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1. 9.1.1 血栓塞栓症又はその既往歴のある患者

   心筋梗塞、脳血管障害、肺塞栓症等があらわれるおそれがある。,

2. 9.1.2 高血圧症の患者

   高血圧が悪化するおそれがある。,

3. 9.1.3 消化管等の腹腔内の炎症を合併している患者

   消化管穿孔があらわれるおそれがある。,

4. 9.1.4 出血素因や凝固系異常のある患者

   出血があらわれるおそれがある。,

5. 9.1.5 消化管出血等の出血が認められている患者

   出血が増強されるおそれがある。,

6. 9.1.6 胸部における腫瘍の主要血管への浸潤や腫瘍内空洞化を認める患者、喀血の既往歴のある患者

   肺出血があらわれるおそれがある。

7. 9.1.7 大きな手術の術創が治癒していない患者

   創傷治癒障害による合併症があらわれるおそれがある。,

1. 9.3.1 重度の肝障害［重度の肝硬変（Child-Pugh分類B又はC）、肝性脳症を伴う肝硬変、肝硬変による著明な腹水、肝腎症候群］を有する患者

   投与の可否は慎重に判断すること。投与する場合には、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、本剤の投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。本剤投与により肝機能が悪化したとの報告がある。

*妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後3ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。本剤の胚・胎児発生毒性試験は実施されていない。また、VEGF及びVEGFR阻害により、動物において胚死亡、流産、催奇形性等が起こることが報告されており¹⁾、本剤の作用機序から、本剤が胚・胎児発生及び出生後の発生に影響を及ぼす可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、本剤を投与しないこと。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトIgGはヒト乳汁中に移行する。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 動脈血栓塞栓症（1.4%^注3)、0.8%^注4)）、静脈血栓塞栓症（0.9%^注3)、3.0%^注4)）

   心筋梗塞（0.2%^注3)、0.1%^注4)）、脳血管障害（0.7%^注3)、0.3%^注4)）等の動脈血栓塞栓症、肺塞栓症（0.2%^注3)、1.2%^注4)）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されている。重度の動脈血栓塞栓症があらわれた患者には、本剤を再投与しないこと。,

2. 11.1.2 Infusion reaction（3.0%^注3)、3.5%^注4)）

   アナフィラキシー、悪寒、潮紅、低血圧、呼吸困難、気管支痙攣等のinfusion reactionがあらわれることがあり、2回目以降の本剤投与時にもあらわれることがある。,,

3. 11.1.3 消化管穿孔（0.7%^注3)、0.7%^注4)）

   死亡に至る例が報告されている。消化管穿孔があらわれた患者には、本剤を再投与しないこと。,

4. 11.1.4 出血（9.5%^注3)、31.1%^注4)）

   消化管出血（1.8%^注3)、4.8%^注4)）、肺出血（0.5%^注3)、2.1%^注4)）等の出血があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されている。重度の出血が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、本剤を再投与しないこと。,,,

5. 11.1.5 好中球減少症（3.9%^注3)、49.7%^注4)）、白血球減少症（1.4%^注3)、21.6%^注4)）、発熱性好中球減少症（0.2%^注3)、8.4%^注4)）

   ,

6. 11.1.6 うっ血性心不全（0.2%^注3)、1.0%^注4)）
7. 11.1.7 創傷治癒障害（頻度不明^注3)、0.3%^注4)）

   創傷治癒に影響を及ぼす可能性があり、創傷治癒障害による合併症があらわれることがある。創傷治癒障害による合併症があらわれた場合には、創傷が治癒するまで本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。,

8. 11.1.8 瘻孔（0.2%^注3)、0.3%^注4)）
9. 11.1.9 可逆性後白質脳症症候群（頻度不明^注3)、0.1%^注4)）

   痙攣、頭痛、錯乱、視覚障害等が認められた場合には、本剤の投与を中止し、血圧のコントロール、抗痙攣薬の投与等の適切な処置を行うこと。

10. 11.1.10 ネフローゼ症候群（0.2%^注3)、0.2%^注4)）、蛋白尿（6.9%^注3)、14.8%^注4)）

    ,

11. 11.1.11 間質性肺疾患（頻度不明^注3)、1.2%^注4)）
12. 11.1.12 肝不全（0.2%^注3)、0.1%^注4)）、肝障害（4.4%^注3)、15.1%^注4)）

