医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 脳梗塞，心筋梗塞，肺塞栓等の患者，又はそれらの既往歴を有する患者

   本剤投与により血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある。

2. 9.1.2 高血圧症を合併する患者

   血圧上昇があらわれるおそれがある。

3. 9.1.3 悪性腫瘍を合併する患者

   本剤投与により血管新生が亢進する可能性があることから，悪性腫瘍が増悪するおそれがある。

4. 9.1.4 増殖糖尿病網膜症，黄斑浮腫，滲出性加齢黄斑変性症，網膜静脈閉塞症等を合併する患者

   本剤投与により血管新生が亢進する可能性があることから，網膜出血があらわれるおそれがある。

妊娠可能な女性には，本剤投与中及び本剤投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。ラットにおいて，本剤の最大臨床用量における推定曝露量の4.6倍で胚死亡の増加，13.9倍で着床数及び着床率の減少が認められている⁴⁾。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には，投与しないこと。ラットでは本剤の最大臨床用量における推定曝露量の4.6倍で胚・胎児死亡の増加，出生児の発育遅延，ウサギでは3.8倍で流産，11.6倍で胚・胎児死亡の増加が認められている^4),5),6)。,

本剤投与中及び本剤投与終了後4日間は授乳を避けさせること。母動物（ラット）への投与で，乳汁中への移行が認められている。また，ラットの母動物において本剤の最大臨床用量における推定曝露量の4.6倍の曝露量で投与したとき，出生児に眼瞼の開裂時期の遅延が認められている⁷⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 血栓塞栓症（0.7%）

   深部静脈血栓症（0.2%），肺塞栓症（0.1%），脳幹梗塞（0.1%）等の血栓塞栓症があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 健康成人
   1. (1) 単回投与

      健康成人男性に本剤1，5，15，50，100及び200mgを空腹時単回経口投与した時のエナロデュスタットの薬物動態パラメータは，表1のとおりである⁹⁾。
      注）本剤の承認最高用量は，1日8mgである。

      

      表1　健康成人男性に本剤を空腹時単回経口投与した時の薬物動態パラメータ

      投与量	例数	Cmax （μg/mL）	tmax （hr）	AUCinf （μg・hr/mL）	t1/2 （hr）
      1mg	6	0.16±0.03	0.5 ［0.5-1.0］	0.82±0.26	8.4±1.9
      5mg	6	0.72±0.13	1.0 ［0.5-1.5］	4.23±1.49	8.7±0.8
      15mg	6	2.27±0.56	1.3 ［0.5-1.5］	11.61±1.72	8.2±0.8
      50mg	6	7.41±0.94	1.5 ［1.0-3.0］	37.57±10.47	9.1±1.7
      100mg	6	11.34±1.46	2.5 ［1.0-3.0］	59.79±13.98	8.4±0.7
      200mg	6	23.48±7.65	1.5 ［0.5-4.0］	111.90±22.23	7.7±0.5
      平均値±標準偏差，tmax：中央値［最小値-最大値］

   2. (2) 反復投与

      健康成人男性に本剤25及び50mgを1日1回朝食前に反復経口投与した時のエナロデュスタットの薬物動態パラメータは，表2のとおりである⁹⁾。
      注）本剤の承認最高用量は，1日8mgである。

      表2　健康成人男性に本剤を朝食前に反復経口投与した時の薬物動態パラメータ

      投与量	測定日	例数	Cmax （μg/mL）	tmax （hr）	AUCtau （μg・hr/mL）	t1/2 （hr）
      25mg	1	9	3.44±0.58	1.0 ［0.5-1.0］	13.67±2.87	－
      	7	9	3.37±0.98	1.0 ［0.5-1.0］	14.45±3.16	8.0±1.1
      50mg	1	9	4.77±1.64	1.0 ［0.5-1.5］	23.01±4.35	－
      	7	8	6.97±2.29	1.0 ［0.5-1.0］	34.25±9.70	7.9±0.8
      平均値±標準偏差，tmax：中央値［最小値-最大値］

2. 16.1.2 血液透析患者
   1. (1) 単回投与

      血液透析施行中の慢性腎臓病患者に本剤15mgを空腹時単回経口投与した時のエナロデュスタットの薬物動態パラメータは，表3のとおりである¹⁰⁾。
      注）本剤の承認最高用量は，1日8mgである。

      表3　血液透析患者に本剤15mgを空腹時単回経口投与した時の薬物動態パラメータ

      投与量	例数	Cmax （μg/mL）	tmax （hr）	AUCinf （μg・hr/mL）	t1/2 （hr）
      15mg	6	2.17±0.38	1.2 ［1.0-2.0］	19.32±4.42	11.3±2.6
      平均値±標準偏差，tmax：中央値［最小値-最大値］

