被験者（10例）に対する中等度の腎機能障害患者（8例）の非結合形セルペルカチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ1.67及び1.89であった。腎機能正常被験者（10例）に対する重度の腎機能障害患者（7例）の非結合形セルペルカチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ1.04及び1.54であった¹⁰⁾（外国人データ）。血液透析の有無によらず、末期腎不全患者に関するデータはない。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   セルペルカチニブカプセル160mgを単回経口投与したとき、肝機能正常被験者（12例）に対する軽度の肝機能障害患者（8例）の非結合形セルペルカチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ1.78及び1.33であった。肝機能正常被験者（12例）に対する中等度の肝機能障害患者（8例）の非結合形セルペルカチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.989及び0.991であった。肝機能正常被験者（12例）に対する重度の肝機能障害患者（8例）の非結合形セルペルカチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ2.32及び3.28であった¹¹⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 小児

   国際共同第I/II相試験（LIBRETTO-001試験及びLIBRETTO-121試験）に組み入れられた830例（小児患者24例を含む）のデータを用いて母集団薬物動態モデルが構築された。構築された母集団薬物動態モデルを用いて、仮想患者の体表面積及び体重情報に基づく薬物動態シミュレーションを実施した結果、①体表面積1.2m²未満の患者に80mg、②体表面積1.2m²以上1.6m²未満の患者に120mg、③体表面積1.6m²以上の患者に160mgをそれぞれ1日2回反復経口投与した際の、定常状態におけるセルペルカチニブのC_max（ng/mL）及びAUC_24h（ng・hr/mL）の中央値は、①2860及び47700、②3100及び54900並びに③3670及び66900と推定された¹²⁾。

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   健康成人12例にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日1回反復経口投与し、セルペルカチニブカプセル160mgを単回経口投与したとき、セルペルカチニブカプセル単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のセルペルカチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、1.30及び2.33であった¹³⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 フルコナゾール、ジルチアゼム

   生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、セルペルカチニブカプセル（160mgを単回経口投与）単独投与時に対するフルコナゾール（中程度のCYP3A阻害剤）（200mgを1日1回反復経口投与）併用投与時のセルペルカチニブのC_max及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ1.20及び2.48と推定された。セルペルカチニブカプセル（160mgを単回経口投与）単独投与時に対するジルチアゼム（中程度のCYP3A阻害剤）（60mgを1日3回反復経口投与）併用投与時のセルペルカチニブのC_max及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ1.17及び2.18と推定された¹⁴⁾。

3. 16.7.3 リファンピシン

   健康成人12例にリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mgを1日1回反復経口投与し、セルペルカチニブカプセル160mgを単回経口投与したとき、セルペルカチニブカプセル単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のセルペルカチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、0.301及び0.133であった¹³⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 ボセンタン、モダフィニル

   生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、セルペルカチニブカプセル（160mgを単回経口投与）単独投与時に対するボセンタン（中程度のCYP3A誘導剤）（125mgを1日2回反復経口投与）併用投与時のセルペルカチニブのC_max及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ0.71及び0.53と推定された。セルペルカチニブカプセル（160mgを単回経口投与）単独投与時に対するモダフィニル（中程度のCYP3A誘導剤）（200mgを1日1回7日間経口投与後に400mgを1日1回反復経口投与）併用投与時のセルペルカチニブのC_max及びAUCの幾何平均値の比は、それぞれ0.86及び0.64と推定された¹⁴⁾。

5. 16.7.5 ミダゾラム

   健康成人16例にセルペルカチニブカプセル160mgを1日2回反復経口投与し、ミダゾラム（CYP3Aの基質）2mgを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対するセルペルカチニブカプセル併用投与時のミダゾラムのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、1.39及び1.54であった¹⁵⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 レパグリニド

   健康成人16例にセルペルカチニブカプセル160mgを1日2回反復経口投与し、レパグリニド（CYP2C8の基質）0.5mgを単回経口投与したとき、レパグリニド単独投与時に対するセルペルカチニブカプセル併用投与時のレパグリニドのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、1.91及び2.88であった¹⁶⁾（外国人データ）。