    肝不全、AST、ALT等の上昇を伴う肝障害、肝性脳症（0.9%^注3)、頻度不明^注4)）があらわれることがある。

13. 11.1.13 感染症（2.5%^注3)、24.1%^注4)）

    肺炎（0.5%^注3)、1.4%^注4)）、尿路感染（0.2%^注3)、1.2%^注4)）、敗血症（頻度不明^注3)、0.3%^注4)）等の感染症があらわれることがある。

14. 11.1.14 血栓性微小血管症（頻度不明^注3)、0.1%^注4)）

    破砕赤血球を伴う貧血、血小板減少、腎機能障害等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

15. 11.1.15 動脈解離（頻度不明^注3)、頻度不明^注4)）

    大動脈解離を含む動脈解離があらわれることがある²⁾。

1. 14.1.1 本剤は、無菌的に希釈調製を行うこと。
2. 14.1.2 本剤のバイアルは1回使い切りである。バイアル中の未使用残液は適切に廃棄すること。
3. 14.1.3 調製前に不溶性異物や変色がないことを目視により確認すること。不溶性異物又は変色が認められる場合は使用しないこと。
4. 14.1.4 本剤の調製には日局生理食塩液のみを使用すること。ブドウ糖溶液との配合を避けること。
5. 14.1.5 本剤の必要量を計算し、必要量を注射筒で抜き取り、点滴静注用容器にて日局生理食塩液と混和して全量250mLとして用いる。輸液は十分に混和すること。
6. 14.1.6 本剤及び調製した注射液を凍結又は振とうさせないこと。
7. 14.1.7 調製後は、速やかに使用すること。なお、やむを得ず保存を必要とする場合、冷蔵保存（2～8℃）では24時間以内、室温保存（30℃以下）では12時間以内に投与を開始すること。

1. 14.2.1 投与前、調製した注射液に不溶性異物がないことを目視により確認すること。不溶性異物が認められる場合は使用しないこと。
2. 14.2.2 本剤の投与にあたっては、蛋白質透過型のフィルター（0.2又は0.22ミクロン）を使用し、他の薬剤と同じラインを使用しないこと。なお、本剤投与終了後は、使用したラインを日局生理食塩液にてフラッシュすること。

国内外の臨床試験において、本剤投与による中和抗体の発現頻度は0.5%（14/2890例）であった。有害事象発現との関係は不明である。

若齢カニクイザルでは、本剤の反復投与（5～50mg/kg、週1回投与）により、骨端成長板において肥厚及び骨端軟骨異形成、並びに糸球体腎炎が認められた。当該試験において、骨及び腎毒性所見の回復性は検討されておらず、当該所見の回復性は不明である³⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人胃癌患者6例にラムシルマブ8mg/kgをおよそ60分かけて点滴静注したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。平均半減期は、約8日（範囲:6～10日）であった⁴⁾。

   

   　

   表1）ラムシルマブ8mg/kg単回投与後の薬物動態パラメータ（N=6、幾何平均値及び変動係数%）

   Cmax (μg/mL)	tmax注5) (h)	AUC0-∞注6) (μg・h/mL)	CL注6) (L/h)	t1/2注7) (h)	Vss注6) (L)
   161 (16)	2.05 (1.07-2.12)	25600 (34)	0.0150 (20)	183 (138-228)	3.29 (27)

   注5) 中央値及び範囲
   注6) N=3
   注7) 幾何平均値及び範囲

2. 16.1.2 反復投与
   • 〈治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉
     1. (1) 日本人胃癌患者6例にパクリタキセル併用下でラムシルマブ8mg/kgを2週間に1回およそ60分かけて点滴静注で反復投与したとき、1回目及び3回目投与後の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。3回目投与後のAUCは単回投与後の1.52～1.53倍であった⁵⁾。

        

        　

        表2）ラムシルマブ8mg/kg単回及び反復投与後（パクリタキセル併用）の薬物動態パラメータ（幾何平均値及び変動係数%）

        	Cmax (μg/mL)	tmax注8) (h)	AUC0-τ (μg・h/mL)	CL (L/h)	t1/2 (h)
        1回目(N=6)	171 (26)	4.00 (1.02-9.05)	18300 (35)	0.0166注9)	181 (138-225)注10)
        3回目(N=4)	282 (15)	1.82 (1.03-2.15)	41300, 42600注11)	0.0133, 0.0138注11)	218注9)