   2. (2) 反復投与

      血液透析施行中の腎性貧血患者に①本剤1mgを8週間，②本剤1mgを2週間，その後本剤3mgを6週間，③本剤1mgを2週間，本剤3mgを2週間，その後本剤5mgを4週間，1日1回朝食前に反復経口投与した時のエナロデュスタットの血漿中トラフ濃度は，表4のとおりである¹¹⁾。

      表4　血液透析患者に本剤を朝食前に反復経口投与した時の血漿中トラフ濃度（ng/mL）

      投与群	例数	投与2週後	投与4週後	投与6週後	投与8週後
      ①	8	14.22±11.32	17.02±16.22	14.45±9.91	20.76±23.84
      ②	9	13.17±8.00	32.85±29.95	33.98±20.23	36.76±22.30
      ③	8	12.33±4.74a）	41.31±37.65	49.15±29.68	46.65±34.11
      平均値±標準偏差，a）7例

   3. (3) 血液透析の影響

      血液透析患者（6例）に本剤5mgを透析前（透析開始2時間前）又は透析後（透析終了2時間後）にそれぞれ空腹時単回経口投与した時，本剤の薬物動態に明らかな差はなく，本剤の薬物動態は血液透析の影響をほとんど受けなかった¹²⁾（外国人データ）。

3. 16.1.3 保存期慢性腎臓病患者

   保存期慢性腎臓病患者に本剤1mgを2週間投与した後，本剤3mgを2週間，その後本剤5mgを2週間，1日1回朝食前に反復経口投与した時のエナロデュスタットの血漿中トラフ濃度は，表5のとおりである¹³⁾。

   表5　保存期慢性腎臓病患者に本剤を朝食前に反復経口投与した時の血漿中トラフ濃度（ng/mL）

   投与量	例数	投与2週後
   1mg	16	11.43±6.44
   3mg	17	36.17±20.63
   5mg	14	56.84±34.23
   平均値±標準偏差

4. 16.1.4 母集団薬物動態解析

   母集団薬物動態解析の結果，保存期慢性腎臓病患者，腹膜透析患者及び血液透析患者の薬物動態に，臨床的に意義のある影響を及ぼす差は認められなかった¹⁴⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性に本剤100mgを食後に単回経口投与した時のC_max及びAUC_infは，空腹時投与と比較してそれぞれ47%及び26%低下した⁹⁾。
   注）本剤の承認最高用量は，1日8mgである。

血液透析患者に本剤5mgを単回経口投与した時の血漿中蛋白結合率は，99%以上であり¹²⁾（外国人データ），主にアルブミンと結合した¹⁵⁾。In vitroにおけるヒトの血球移行率は，2.5～6.8%であった¹⁵⁾。

肝ミクロソーム及びCYPアイソザイムを用いたin vitro試験の結果，エナロデュスタットはわずかに代謝され，その酸化的代謝には，主にCYP2C8及び2C9が寄与し，CYP3A4も関与した¹⁶⁾。
血液透析患者に¹⁴C-エナロデュスタットを単回経口投与したマスバランス試験では，ヒト血漿中の主成分は未変化体であった。血漿中で認められた主代謝物はベンジル位の水酸化体であり，その割合は血漿中放射能の2.94%とわずかであった¹⁷⁾（外国人データ）。

血液透析患者に¹⁴C-エナロデュスタットを単回経口投与したマスバランス試験で，糞中及び尿中にそれぞれ投与放射能の77.1%及び10.9%が排泄された。糞中には主に未変化体（投与量に対する割合：37.17%）及び代謝物（ベンジル位の水酸化体，投与量に対する割合：18.15%）が認められた。尿中には主に未変化体（投与量に対する割合：7.03%）及び代謝物（ベンジル位の水酸化体，投与量に対する割合：2.35%）が認められた¹⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 セベラマー炭酸塩

   健康成人男性に本剤25mgとセベラマー炭酸塩2,400mgを併用した時のエナロデュスタットの薬物動態に及ぼすセベラマー炭酸塩の影響を表6に示す⁸⁾（外国人データ）。

   表6　本剤の薬物動態に対するセベラマー炭酸塩の影響

   投与条件	例数	幾何平均値の比［90%信頼区間］ （セベラマー炭酸塩併用投与時/本剤単独投与時）
   		Cmax	AUCinf
   同時投与 （本剤25mg，セベラマー炭酸塩2,400mg）	12	0.47 ［0.38, 0.58］	0.55 ［0.49, 0.61］
   セベラマー炭酸塩2,400mg投与3時間後に本剤25mg投与	12	0.89 ［0.72, 1.10］	0.94 ［0.84, 1.06］
   セベラマー炭酸塩2,400mg投与1時間前に本剤25mg投与	12	0.92 ［0.74, 1.14］	0.80 ［0.71, 0.89］
   注）本剤の承認最高用量は，1日8mgである。

