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1. 9.3.1 中等度又は重度の肝機能障害（Child-Pugh分類B又はC）のある患者

   本剤の1回用量を減量するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。,

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
2. 9.4.2 男性には、本剤投与中及び最終投与後1週間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。
3. 9.4.3 本剤の作用機序及び動物試験の結果から、イムルネストラントは生殖能力に有害な影響を及ぼす可能性がある。ラット及びサルを用いた反復投与毒性試験で雌性生殖器への器質的影響（卵巣嚢胞、子宮及び腟萎縮）が、また、ラットを用いた反復投与毒性試験で性周期停止並びに雄性生殖器への器質的影響（精巣精子滞留、並びに精巣上体上皮空胞化及び細胞残屑）が認められている¹⁾。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。本剤の作用機序及び動物試験の結果から、妊娠中の女性に本剤を投与すると、胎児に対して有害な影響を及ぼす可能性がある。本剤を妊娠ラットの器官形成期に投与した試験で、臨床曝露量（AUC）の約0.05倍に相当する用量で着床後胚損失率及び吸収胚数高値、AUCの約0.62倍に相当する用量で催奇形性（外表、内臓及び骨格異常）が認められた¹⁾。,,,

授乳しないことが望ましい。本剤のヒト乳汁中への移行は不明であるが、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 rasH2トランスジェニックマウスを用いた26週間経口投与がん原性試験において、AUCの約1.1倍に相当する用量で、卵巣良性及び悪性顆粒膜細胞腫、並びに良性及び悪性混合型性索間質性腫瘍が認められた¹⁾。
2. 15.2.2 ラットを用いた反復投与毒性試験において、膀胱移行上皮癌及び移行上皮過形成、並びに眼水晶体線維変性が認められた¹⁾。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   日本人の乳癌又は子宮体癌^注2)患者3例に本剤400mgを1日1回空腹時反復経口投与したときの初回投与後（投与開始1日目）及び定常状態（投与開始15日目）での血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった²⁾。

   

   表1）本剤400mgを1日1回空腹時反復経口投与したときの初回投与後及び定常状態での薬物動態パラメータ（幾何平均値及び変動係数%）

   	初回投与(投与開始1日目)	定常状態(投与開始15日目)
   例数	3	3
   Cmax (ng/mL)	186 (61)	300 (48)
   tmaxa) (hr)	4.08 (4.02-4.15)	4.13 (3.93-4.20)
   AUC(0-24hr) (ng・hr/mL)	1980 (58)	3520 (53)
   a）中央値（最小値-最大値）

   本剤の投与量1日1回200mgから1200mg^注4)までの用量範囲で、C_max及びAUCは用量に比例して増加した³⁾（外国人データ）。

   注2) 本剤の承認された効能又は効果は、内分泌療法後に増悪したESR1遺伝子変異を有するホルモン受容体陽性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌である。

1. 16.2.1 絶対的バイオアベイラビリティ

   健康成人8例に本剤400mgを空腹時単回経口投与したときのイムルネストラントの絶対的バイオアベイラビリティ［平均値（変動係数%）］は10.5%（32%）であった⁴⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人8例に低脂肪食摂取後に本剤400mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する食後投与におけるイムルネストラントのAUC_inf及びC_maxの最小二乗幾何平均値の比は2.04及び3.55であった⁵⁾（外国人データ）。高脂肪食摂取後のイムルネストラントの曝露についてのデータはない。

母集団薬物動態解析の結果、本剤を乳癌患者に経口投与したときのイムルネストラントの見かけの分布容積［平均値（変動係数%）］は4310L（69%）であった³⁾。ヒト血漿蛋白結合率は99.93～99.96%であり、濃度依存性は認められなかった⁶⁾（in vitro）。

イムルネストラントは、硫酸化、CYP3A4による酸化、並びにUGT1A1、1A3、1A8、1A9及び1A10による直接グルクロン酸抱合によって代謝される⁷⁾（in vitro）。健康成人6例に¹⁴C-イムルネストラント400mgを単回経口投与したとき、血漿中には主に未変化体及びグルクロン酸抱合体が検出された（血漿中総放射能のAUCに対する割合は、それぞれ19.8%及び19.9%であった）（外国人データ）。