        注8) 中央値及び範囲
        注9) 各被験者の値、N=1
        注10) N=4、幾何平均値及び範囲
        注11) 各被験者の値、N=2

   • τ:投与間隔
     1. (2) プラチナ製剤又はフッ化ピリミジン系薬剤を含む化学療法が無効の進行胃腺癌又は胃食道接合部腺癌患者に、パクリタキセル併用下でラムシルマブ8mg/kgを2週間に1回反復投与したとき、3回目及び6回目投与後の血清中トラフ濃度の幾何平均値は、それぞれ、45.0μg/mL（範囲:12.4～177.0μg/mL）及び62.8μg/mL（範囲:14.5～164.5μg/mL）、1回目、4回目、7回目投与後1時間の血清中濃度の幾何平均値は、それぞれ、146μg/mL（範囲:66.0～274.0μg/mL）、193μg/mL（範囲:58.0～492.0μg/mL）及び216μg/mL（範囲:84.0～382.0μg/mL）であった⁶⁾（日本人及び外国人データ）。
   • 〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉
     1. (3) ベバシズマブ、オキサリプラチン及びフッ化ピリミジン系薬剤の併用投与による一次治療中又はその後に増悪した転移性結腸・直腸癌患者に、フルオロウラシル、ホリナート及びイリノテカン塩酸塩水和物を含む化学療法（FOLFIRI）併用下でラムシルマブ8mg/kgを2週間に1回反復投与したとき、2回目及び4回目投与後の血清中トラフ濃度の幾何平均値は、それぞれ、46.3μg/mL（範囲:7.65～118.75μg/mL）及び65.1μg/mL（範囲:14.50～204.50μg/mL）であった⁷⁾（日本人及び外国人データ）。
   • 〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
     1. (4) プラチナ製剤を含む一次治療の施行中又は施行後に増悪が認められた進行・再発の非小細胞肺癌の日本人患者を対象とした国内第II相無作為化比較試験において、ドセタキセル併用下でラムシルマブ10mg/kgを3週間に1回反復投与したとき、2回目及び4回目投与後の血清中トラフ濃度の幾何平均値は、それぞれ、30.1μg/mL（範囲:7.35～60.0μg/mL）及び39.9μg/mL（範囲:16.0～121μg/mL）であった⁸⁾。
     1. (5) 化学療法歴のない進行・再発の非小細胞肺癌患者に、エルロチニブ併用下でラムシルマブ10mg/kgを2週間に1回反復投与したとき、1回目及び3回目投与後の血清中トラフ濃度の幾何平均値は、それぞれ、39.6μg/mL（範囲:10.3～82.5μg/mL）及び68.5μg/mL（範囲:20.3～142μg/mL）であった⁹⁾。また、ゲフィチニブ併用下でラムシルマブ10mg/kgを2週間に1回反復投与したときの血清中トラフ濃度も同様であった¹⁰⁾（日本人及び外国人データ）。
   • 〈がん化学療法後に増悪した血清AFP値が400ng/mL以上の切除不能な肝細胞癌〉
     1. (6) ソラフェニブに不耐容、又はソラフェニブによる治療中もしくは治療後に増悪した切除不能な肝細胞癌患者に、ラムシルマブ8mg/kgを2週間に1回反復投与したときの血清中トラフ濃度は、プラチナ製剤又はフッ化ピリミジン系薬剤を含む化学療法が無効の進行胃腺癌又は胃食道接合部腺癌患者と同様であった¹¹⁾（日本人及び外国人データ）。

1. 16.7.1 パクリタキセル

   ラムシルマブとパクリタキセルとの相互作用試験の結果、両者の間に薬物動態学的相互作用は認められなかった¹²⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 イリノテカン

   ラムシルマブとイリノテカンとの相互作用試験の結果、ラムシルマブ併用によるイリノテカン及び活性代謝物SN-38の薬物動態への影響は認められなかった¹³⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 ドセタキセル

   ラムシルマブとドセタキセルとの相互作用試験の結果、ラムシルマブ併用によるドセタキセルの薬物動態への影響は認められなかった¹⁴⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 エルロチニブ

   ラムシルマブとエルロチニブとの相互作用試験の結果、ラムシルマブ併用によるエルロチニブの薬物動態への影響は認められなかった⁹⁾（外国人データ）。

• 〈治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉
  1. 17.1.1 外国第III相無作為化比較試験（REGARD試験）