2. 16.7.2 ラパチニブ（BCRP阻害薬）

   血液透析患者に本剤5mgとラパチニブ250mgを併用した時のエナロデュスタットの薬物動態に及ぼすラパチニブの影響を表7に示す¹⁸⁾（外国人データ）。

   表7　本剤の薬物動態に対するラパチニブの影響

   併用薬	併用薬投与量	本剤投与量	例数	幾何平均値の比［90%信頼区間］ （ラパチニブ併用投与時/本剤単独投与時）
   				Cmax	AUCinf
   ラパチニブ	250mg	5mg	10	1.29 ［1.11, 1.49］	1.32 ［1.22, 1.43］

3. 16.7.3 CYP基質

   健康成人男女に本剤25mg又は50mgとCYP基質を併用した時のCYP基質の薬物動態に及ぼすエナロデュスタットの影響を表8に示す¹⁹⁾（外国人データ）。

   表8　CYP基質の薬物動態に対する本剤の影響

   併用薬	併用薬投与量	本剤投与量	例数	幾何平均値の比［90%信頼区間］ （CYP基質併用投与時/本剤単独投与時）
   				Cmax	AUCinf
   カフェイン（CYP1A2基質）	200mg	25mg	9	0.99 ［0.88, 1.11］	1.61 ［1.48, 1.75］
   		50mg	8	1.06 ［0.93, 1.20］	1.63 ［1.49, 1.78］
   トルブタミド（CYP2C9基質）	500mg	25mg	9	1.07 ［0.96, 1.20］	1.07 ［1.01, 1.14］
   		50mg	8	0.98 ［0.87, 1.10］	1.03 ［0.96, 1.09］
   オメプラゾール（CYP2C19基質）	20mg	25mg	9	1.78 ［1.14, 2.80］	0.92 ［0.75, 1.14］
   		50mg	8	1.03 ［0.64, 1.66］	0.71 ［0.52, 0.98］
   デキストロメトルファン（CYP2D6基質）	30mg	25mg	8	1.23 ［0.98, 1.55］	1.21 ［1.01, 1.44］
   		50mg	8	1.89 ［1.50, 2.37］	1.72 ［1.44, 2.06］
   ミダゾラム（CYP3A4基質）	3mg	25mg	9	1.43 ［1.30, 1.57］	1.42 ［1.24, 1.63］
   		50mg	8	1.42 ［1.28, 1.57］	1.63 ［1.39, 1.90］
   注）本剤の承認最高用量は，1日8mgである。

• 〈保存期慢性腎臓病患者〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（MBA4-4試験）²⁰⁾

     腎性貧血を伴う保存期慢性腎臓病患者216例（本剤107例，ダルベポエチン アルファ109例）を対象に，本剤又はダルベポエチン アルファを24週間投与した。本剤は1日1回2mgから投与開始し，ヘモグロビン濃度が目標範囲（10.0g/dL以上12.0g/dL以下）に維持されるように，1～8mgの用量範囲で適宜増減した。
     その結果，評価期間（投与20～24週後）のヘモグロビン濃度の本剤群とダルベポエチン アルファ群の差は表1のとおりであり，本剤のダルベポエチン アルファに対する非劣性が示された。

     表1　保存期慢性腎臓病患者における評価期間のヘモグロビン濃度の群間差

     投与群	評価例数	評価期間のヘモグロビン濃度（g/dL）a） ［95%信頼区間］	群間差 ［95%信頼区間］
     本剤群	96	10.96 ［10.84, 11.07］	0.09 ［-0.07, 0.26］
     ダルベポエチン アルファ群	96	10.87 ［10.75, 10.99］
     a） 投与20，22及び24週後（又は投与24週後に相当する中止時観察日）のヘモグロビン濃度の平均値

     本剤群の副作用発現頻度は10.3%であり，主な副作用は，高カリウム血症1.9%（2/107例）であった。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（MBA4-1試験）²¹⁾

     腎性貧血を伴う保存期慢性腎臓病患者132例を対象に，本剤を1日1回2mgから投与開始し，ヘモグロビン濃度が目標範囲（10.0g/dL以上12.0g/dL以下）に維持されるように，1～8mgの用量範囲で適宜増減して52週間投与した。
     その結果，ベースラインのヘモグロビン濃度は10.56±1.04g/dL（平均値±標準偏差），投与終了時期のヘモグロビン濃度は10.74±0.95g/dLであり，ヘモグロビン濃度は目標範囲（10.0g/dL以上12.0g/dL以下）に維持された。
     副作用発現頻度は13.6%であり，主な副作用は，高血圧3.0%（4/132例），血圧上昇及びフィブリンDダイマー増加がそれぞれ1.5%（2/132例）であった。