乳癌患者の母集団薬物動態解析の結果、本剤を経口投与したときのイムルネストラントの消失半減期は約30時間で、見かけのクリアランス［平均値（変動係数%）］は166L/h（51%）であった³⁾。

健康成人5例に¹⁴C-イムルネストラント400mgを単回経口投与したとき、投与量の97.3%（未変化体として61.8%）が糞便中に排泄され、0.278%が尿中に排泄された⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   本剤400mgを単回経口投与したとき、肝機能正常被験者（9例）に対する軽度肝機能障害被験者（6例）のAUC_inf及びC_maxの最小二乗幾何平均値の比はそれぞれ1.23及び1.29であった。同様に中等度肝機能障害被験者（6例）では2.22及び1.51であった。重度肝機能障害被験者（6例）に本剤200mgを単回経口投与したとき、肝機能正常被験者（9例）に対する投与量補正したAUC_inf及びC_maxの最小二乗幾何平均値の比はそれぞれ3.06及び1.62であった⁸⁾（外国人データ）。,

2. 16.6.2 腎機能障害患者

   母集団薬物動態解析の結果、腎機能^注3)が正常（448例）、軽度（482例）及び中等度（108例）の腎機能障害患者においてイムルネストラントの薬物動態に大きな影響は見られなかった。

   注3) eGFR（mL/min）が①90以上、②60以上90未満及び③30以上60未満の場合、それぞれ正常、軽度及び中等度とされた。

1. 16.6.3 UGT1A1遺伝子多型を有する患者
   • 機能低下したUGT1A1遺伝子多型（UGT1A1^*1/^*28及びUGT1A1^*28/^*28）は、イムルネストラントの薬物動態に臨床的に意味のある影響を及ぼさなかった⁹⁾。

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   健康成人20例にイトラコナゾール（強いCYP3A阻害剤）200mgを1日1回反復経口投与し、本剤200mg^注4)を併用して単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のイムルネストラントのAUC_inf及びC_maxの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ2.11及び1.87であった⁵⁾（外国人データ）。,

2. 16.7.2 カルバマゼピン

   健康成人29例にカルバマゼピン（強いCYP3A誘導剤）300mgを1日2回反復経口投与し、本剤400mgを併用して単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するカルバマゼピン併用投与時のイムルネストラントのAUC_inf及びC_maxの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.578及び0.710であった⁵⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 デキストロメトルファン

   健康成人27例に本剤800mg^注4)及びデキストロメトルファン（CYP2D6の基質）30mgを併用して単回経口投与したとき、本剤非併用時に対する本剤併用投与時のデキストロメトルファンのAUC_inf及びC_maxの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.33及び1.43であった¹⁰⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 ジゴキシン

   健康成人27例に本剤400mg及びジゴキシン（P-gpの基質）0.25mgを併用して単回経口投与したとき、本剤非併用時に対する本剤併用投与時のジゴキシンのAUC_inf及びC_maxの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.39及び1.60であった¹⁰⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 ロスバスタチン

   健康成人27例に本剤400mg及びロスバスタチン（BCRPの基質）10mgを併用して単回経口投与したとき、本剤非併用時に対する本剤併用投与時のロスバスタチンのAUC_inf及びC_maxの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.49及び1.65であった¹⁰⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 その他
   1. (1) 健康成人20例に本剤400mgを1日1回7日間経口投与し、ミダゾラム（CYP3Aの基質）0.5mgを併用して単回経口投与したとき、本剤非併用時に対する本剤併用投与時のミダゾラムのAUC_inf及びC_maxの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.929及び1.07であった¹¹⁾（外国人データ）。
   2. (2) 健康成人27例に本剤800mg^注4)及びレパグリニド（CYP2C8の基質）0.5mgを併用して単回経口投与したとき、本剤非併用時に対する本剤併用投与時のレパグリニドのAUC_inf及びC_maxの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.02及び0.934であった¹⁰⁾（外国人データ）。
   3. (3) 健康成人27例に本剤800mg^注4)及びオメプラゾール（CYP2C19の基質）20mgを併用して単回経口投与したとき、本剤非併用時に対する本剤併用投与時のオメプラゾールのAUC_inf及びC_maxの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.10及び1.28であった¹⁰⁾（外国人データ）。
   4. (4) 健康成人32例にキニジン（P-gp阻害剤）200mgを1日2回反復経口投与し、本剤400mgを併用して単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するキニジン併用投与時のイムルネストラントのAUC_inf及びC_maxの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ0.869及び0.870であった¹⁰⁾（外国人データ）。
   5. (5) 健康成人10例にオメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）40mgを1日1回5日間経口投与し、本剤400mgを併用して単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するオメプラゾール併用投与時のイムルネストラントのAUC_0-tlast及びC_maxの最小二乗幾何平均値の比は、それぞれ1.05及び0.850であった⁵⁾（外国人データ）。
      注4) 本剤の承認された用法及び用量は、1日1回400mgを経口投与である。

