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妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること¹⁾。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。生殖発生毒性試験（ラット）において、器官形成期の妊娠ラットに本剤を投与したところ臨床曝露量^注2)に相当する用量で胎児体重の減少、胚胎児の死亡及び催奇形性（腎臓欠損・形態異常・位置異常・小型化、尿管欠損、卵巣位置異常、子宮形態異常、胸骨分節形態異常）が認められている¹⁾。,

授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 *感染症

   肺炎（3.6%）等があらわれることがある。

2. 11.1.2 *出血

   消化管出血（0.7%）、頭蓋内出血（頻度不明）等の出血があらわれることがある。

3. 11.1.3 *骨髄抑制

   好中球減少症（11.4%）、血小板減少症（6.8%）、貧血（6.8%）、発熱性好中球減少症（0.7%）等があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

臨床試験において、皮膚癌等の二次性悪性腫瘍が認められたとの報告がある。

反復投与毒性試験（イヌ）において、臨床曝露量未満に相当する用量で角膜への影響（角膜混濁、上皮単細胞壊死、びらん、潰瘍等）が認められている¹⁾。

日本人の再発又は難治性のB細胞性悪性腫瘍患者3例に本剤200mgを1日1回反復経口投与したときの初回投与後（投与開始1日目）及び定常状態（投与開始8日目）での血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった²⁾。

健康成人及び血液悪性腫瘍患者の両方において、t_maxはおよそ2時間であり、AUCの増加は線形を示し、定常状態にはおよそ5日で達した³⁾。また、血液悪性腫瘍患者においてAUCに基づく累積係数［幾何平均値（変動係数%）］は1.63（26.7%）であった³⁾（外国人データ）。

1. 16.2.1 絶対的バイオアベイラビリティ

   健康成人5例に本剤200mgを単回経口投与したときのピルトブルチニブの絶対的バイオアベイラビリティは85.5%であった⁴⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人20例に本剤200mgを高脂肪食摂取後に単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与におけるピルトブルチニブのAUC_inf及びC_maxの幾何平均値の比はそれぞれ0.929及び0.775であった⁵⁾（外国人データ）。

平均血液/血漿濃度比は0.79であった⁶⁾。ヒト血漿蛋白結合率は96%であり、0.5～50μmol/Lの濃度範囲で濃度依存性は認められなかった⁷⁾（in vitro）。

ピルトブルチニブは主にCYP3A4により不活性代謝物に代謝される⁸⁾（in vitro）。健康成人4例に[¹⁴C]-ピルトブルチニブ約200mgを単回経口投与したとき、投与96時間後までの血漿中には主に未変化体が検出された（血漿中総放射能に対する割合は86.7%）⁴⁾（外国人データ）。

健康成人に[¹⁴C]-ピルトブルチニブ200mgを単回経口投与したとき、投与量の37%（未変化体として18%）が糞便中に排泄され、57%（未変化体として10%）が尿中に排泄された⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   本剤200mgを単回経口投与したとき、腎機能正常被験者（8例）に対する重度の腎機能障害患者（8例）の非結合形ピルトブルチニブのAUC_inf及びC_maxの幾何平均値の比は、それぞれ1.34及び0.825であった⁹⁾（外国人データ）。なお、透析患者における薬物動態は検討していない。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   本剤200mgを単回経口投与したとき、肝機能正常被験者（14例）に対する軽度の肝機能障害患者（8例）の非結合形ピルトブルチニブのAUC_inf及びC_maxの幾何平均値の比は、それぞれ1.16及び1.39であった。肝機能正常被験者（14例）に対する中等度の肝機能障害患者（8例）の非結合形ピルトブルチニブのAUC_inf及びC_maxの幾何平均値の比は、それぞれ0.956及び1.11であった。

   肝機能正常被験者（14例）に対する重度の肝機能障害患者（6例）の非結合形ピルトブルチニブのAUC_inf及びC_maxの幾何平均値の比は、それぞれ1.05及び1.00であった¹⁰⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 リファンピシン

   健康成人12例にリファンピシン（強いCYP3A誘導剤）600mgを1日1回反復経口投与し、本剤200mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のピルトブルチニブのAUC_inf及びC_maxの幾何平均値の比は、それぞれ0.293及び0.576であった¹¹⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 エファビレンツ、ボセンタン、モダフィニル

   生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤（200mgを1日1回反復経口投与）単独投与時に対する①エファビレンツ、②ボセンタン及び③モダフィニル（それぞれ600mgを1日1回反復経口投与、125mgを1日2回反復経口投与及び400mgを1日1回反復経口投与）（中程度のCYP3A誘導剤）併用投与時のピルトブルチニブのAUC_tau及びC_maxの幾何平均値の比は、それぞれ①0.51及び0.67、②0.73及び0.80並びに③0.80及び0.86と推定された¹²⁾。