• 〈腹膜透析患者〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験（MBA4-3試験）²²⁾

     腎性貧血を伴う腹膜透析患者42例を対象に，本剤を1日1回2mgから投与開始し，ヘモグロビン濃度が目標範囲（10.0g/dL以上12.0g/dL以下）に維持されるように，1～8mgの用量範囲で適宜増減して52週間投与した。
     その結果，ベースラインのヘモグロビン濃度は11.01±0.81g/dL（平均値±標準偏差），投与終了時期のヘモグロビン濃度は10.78±0.69g/dLであり，ヘモグロビン濃度は目標範囲（10.0g/dL以上12.0g/dL以下）に維持された。
     副作用発現頻度は16.7%であり，2例以上に発現した副作用はなかった。

• 〈血液透析患者〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（MBA4-5試験）²³⁾

     赤血球造血刺激因子製剤使用中の腎性貧血を伴う血液透析患者173例（本剤87例，ダルベポエチン アルファ86例）を対象に，本剤又はダルベポエチン アルファを24週間投与した。本剤は1日1回4mgから投与開始し，ヘモグロビン濃度が目標範囲（10.0g/dL以上12.0g/dL未満）に維持されるように，1～8mgの用量範囲で適宜増減した。
     その結果，評価期間（投与20～24週後）のヘモグロビン濃度の本剤群とダルベポエチン アルファ群の差は表2のとおりであり，本剤のダルベポエチン アルファに対する非劣性が示された。

     表2　血液透析患者における評価期間のヘモグロビン濃度の群間差

     投与群	評価例数	評価期間のヘモグロビン濃度（g/dL）a） ［95%信頼区間］	群間差 ［95%信頼区間］
     本剤群	78	10.73 ［10.56, 10.91］	-0.12 ［-0.33, 0.10］
     ダルベポエチン アルファ群	80	10.85 ［10.72, 10.98］
     a） 投与20，22及び24週後（又は投与24週後に相当する中止時観察日）のヘモグロビン濃度の平均値

     本剤群の副作用発現頻度は4.6%であり，主な副作用は，フィブリンDダイマー増加2.3%（2/87例）であった。

  2. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験（MBA4-6試験）²⁴⁾

     赤血球造血刺激因子製剤を使用していない腎性貧血を伴う血液透析患者34例を対象に，本剤を1日1回4mgから投与開始し，ヘモグロビン濃度が目標範囲（10.0g/dL以上12.0g/dL未満）に維持されるように，1～8mgの用量範囲で適宜増減して24週間投与した。
     その結果，投与開始時から投与4週後までのヘモグロビン濃度上昇速度の推定値［95%信頼区間］は0.302［0.239, 0.365］g/dL/週であり，投与8週後以降ヘモグロビン濃度は目標範囲（10.0g/dL以上12.0g/dL未満）に維持された。
     副作用発現頻度は5.9%であり，2例以上に発現した副作用はなかった。

  3. 17.1.6 国内第Ⅲ相試験（MBA4-2試験）²⁵⁾

     赤血球造血刺激因子製剤使用中の腎性貧血を伴う血液透析患者136例を対象に，本剤を1日1回4mgから投与開始し，ヘモグロビン濃度が目標範囲（10.0g/dL以上12.0g/dL未満）に維持されるように，1～8mgの用量範囲で適宜増減して52週間投与した。
     その結果，ベースラインのヘモグロビン濃度は10.61±0.80g/dL（平均値±標準偏差），投与終了時期のヘモグロビン濃度は10.72±0.96g/dLであり，ヘモグロビン濃度は目標範囲（10.0g/dL以上12.0g/dL未満）に維持された。
     副作用発現頻度は8.8%であり，主な副作用は，高血圧2.9%（4/136例），湿疹1.5%（2/136例）であった。

エナロデュスタットは，低酸素誘導因子（Hypoxia Inducible Factor，HIF）のプロリン水酸化酵素の阻害によりHIFを安定化させることで，内因的なエリスロポエチン産生を増加させ，鉄利用能の亢進と併せて赤血球造血を促す²⁶⁾。

エナロデュスタットは，ラット腎性貧血モデルにおいて，1日1回の反復経口投与により，投与用量に応じてヘモグロビン濃度を上昇させた²⁷⁾。