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• 〈効能共通〉
  1. 9.1.1 消化性潰瘍，炎症性腸疾患等の胃腸疾患のある患者

     病態を悪化させるおそれがある。

  2. 9.1.2 他の鉄含有製剤投与中の患者

     鉄過剰症を引き起こすおそれがある。,

  3. 9.1.3 発作性夜間血色素尿症の患者

     溶血を誘発し病態を悪化させるおそれがある。

• 〈慢性腎臓病患者における高リン血症の改善〉
  1. 9.1.4 ヘモクロマトーシス等の鉄過剰である患者

     病態を悪化させるおそれがある。

  2. 9.1.5 血清フェリチン値等から鉄過剰が疑われる患者

     鉄過剰症を引き起こすおそれがある。

1. 9.3.1 C型慢性肝炎等の肝炎患者

   病態を悪化させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には，治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し，授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 14.2.1 腹部のX線又はMRI検査で，本剤が存在する胃腸管の画像に未消化錠が写る可能性がある。
2. 14.2.2 本剤の投与により便が黒色を呈することがある。

イヌを用いたクエン酸第二鉄水和物の長期反復投与毒性試験において，最大臨床用量の鉄として慢性腎臓病における高リン血症の改善の約5倍，鉄欠乏性貧血の約30倍に相当する用量より，鉄の過剰蓄積に伴う肝臓の組織障害（慢性炎症巣，細胆管の増生及び肝実質の線維化）が認められた。これらの変化は休薬による回復性はなく，休薬期間中に病態の進行が認められた。

• *〈鉄欠乏性貧血〉
  1. 16.2.1 食事の影響

     鉄欠乏性貧血患者12例に本剤500mgを空腹時又は食直後に単回経口投与したときの，各測定時点における血清鉄濃度をベースライン（本剤投与前）の血清鉄濃度で補正した濃度のΔC_max及びΔAUC_0-24hは，空腹時投与と比較して食直後投与でそれぞれ39%及び29%増加した⁸⁾。

*健康成人男性に本剤2g（クエン酸第二鉄水和物として2g）と各薬剤を併用したときの各薬剤の薬物動態に及ぼすクエン酸第二鉄の影響を表1に示す⁹⁾（外国人データ）。

*クエン酸第二鉄水和物に含まれる3価鉄イオンは腸上皮細胞の還元酵素により一部が2価鉄イオンに還元され吸収される¹⁰⁾。

• 〈慢性腎臓病患者における高リン血症の改善〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（血液透析患者）¹¹⁾

     高リン血症を呈する維持血液透析施行中の慢性腎臓病患者を対象とし，本剤の投与を1日1,500mgから開始し，1日6,000mgまでの範囲で適宜増減し12週間投与した。その結果，有効性解析対象115例において，血清リン値（平均値±標準偏差）は，投与開始時7.84±1.19mg/dLに対して，投与終了時では5.31±1.23mg/dLと低下が認められた（図1）。
     また，血清フェリチン値（平均値±標準偏差）は，投与開始時76.79±72.42ng/mLに対して，投与終了時では147.62±104.68ng/mLであった。

     

     安全性解析対象116例のうち，29例（25.0%）に副作用が発現した。主な副作用は，下痢12例（10.3%），腹部不快感及びヘモグロビン増加がそれぞれ4例（3.4%）であった。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（血液透析患者，長期投与試験）¹²⁾

     高リン血症を呈する維持血液透析施行中の慢性腎臓病患者を対象とし，本剤の投与を1日1,500mgから開始し，1日6,000mgまでの範囲で適宜増減し52週間投与した。その結果，有効性解析対象180例において，血清リン値は，投与開始時5.53±1.24mg/dLに対して，投与終了時では5.42±1.32mg/dLと低下が維持された。
     また，血清フェリチン値は，投与開始時85.65±81.01ng/mLに対して，28週時では239.30±162.78ng/mLと上昇し，その後は同程度の値で推移し，投与終了時では246.71±169.30ng/mLであった。
     安全性解析対象180例のうち，49例（27.2%）に副作用が発現した。主な副作用は，下痢21例（11.7%），血清フェリチン増加6例（3.3%）であった。

  3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（腹膜透析患者）¹³⁾
     1. (1) 12週間投与期