     プラチナ製剤又はフッ化ピリミジン系薬剤を含む化学療法が無効の進行胃腺癌又は胃食道接合部腺癌患者355例を対象に、best supportive care （BSC）との併用において本剤とプラセボとを比較する無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験を実施した。本剤8mg/kg又はプラセボを2週間に1回投与し、病態の悪化等が認められるまで継続した。主要評価項目である全生存期間において有意な延長を認めた¹⁵⁾。

     表1）外国第III相無作為化比較試験（REGARD試験）における成績

     	本剤投与群	プラセボ投与群
     症例数	238	117
     イベント発現例数	179	99
     全生存期間中央値(月) (95%信頼区間)	5.2 (4.4-5.7)	3.8 (2.8-4.7)
     ハザード比 (95%信頼区間)	0.776(0.603-0.998) P=0.0473

     　

     

     　

     本剤が投与された236例において発現した主な有害事象は、腹痛（28.8%）、高血圧（16.1%）、下痢（14.4%）等であった。

  1. 17.1.2 国際共同第III相無作為化比較試験（RAINBOW試験）

     プラチナ製剤とフッ化ピリミジン系薬剤の併用療法が無効の進行胃腺癌又は胃食道接合部腺癌患者665例（日本人症例140例を含む）を対象に、本剤+パクリタキセルとプラセボ+パクリタキセルとを比較する無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験を実施した。本剤8mg/kg又はプラセボ（2週間に1回）とパクリタキセル80mg/m²（週1回投与を3週連続し、4週目を休薬）とを4週間を1サイクルとして、病態の悪化等が認められるまで投与を継続した（投与の際は、本剤の投与後にパクリタキセルを投与）。主要評価項目である全生存期間において有意な延長を認めた¹⁶⁾。

     表2）国際共同第III相無作為化比較試験（RAINBOW試験）における成績

     	本剤+パクリタキセル 投与群	プラセボ+パクリタキセル 投与群
     症例数	330	335
     イベント発現例数	256	260
     全生存期間中央値(月) (95%信頼区間)	9.6 (8.5-10.8)	7.4 (6.3-8.4)
     ハザード比 (95%信頼区間)	0.807(0.678-0.962) P=0.0169

     　

     

     　

     本剤が投与された327例（日本人症例68例を含む）において発現した主な有害事象は、疲労/無力症（56.9%）、好中球減少症（54.4%）、白血球減少症（33.9%）、下痢（32.4%）、鼻出血（30.6%）等であった。

     　

• 〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉
  1. 17.1.3 国際共同第III相無作為化比較試験（RAISE試験）

     ベバシズマブ、オキサリプラチン及びフッ化ピリミジン系薬剤の併用投与による一次治療中又はその後に増悪した転移性結腸・直腸癌患者1072例（日本人症例136例を含む）を対象に、本剤+フルオロウラシル、ホリナート及びイリノテカン塩酸塩水和物（180mg/m²を2週間間隔で投与^注12)）を含む化学療法（FOLFIRI）とプラセボ+FOLFIRIとを比較する無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験を実施した。本剤8mg/kg又はプラセボとFOLFIRIを2週間に1回投与し、病態の悪化等が認められるまで投与を継続した（投与の際は、本剤の投与後にFOLFIRIを投与）。主要評価項目である全生存期間において有意な延長を認めた¹⁷⁾。

     注12) イリノテカン塩酸塩水和物の結腸・直腸癌（手術不能又は再発）における国内承認用法・用量B法:イリノテカン塩酸塩水和物として、通常、成人に1日1回、150mg/m²を2週間間隔で2～3回点滴静注し、少なくとも3週間休薬する。これを1クールとして、投与を繰り返す。なお、年齢、症状により適宜増減する。

     表3）国際共同第III相無作為化比較試験（RAISE試験）における成績

     全体集団
     	本剤+FOLFIRI 投与群	プラセボ+FOLFIRI 投与群
     症例数	536	536
     イベント発現例数 (発現割合、%)	372(69.4)	397(74.1)
     全生存期間中央値(月) (95%信頼区間)	13.3 (12.4-14.5)	11.7 (10.8-12.7)
     ハザード比 (95%信頼区間)	0.844(0.730-0.976) P=0.0219
     日本人部分集団
     症例数	74	62
     イベント発現例数 (発現割合、%)	46(62.2)	39(62.9)
     全生存期間中央値(月) (95%信頼区間)	16.4 (13.4-20.9)	19.4 (14.2-25.3)
     ハザード比 (95%信頼区間)	1.193(0.762-1.868)