7. 16.7.7 オメプラゾール

   健康成人20例にオメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）40mgを1日1回反復経口投与し、セルペルカチニブカプセル160mgを空腹時に単回経口投与したとき、セルペルカチニブカプセル単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のセルペルカチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、0.123及び0.313であった。また、オメプラゾールを反復経口投与し、セルペルカチニブカプセル160mgを高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、セルペルカチニブカプセル単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のセルペルカチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、0.586及び0.938であった。オメプラゾールを反復経口投与し、セルペルカチニブカプセル160mgを低脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、セルペルカチニブカプセル単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のセルペルカチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、0.782及び1.00であった^17),18)（外国人データ）。

8. 16.7.8 ラニチジン

   健康成人20例にラニチジン（H₂受容体拮抗剤）150mgを1日2回反復経口投与し、セルペルカチニブカプセル160mgをラニチジン投与10時間後及び2時間前に空腹時に単回経口投与したとき、セルペルカチニブカプセル単独投与時に対するラニチジン併用投与時のセルペルカチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、0.818及び0.932であった¹⁸⁾（外国人データ）。

9. 16.7.9 その他

   （1）セルペルカチニブはMATE1を阻害する（in vitro）¹⁹⁾。

   （2）健康成人12例にリファンピシン（P-gp阻害剤）600mgを単回経口投与し、セルペルカチニブカプセル160mgを単回経口投与したとき、セルペルカチニブカプセル単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のセルペルカチニブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ1.19及び1.06であった¹³⁾（外国人データ）。

本剤40mg及び80mgは、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（令和2年3月19日薬生薬審発0319第1号）」に基づき、本剤160mg（国内未承認）を標準製剤としたとき、溶出挙動が同等と判断され、生物学的に同等とみなされた。

1. 17.1.1 国際共同第I/II相試験（LIBRETTO-001試験）
   • 〈RET融合遺伝子陽性の進行・再発の非小細胞肺癌及び甲状腺癌、RET遺伝子変異陽性の根治切除不能な甲状腺髄様癌〉

     ①化学療法歴のあるRET融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者134例（日本人患者25例を含む）及び②化学療法歴のないRET融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者35例（日本人患者1例を含む）にセルペルカチニブカプセル1回160mgを1日2回経口投与した。主要評価項目であるRECIST ver. 1.1に基づく独立評価委員会判定による奏効率は、それぞれ①55.2%（95%信頼区間:46.4-63.8）及び②71.4%（95%信頼区間:53.7-85.4）であった。

     12歳以上の③化学療法歴のあるRET融合遺伝子陽性の根治切除不能な甲状腺癌患者10例^注2)（日本人患者1例を含む）、④化学療法歴のないRET融合遺伝子陽性の根治切除不能な甲状腺癌患者12例^注3)、⑤化学療法歴のあるRET遺伝子変異陽性の根治切除不能な甲状腺髄様癌患者97例（日本人患者1例を含む）及び⑥化学療法歴のないRET遺伝子変異陽性の根治切除不能な甲状腺髄様癌患者90例にセルペルカチニブカプセル1回160mg^注4)を1日2回経口投与した。主要評価項目であるRECIST ver. 1.1に基づく独立評価委員会判定による奏効率は、それぞれ③50.0%（95%信頼区間:18.7-81.3）、④100%（95%信頼区間:73.5-100）、⑤68.0%（95%信頼区間:57.8-77.1）及び⑥63.3%（95%信頼区間:52.5-73.2）であった³⁾。（2020年3月30日データカットオフ）,

     注2) 未分化癌2例、低分化癌2例を含む。
     注3) 低分化癌1例を含む。
     注4) 12歳以上の小児に対する本剤の承認用法・用量は、（1）体表面積1.2m²未満の患者に80mg、（2）体表面積1.2m²以上1.6m²未満の患者に120mg、（3）体表面積1.6m²以上の患者に160mgをそれぞれ1日2回経口投与である。

     　

     安全性評価対象400例に認められた主な副作用は、口内乾燥（35.3%）、高血圧（31.8%）、ALT増加（28.0%）、AST増加（26.8%）、疲労（25.3%）等であった。（2020年3月30日データカットオフ）