        高リン血症を呈する腹膜透析施行中の慢性腎臓病患者を対象とし，本剤の投与を1日1,500mgから開始し，1日6,000mgまで適宜増減し12週間投与した。その結果，有効性解析対象56例において，血清リン値は，投与開始時6.75±1.09mg/dLに対して，投与終了時では4.49±0.94mg/dLと低下が認められた。
        安全性解析対象56例のうち，21例（37.5%）に副作用が発現した。主な副作用は，便秘，下痢がそれぞれ4例（7.1%），排便回数増加，悪心，嘔吐がそれぞれ3例（5.4%）であった。

     2. (2) 継続投与期

        12週間投与期を完了し，継続投与が可能な患者を対象に，本剤を最長52週間継続投与した。その結果，有効性解析対象（継続投与）19例において，継続投与終了時の血清リン値は，5.18±0.95mg/dLと低下が維持された。
        また，継続投与例における血清フェリチン値は，投与開始時138.64±81.60ng/mLに対して，28週時では472.28±161.79ng/mLと上昇し，その後はほぼ同程度の値で推移し，継続投与終了時では488.74±152.05ng/mLであった。
        安全性解析対象19例のうち，11例（57.9%）に副作用が発現した。主な副作用は，血清フェリチン増加7例（36.8%），悪心3例（15.8%）であった。

  4. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（保存期慢性腎臓病患者）^14),15)
     1. (1) 12週間投与期

        高リン血症を呈する透析導入前の保存期慢性腎臓病患者を対象とし，本剤の投与を1日1,500mgから開始して1日6,000mgまでの範囲で適宜増減し，プラセボを対照に12週間投与した。その結果，有効性解析対象86例（本剤57例，プラセボ29例）において，本剤投与群の血清リン値は，投与開始時5.66±0.75mg/dLに対して，投与終了時では4.37±1.27mg/dLと低下が認められた（図2）。

        

        本剤投与群で安全性解析対象60例のうち，19例（31.7%）で副作用が発現した。主な副作用は，下痢8例（13.3%），便秘7例（11.7%），腹部不快感及び腹部膨満がそれぞれ3例（5.0%）であった。

     2. (2) 継続投与期

        12週間投与期を完了し，継続投与が可能な患者を対象に，本剤を最長52週間継続投与した。その結果，有効性解析対象18例において，投与終了時の血清リン値は，4.63±1.06mg/dLと低下が維持された。
        また，継続投与試験における血清フェリチン値は，投与開始時では72.33±61.86ng/mL，28週時では334.00±172.46ng/mL及び継続投与終了時では373.39±166.04ng/mLであった。
        本剤投与群で安全性解析対象18例のうち，8例（44.4%）で副作用が発現した。主な副作用は，便秘6例（33.3%），腹部膨満3例（16.7%），下痢2例（11.1%）であった。

• 〈鉄欠乏性貧血〉
  1. 17.1.5 *国内第Ⅲ相試験（鉄欠乏性貧血患者）¹⁶⁾

     鉄欠乏性貧血患者を対象とし，本剤500mgを1日1回朝食直後，本剤500mgを1日2回朝夕食直後又はクエン酸第一鉄ナトリウムを1日100mg朝食後に，それぞれ7週間投与した。その結果，有効性解析対象517例（本剤500mg/日群174例，本剤1,000mg/日群172例，クエン酸第一鉄ナトリウム群171例）において，投与7週時のベースラインからのヘモグロビン値の変化量は表1のとおりであり，本剤各群のクエン酸第一鉄ナトリウム群に対する非劣性が示された。