     　

     

     　

     

     　

     本剤が投与された529例（日本人症例74例を含む）において発現した主な有害事象は、好中球減少症（58.8%）、鼻出血（33.5%）、口内炎（30.8%）、血小板減少症（28.4%）、高血圧（26.1%）等であった。,

     　

• 〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉
  1. 17.1.4 国内第II相無作為化比較試験（JVCG試験）

     プラチナ製剤を含む一次治療の施行中又は施行後に増悪が認められた進行・再発の非小細胞肺癌患者^注13)を対象に、本剤+ドセタキセルとプラセボ+ドセタキセルとを比較する無作為化二重盲検プラセボ対照第II相試験を実施した。本剤10mg/kg又はプラセボとドセタキセル60mg/m²（3週間に1回）を病態の悪化等が認められるまで投与を継続した（投与の際は、本剤の投与後にドセタキセルを投与）。有効性の解析対象とされた157例（本剤＋ドセタキセル投与群76例、プラセボ＋ドセタキセル投与群81例）における、主要評価項目である無増悪生存期間は、本剤+ドセタキセル投与群で5.22ヵ月（95%信頼区間3.52～6.97）、プラセボ+ドセタキセル投与群で4.21ヵ月（95%信頼区間2.83～5.62）、ハザード比0.83（95%信頼区間0.59～1.16）であった¹⁸⁾。

     本剤が投与された94例中において発現した主な有害事象は、好中球減少症（95.7%）、口内炎（54.3%）、鼻出血（47.9%）、末梢性浮腫（36.2%）、発熱性好中球減少症（34.0%）等であった。,

     注13) JVCG試験において、肺出血のリスク因子を有する患者（胸部における腫瘍の主要血管への浸潤や腫瘍内空洞化を認める患者、喀血の既往歴のある患者等）は組入れ対象から除外した。

  2. 17.1.5 外国第III相無作為化比較試験（REVEL試験）

     プラチナ製剤を含む一次治療の施行中又は施行後に増悪が認められた進行・再発の非小細胞肺癌患者^注14)1253例を対象に、本剤+ドセタキセルとプラセボ+ドセタキセルとを比較する無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験を実施した。本剤10mg/kg又はプラセボとドセタキセル75mg/m²（3週間に1回）^注15)を病態の悪化等が認められるまで投与を継続した（投与の際は、本剤の投与後にドセタキセルを投与）。主要評価項目である全生存期間において有意な延長を認めた¹⁹⁾。

     注14) REVEL試験において、肺出血のリスク因子を有する患者（胸部における腫瘍の主要血管への浸潤や腫瘍内空洞化を認める患者、喀血の既往歴のある患者等）は組入れ対象から除外した。
     注15) ドセタキセルの非小細胞肺癌における国内承認用法・用量:通常、成人に1日1回、ドセタキセルとして60mg/m²（体表面積）を1時間以上かけて3～4週間間隔で点滴静注する。なお、患者の状態により適宜増減すること。ただし、1回最高用量は75mg/m²とする。

     　

     表4）外国III相無作為化比較試験（REVEL試験）における成績

     	本剤+ドセタキセル 投与群	プラセボ+ドセタキセル 投与群
     症例数	628	625
     イベント発現例数	428	456
     全生存期間中央値(月) (95%信頼区間)	10.5 (9.5-11.2)	9.1 (8.4-10.0)
     ハザード比 (95%信頼区間)	0.857(0.751-0.979) P=0.024

     　

     

     　

     本剤が投与された627例において発現した主な有害事象は、好中球減少症（55.0%）、疲労/無力症（54.7%）、口内炎（23.3%）、鼻出血（18.5%）、末梢性浮腫（16.3%）、粘膜の炎症（16.1%）等であった。,

     　

  3. 17.1.6 国際共同第Ib/III相試験（RELAY試験）

     化学療法歴のないEGFR遺伝子変異^注16)陽性の進行・再発の非小細胞肺癌患者449例（日本人症例211例を含む）を対象に、本剤＋エルロチニブとプラセボ＋エルロチニブとを比較する無作為化二重盲検プラセボ対照試験（第III相パート）を実施した。本剤10mg/kg又はプラセボ（2週間に1回）とエルロチニブ150mg（1日1回）を病態の悪化等が認められるまで投与を継続した。主要評価項目である無増悪生存期間において有意な延長を認めた。1年無増悪生存率は本剤＋エルロチニブ投与群で71.9%（95%信頼区間65.1～77.6）、プラセボ＋エルロチニブ投与群で50.7%（95%信頼区間43.7～57.3）であった⁹⁾。