1. 17.1.1 国際共同第III相試験（EMBER-3試験）

   アロマターゼ阻害剤を含む内分泌療法歴のある、ER陽性かつHER2陰性の局所進行又は遠隔転移を有する乳癌患者874例を対象に、本剤単独投与（投与群A）、治験担当医師が選択した治療（フルベストラント又はエキセメスタン）（投与群B）、及び本剤とアベマシクリブの併用投与（投与群C）を比較する無作為化非盲検第III相国際共同試験を実施した^注5)。投与群Aでは本剤400mg（1日1回）、投与群Bではフルベストラント500mg（1サイクルを28日間として、第1サイクルの1及び15日目、第2サイクル以降は1日目）又はエキセメスタン25mg（1日1回）を疾患進行等が認められるまで投与を継続した。なお、男性及び閉経前の女性に対しては、LH-RHアゴニストの使用下で投与した。主要評価項目である治験担当医師判定による無増悪生存期間（PFS）について、ESR1遺伝子変異陽性集団における解析結果は表1）及び図1）のとおりであった¹²⁾。

   注5) ESR1遺伝子変異陽性集団において投与群Bに対する投与群Aの優越性を検証することは、本試験の開始時点では主目的ではなく、試験途中で主目的に追加された。

   表1）国際共同第III相試験（EMBER-3試験）における成績（ESR1遺伝子変異陽性集団、投与群A及びB）

   全体集団
   	本剤 (投与群A)	フルベストラント又は エキセメスタン (投与群B)
   症例数(日本人症例数)	138(11)	118(6)
   イベント発現例数	109	102
   無増悪生存期間中央値(月) (95%信頼区間)	5.49(3.91-7.39)	3.84(3.68-5.52)
   ハザード比 (95%信頼区間)	0.617(0.464-0.821)
   層別ログランク検定(両側)	p=0.0008

   

   安全性対象集団では、投与群Aの327例（日本人30例を含む）中160例（48.9%）、投与群Bの324例（日本人24例を含む）中104例（32.1%）に副作用が認められた。ESR1遺伝子変異陽性集団では、投与群Aの137例（日本人11例を含む）中78例（56.9%）、投与群Bの117例（日本人6例を含む）中32例（27.4%）に副作用が認められた。

   安全性対象集団で認められた主な副作用は、投与群Aでは下痢（12.2%）、悪心（9.5%）、疲労（6.7%）、AST増加（5.8%）、無力症（5.8%）であった。

イムルネストラントは、野生型及び変異型エストロゲン受容体α（ERα）に結合する選択的エストロゲン受容体分解剤（SERD）であり、ERαを分解してER依存性の遺伝子の転写を阻害することにより、ESR1遺伝子変異陽性の乳癌に対して腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。なお、イムルネストラントは、未成熟ラットで子宮重量増加作用を示さなかったことから、アゴニスト様作用を示さずに乳癌細胞の増殖を抑制すると考えられる¹³⁾。,

イムルネストラントは、野生型ヒトERαを発現するヒト乳癌由来MCF7及びT47D細胞株、変異型（Y537Nヘテロ接合型又はホモ接合型）ヒトERαを発現させたMCF7及びT47D細胞株、並びに変異型（Y537S）ヒトERαを発現する乳癌患者由来ST941/C腫瘍細胞に対して、増殖抑制作用を示した（in vitro）。

イムルネストラントは、野生型ヒトERαを発現するヒト乳癌由来MCF7、T47D細胞株等をそれぞれ皮下移植した非肥満型糖尿病/重症複合型免疫不全マウス及び変異型ERαを発現する乳癌患者由来ST941/HI、ST941/PBR（CDK4/6阻害剤に対する耐性を有する）腫瘍組織片等をそれぞれ皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した¹³⁾（in vivo）。