     表1　鉄欠乏性貧血患者における7週時のベースラインからのヘモグロビン値の変化量

     	本剤群		クエン酸第一鉄ナトリウム群 （171例）
     	500mg/日群 （174例）	1,000mg/日群 （172例）
     ベースラインのヘモグロビン値	9.25±0.92 （174例）	9.24±0.89 （172例）	9.24±0.87 （171例）
     Week 7のヘモグロビン値	11.99±0.90 （173例）	12.55±0.95 （168例）	12.35±0.85 （167例）
     Week 7におけるベースラインからのヘモグロビン値の変化量 最小二乗平均値 ［95%信頼区間］a） b）	2.75 ［2.62, 2.88］	3.29 ［3.15, 3.42］	3.11 ［2.97, 3.24］
     ヘモグロビン値の変化量の最小二乗平均値の群間差（本剤各群-クエン酸第一鉄ナトリウム群） ［95%信頼区間］a） b） c）	-0.36 ［-0.55, -0.18］	0.18 ［-0.01, 0.37］
     平均値±標準偏差 a）Week 3とWeek 7の両時点の有効性に関するデータが得られていない被験者は除外された（500mg/日群1例，1,000mg/日群1例及びクエン酸第一鉄ナトリウム群2例） b）投与群，解析Visit（Scr Visit，Week 0，Week 3，Week 7），投与群と解析Visitの交互作用を固定効果，ベースライン値を共変量とし，被験者内で無構造共分散を仮定した，反復測定混合効果モデルを用いて算出 c）固定順序法により，検定の多重性を調整（本剤1,000mg/日群，本剤500mg/日群の順），有意水準両側5%

     本剤投与群で安全性解析対象346例のうち，102例（29.5%）に副作用が認められた。主な副作用は，下痢67例（19.4%），悪心34例（9.8%），便秘11例（3.2%）であった。なお，高リン血症を合併していない鉄欠乏性貧血患者では，本剤投与期間を通じて，いずれの投与群でも血清リン値の変動はなかった。

  2. 17.1.6 *国内第Ⅲ相試験（鉄欠乏性貧血患者，一般臨床試験）¹⁷⁾

     鉄欠乏性貧血患者を対象とし，本剤500mgを1日1回朝食直後又は本剤500mgを1日2回朝夕食直後に最長24週間投与し，貧血改善後の鉄補充効果を検討した。その結果，有効性解析対象73例（本剤500mg/日群36例，本剤1,000mg/日群37例）において，本剤500mg/日群の血清フェリチン値は，投与開始時12.00±9.17ng/mLに対して，投与終了時では41.64±19.10ng/mLと上昇が認められた。また，本剤1,000mg/日群の血清フェリチン値は，投与開始時11.14±8.27ng/mLに対して，投与終了時では50.81±48.69ng/mLと上昇が認められた。ヘモグロビン値は，いずれの投与群でも本剤投与開始後に上昇した。
     なお，投与8週目以降は，治験責任医師又は治験分担医師が血清フェリチン値を参考に十分な鉄補充効果が得られたと判断した場合は，次回予定来院日までに治験薬の投与を終了することとされ，本剤500mg/日群で55.6%（20/36例）及び本剤1,000mg/日群で56.8%（21/37例）が効果十分と判断され中止した。
     安全性解析対象73例のうち，8例（11.0%）に副作用が認められた。主な副作用は，便秘及びヘモグロビン増加がそれぞれ2例（2.7%）であった。なお，高リン血症を合併していない鉄欠乏性貧血患者では，本剤投与期間を通じて，いずれの投与群でも血清リン値の変動はなかった。

• 〈慢性腎臓病患者における高リン血症の改善〉

  クエン酸第二鉄水和物は，消化管内でリン酸と結合して消化管からのリン吸収を抑制することにより，血清リン濃度低下作用を示す¹⁸⁾。

• *〈鉄欠乏性貧血〉

  クエン酸第二鉄水和物は，十二指腸シトクロムbにより2価鉄イオンに還元されて消化管から吸収される¹⁰⁾。吸収された鉄は，血中のトランスフェリンに結合して生体内を循環する。その後，骨髄にて赤芽球に取り込まれ，ヘモグロビン合成に利用されることで貧血を改善する¹⁹⁾。

• 〈慢性腎臓病患者における高リン血症の改善〉
  1. 18.2.1 血清リン濃度，カルシウム×リン積及び血清PTH濃度の低下作用¹⁸⁾

     アデニン誘発腎不全ラットにおいて，クエン酸第二鉄水和物の混餌投与（1%又は3%）により，血清リン濃度，カルシウム×リン積及び血清PTH濃度の低下作用が認められた。

  2. 18.2.2 異所性石灰化，二次性副甲状腺機能亢進症及び腎性骨異栄養症の進展抑制作用¹⁸⁾

     アデニン誘発腎不全ラットにおいて，クエン酸第二鉄水和物の混餌投与（1%又は3%）により，腎臓及び大動脈におけるカルシウム沈着量が減少し，大動脈における石灰化（鉱質沈着）の抑制，副甲状腺過形成の抑制，並びに骨組織の多孔，線維化及び類骨形成の抑制が認められた。