     　

     表5）国際共同第Ib/III相試験（RELAY試験）における成績

     	本剤＋エルロチニブ 投与群	プラセボ＋エルロチニブ 投与群
     症例数	224	225
     イベント発現例数	122	158
     無増悪生存期間中央値(月) (95%信頼区間)	19.35 (15.38-21.55)	12.39 (10.97-13.50)
     ハザード比 (95%信頼区間)	0.591(0.461-0.760) P<0.0001

     　

     

     　

     また、RELAY試験において、化学療法歴のないEGFR遺伝子変異^注16)陽性の進行・再発の非小細胞肺癌患者82例（日本人症例68例を含む）を対象に、本剤とゲフィチニブを併用投与する非盲検非対照試験（パートC）を実施した。本剤10mg/kg（2週間に1回）とゲフィチニブ250mg（1日1回）を病態の悪化等が認められるまで投与を継続した。1年無増悪生存率は65.0%（95%信頼区間52.4～75.1）であった¹⁰⁾。

     注16) EGFR遺伝子の活性型変異であるエクソン19の欠失（Ex19del）又はエクソン21の変異（L858R）が腫瘍組織検体で確認された患者が組み入れられた。

     　

     本剤とエルロチニブが併用投与された221例（日本人症例105例を含む）において発現した主な有害事象は、感染症（80.5%）、下痢（70.1%）、高血圧（45.2%）、口内炎（41.6%）、蛋白尿（34.4%）等であった。また、本剤とゲフィチニブが併用投与された82例（日本人症例68例を含む）において発現した主な有害事象は、感染症（67.1%）、下痢（62.2%）、高血圧（45.1%）、口内炎（42.7%）、蛋白尿（40.2%）等であった。,

     　

• 〈がん化学療法後に増悪した血清AFP値が400ng/mL以上の切除不能な肝細胞癌〉
  1. 17.1.7 国際共同第III相無作為化比較試験（REACH-2試験）

     ソラフェニブに不耐容、又はソラフェニブによる治療中もしくは治療後に増悪した切除不能な肝細胞癌患者のうち、ベースライン時の血清AFP値が400ng/mL以上の患者^注17)292例（日本人症例59例を含む）を対象に、best supportive care（BSC）との併用において本剤とプラセボとを比較する無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験を実施した。本剤8mg/kg又はプラセボを2週間に1回投与し、病態の悪化等が認められるまで継続した。主要評価項目である全生存期間において有意な延長を認めた²⁰⁾。

     注17) 局所療法の適応とならない、肝機能の状態がChild-Pugh分類Aの患者が組み入れられた。

     表6）国際共同第III相無作為化比較試験（REACH-2試験）における成績

     	本剤投与群	プラセボ投与群
     症例数	197	95
     イベント発現例数	147	74
     全生存期間中央値(月) (95%信頼区間)	8.51 (7.00-10.58)	7.29 (5.42-9.07)
     ハザード比 (95%信頼区間)	0.710(0.531-0.949) P=0.0199

     　

     

     　

     本剤が投与された197例（日本人症例41例を含む）において発現した主な有害事象は、末梢性浮腫（25.4%）、高血圧（24.9%）、蛋白尿（20.3%）、血小板減少症（14.7%）、頭痛（14.2%）等であった。

ラムシルマブはヒトVEGFR-2に対する抗体であり、VEGF-A、VEGF-C及びVEGF-DのVEGFR-2への結合を阻害することにより、VEGFR-2の活性化を阻害する²¹⁾。ラムシルマブは、VEGFR-2の活性化阻害により、内皮細胞の増殖、遊走及び生存を阻害し、腫瘍血管新生を阻害すると考えられる²²⁾。

胃癌患者由来の癌組織片、ヒト胃癌由来MKN-45細胞株、結腸・直腸癌由来HT-29、HCT-8、HCT-116及びColo205細胞株、非小細胞肺癌由来HCC827、NCI-H441、NCI-H460、NCI-H292、NCI-H2122及びNCI-H1975細胞株並びに肝細胞癌由来HuH-7細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、DC101（マウスVEGFR-2に対する抗体）は腫瘍増殖抑制作用を示した^{23),24),25),26)}。