3. 16.7.3 レパグリニド

   健康成人16例に本剤200mgを1日1回反復経口投与し、レパグリニド（CYP2C8の基質）0.5mgを単回経口投与したとき、レパグリニド単独投与時に対する本剤併用投与時のレパグリニドのAUC_inf及びC_maxの幾何平均値の比は、それぞれ2.30及び1.98であった¹³⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 ジゴキシン

   健康成人16例に本剤200mgとジゴキシン（P-gpの基質）0.25mgを併用して1日1回反復経口投与したとき、ジゴキシン単独投与時に対する本剤併用投与時のジゴキシンのAUC_tau及びC_maxの幾何平均値の比は、それぞれ1.35及び1.55であった¹⁴⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 ロスバスタチン

   健康成人31例に本剤200mgを1日1回反復経口投与し、ロスバスタチン（BCRPの基質）20mgを単回経口投与したとき、ロスバスタチン単独投与時に対する本剤併用投与時のロスバスタチンのAUC_inf及びC_maxの幾何平均値の比は、それぞれ2.40及び2.46であった¹⁵⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 オメプラゾール、カフェイン、S-ワルファリン

   健康成人16例に本剤200mgを1日1回反復経口投与し、オメプラゾール（CYP2C19の基質）40mg、カフェイン（CYP1A2の基質）200mg、及びS-ワルファリン（CYP2C9の基質）10mg（ワルファリンとして）をカクテル基質として単回経口投与したとき、カクテル基質単独投与時に対する本剤併用投与時の①オメプラゾール、②カフェイン及び③S-ワルファリンのAUC_inf及びC_maxの幾何平均値の比は、それぞれ①1.56及び1.49、②0.940及び0.986並びに③1.11及び1.02であった¹⁶⁾（外国人データ）。

7. 16.7.7 ミダゾラム

   健康成人15例に本剤200mgを1日1回反復経口投与し、ミダゾラム（CYP3Aの基質）0.5mgを単回経口投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対する本剤併用投与時のミダゾラムのAUC_inf及びC_maxの幾何平均値の比は、それぞれ1.70及び1.58であった。ミダゾラム0.25mgを単回静脈内投与したとき、ミダゾラム単独投与時に対する本剤併用投与時のミダゾラムのAUC_inf及びC_maxの幾何平均値の比は、それぞれ1.12及び0.993であった¹⁷⁾（外国人データ）。

8. 16.7.8 その他
   1. (1) 健康成人10例にオメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）40mgを1日1回反復経口投与し、本剤200mgを空腹時に単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のピルトブルチニブのAUC_inf及びC_maxの幾何平均値の比は、それぞれ1.11及び1.01であった¹⁸⁾（外国人データ）。
   2. (2) 健康成人12例にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日1回反復経口投与し、本剤200mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のピルトブルチニブのAUC_inf及びC_maxの幾何平均値の比は、それぞれ1.49及び1.04であった¹¹⁾（外国人データ）。
   3. (3) 健康成人12例にリファンピシン（P-gp阻害剤）600mgを1日1回単回経口投与し、本剤200mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のピルトブルチニブのAUC_24h及びC_maxの幾何平均値の比は、それぞれ0.968及び0.929であった¹¹⁾（外国人データ）。
   4. (4) 生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤（200mgを1日1回反復経口投与）単独投与時に対するモダフィニル（200mg1日1回反復経口投与）（弱いCYP3A誘導剤）併用投与時のピルトブルチニブのAUC_tau及びC_maxの幾何平均値の比は、それぞれ0.86及び0.90と推定された¹²⁾。
   5. (5) ピルトブルチニブはBCRPの基質である（in vitro）。
   6. (6) ピルトブルチニブはCYP2B6及びCYP2D6を阻害し、CYP2B6を誘導する（in vitro）。

• 〈マントル細胞リンパ腫〉

1. 17.1.1 国際共同第I/II相試験（BRUIN-18001試験）

   他の共有結合型のBTK阻害剤（イブルチニブ等）に抵抗性又は不耐容の再発又は難治性のマントル細胞リンパ腫患者に本剤200mg^注5)を1日1回経口投与した。主要な有効性解析対象65例^注6)における、主要評価項目である中央判定による奏効率は56.9%（95%信頼区間:44.0-69.2）であった。また、日本人患者8例^注7)における奏効率は50.0%（95%信頼区間:15.7-84.3）であった。なお、他の共有結合型のBTK阻害剤を含む前治療歴を有する芽球様細胞性マントル細胞リンパ腫患者15例における奏効率は46.7%（95%信頼区間:21.3-73.4）であった¹⁹⁾。