   • 〈RET融合遺伝子陽性の進行・再発の固形腫瘍（非小細胞肺癌及び甲状腺癌を除く）〉

     RET融合遺伝子陽性の進行・再発の固形腫瘍（非小細胞肺癌及び甲状腺癌を除く）患者として、セルペルカチニブカプセルの忍容性の評価を目的とした⑦第I相パート（セルペルカチニブカプセル20mgを1日1回又はセルペルカチニブカプセル1回20、40、60、80、120、160、200若しくは240mgを1日2回経口投与）^注5)の5例、セルペルカチニブカプセルの有効性及び安全性を検討することを目的とした第II相パート（セルペルカチニブカプセル1回160mgを1日2回経口投与）のうち、⑧化学療法歴のある患者を対象としたコホートの33例（日本人患者8例を含む）、⑨化学療法歴のない患者を対象としたコホートの2例、⑩腫瘍組織検体以外でRET融合遺伝子陽性が確認された患者等を対象としたコホートの12例（日本人患者3例を含む）が有効性の評価対象とされた。第II相パートの主要評価項目であるRECIST ver. 1.1に基づく独立評価委員会判定による奏効率は、それぞれ⑧57.6%（95%信頼区間:39.2-74.5）、⑨0%及び⑩16.7%であった³⁾。（2023年1月13日データカットオフ）

     注5) 承認された用法・用量は本剤1回160mgを1日2回経口投与である。

     　

     表）有効性の評価対象におけるがん種別の有効性

     がん種	奏効例数/評価例数	奏効率
     大腸癌	4/13	30.8%
     膵癌a)	7/13	53.8%
     唾液腺癌b)	2/4	50.0%
     肉腫c)	1/3	33.3%
     胆道癌b)	1/3	33.3%
     原発不明癌	1/3	33.3%
     黄色肉芽腫d)	0/2	0%
     乳癌b)	2/2	100%
     皮膚癌e)	1/2	50.0%
     カルチノイド	1/1	100%
     小腸癌	1/1	100%
     直腸神経内分泌腫瘍f)	0/1	0%
     卵巣癌	1/1	100%
     肺癌肉腫	0/1	0%
     神経内分泌癌	1/1	100%
     小細胞肺癌	0/1	0%
     a）セルペルカチニブカプセル80mgを1日2回で投与が開始された患者1例を含む。 b）測定可能病変のない患者1例を含む。 c）紡錘形細胞肉腫、多形肉腫及び高悪性度胸部肉腫が組入れられ、紡錘形細胞肉腫において奏効が認められた。 d）いずれも測定可能病変のない患者 e）悪性黒色腫以外の皮膚癌（詳細不明）及び腺扁平上皮癌が組入れられ、悪性黒色腫以外の皮膚癌（詳細不明）において奏効が認められた。 f）セルペルカチニブカプセル120mgを1日2回で投与が開始された患者

     　

     安全性評価対象53例に認められた主な副作用は、ALT増加（35.8%）、AST増加（28.3%）、口内乾燥（26.4%）、下痢（17.0%）、高血圧（17.0%）等であった。（2023年1月13日データカットオフ）

1. 17.3.1 QT間隔に対する影響

   健康成人32例にセルペルカチニブカプセル320又は640mg^注6)を単回経口投与したとき、QTc間隔のベースラインからの変化量のプラセボとの差における90%信頼区間の上限値は、それぞれ11.87及び12.47msecであった²⁰⁾（外国人データ）。,,

   注6) 成人に対する本剤の承認用法・用量は160mgの1日2回経口投与である。

セルペルカチニブは、RET、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）等のキナーゼ活性を阻害する。セルペルカチニブは、RET融合タンパク等のリン酸化を阻害し、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を阻害することにより、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている²¹⁾。

セルペルカチニブは、in vitroにおいて、RET融合タンパクを発現するヒト非小細胞肺癌由来LC-2/ad細胞株及びヒト甲状腺乳頭癌由来TPC-1細胞株並びに変異型RET（C634W及びM918T）をそれぞれ発現するヒト甲状腺髄様癌由来TT及びMZ-CRC1細胞株に対して増殖抑制作用を示した。また、セルペルカチニブは、in vivoにおいて、LC-2/ad細胞株、RET融合タンパクを発現する非小細胞肺癌患者由来CTG-0838腫瘍組織片及びTT細胞株をそれぞれ皮下移植した重症複合型免疫不全-ベージュマウス又はヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した²¹⁾。