   安全性評価対象となった164例^{注5)、注8)}中104例（63.4%）に副作用が認められた。主な副作用は、疲労（22.0%）、下痢（12.2%）、挫傷（9.8%）、呼吸困難（9.1%）、筋肉痛（8.5%）、血小板数減少（6.7%）、貧血（6.1%）、咳嗽（6.1%）であった。

   注5) 本剤の開始用量が200mg以外の患者を含む。
   注6) 他の共有結合型のBTK阻害剤を含む前治療歴を有する非芽球様細胞性マントル細胞リンパ腫患者のうち、投与開始順に65例までが主要な有効性解析対象とされた。
   注7) 他の共有結合型のBTK阻害剤を含む前治療歴を有する非芽球様細胞性マントル細胞リンパ腫の日本人患者のうち、投与開始順に8例までが有効性解析対象とされた。
   注8) 本剤単独投与を1回以上受けたすべてのマントル細胞リンパ腫患者

   　

• 〈慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）〉

1. 17.1.2 *国際共同第III相試験（BRUIN-CLL-321試験）

   他の共有結合型のBTK阻害剤（イブルチニブ、アカラブルチニブ等）に抵抗性又は不耐容の再発又は難治性の慢性リンパ性白血病及び小リンパ球性リンパ腫患者238例（日本人3例を含む）を対象に、本剤200mgの1日1回単独経口投与（本剤群）及び治験担当医師が選択した化学療法（idelalisib［国内未承認］＋リツキシマブ^注9)の併用又はベンダムスチン＋リツキシマブ^注10)の併用）（化学療法群）を比較する非盲検無作為化第III相試験を実施した。主要評価項目である中央判定による無増悪生存期間は下表及び図のとおりであり、本剤群では化学療法群と比較して統計学的に有意な延長が認められた²⁰⁾。

   注9) 1サイクルを28日間とし、idelalisib（国内未承認）150mgを1日2回経口投与、リツキシマブ（遺伝子組換え）375mg/m²を第1サイクルの第1日目に投与した後、500mg/m²を2週ごとに4回、その後500mg/m²を4週ごとに3回静脈内投与。
   注10) 1サイクルを28日間とし、ベンダムスチン塩酸塩70mg/m²を第1～6サイクルの第1及び2日目に静脈内投与、リツキシマブ（遺伝子組換え）375mg/m²を第1サイクルの第1日目に投与した後、500mg/m²を2週ごとに4回、その後500mg/m²を4週ごとに3回静脈内投与。

   表1）国際共同第III相無作為化比較試験（BRUIN-CLL-321試験）における成績

   	本剤群	化学療法群
   症例数(日本人症例数)	119(3)	119(0)
   イベント発現例数	45	50
   無増悪生存期間中央値(月) (95%信頼区間)	11.24 (9.46-11.43)	8.74 (7.20-10.15)
   ハザード比a) (95%信頼区間)	0.583 (0.383-0.887)
   p値b)	P=0.0105
   a）層別Cox比例ハザードモデルにより算出 b）層別log-rank検定（有意水準:両側0.05）

   

   安全性評価対象となった本剤群116例^注11)（日本人3例を含む）中61例（52.6%）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症（11.2%）、貧血（7.8%）、下痢（6.9%）、疲労（5.2%）、好中球数減少（5.2%）、頭痛（5.2%）であった。

   注11) 本剤単独投与を1回以上受けたすべての慢性リンパ性白血病及び小リンパ球性リンパ腫患者

ピルトブルチニブは、B細胞に発現するB細胞受容体の下流シグナル伝達分子であるブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）に対する阻害作用を有する低分子化合物である。ピルトブルチニブは、野生型BTK及び共有結合型のBTK阻害剤に対して耐性となるC481変異を有するBTKに非共有結合し、BTKのキナーゼ活性を可逆的に阻害することにより、B細胞性腫瘍の増殖を抑制すると考えられている²¹⁾。

ピルトブルチニブは、ヒトマントル細胞リンパ腫由来REC-1細胞株を皮下移植したヌードマウス及びC481S変異を有するBTKを発現させたヒトびまん性大細胞型B細胞リンパ腫由来TMD8細胞株を皮下移植した重症複合免疫不全マウス等において、腫瘍増殖抑制作用を示した²¹⁾。