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1. 9.1.1 うっ血性心不全のある患者

   うっ血性心不全の症状を増悪させるおそれがある。

2. 9.1.2 コントロール不十分な糖尿病患者

   低血糖症の徴候や症状をマスクするおそれがある。

3. 9.1.3 糖尿病性ケトアシドーシス及び代謝性アシドーシスのある患者

   アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。

4. 9.1.4 甲状腺中毒症の疑いのある患者

   ある種の甲状腺機能亢進症の臨床的徴候（例えば頻脈）をマスクするおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性は治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 眼類天疱瘡（頻度不明）

   結膜充血、角膜上皮障害、乾性角結膜炎、結膜萎縮、睫毛内反、眼瞼眼球癒着等が発現することがある。

2. 11.1.2 気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全、喘息発作（いずれも頻度不明）

   β-受容体遮断による気管支平滑筋収縮作用により、気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全があらわれることがある。

3. 11.1.3 心ブロック、うっ血性心不全、心停止（いずれも頻度不明）

   β-受容体遮断による陰性変時・変力作用により、心ブロック、うっ血性心不全、心停止があらわれることがある。,

4. 11.1.4 脳虚血、脳血管障害（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 失神（頻度不明）
6. 11.1.6 全身性エリテマトーデス（頻度不明）

患者に対し以下の点に注意するよう指導すること。

• 薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。
• 点眼に際しては、原則として仰臥位をとり、患眼を開瞼して結膜囊内に点眼し、1～5分間閉瞼して涙囊部を圧迫させた後、開瞼すること。
• 他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも5分以上間隔をあけてから点眼すること。

1. 15.1.1 アレルギー性結膜炎等に罹患している患者に対する使用経験は少なく、安全性は確立していない。
2. 15.1.2 本剤の添加物であるベンザルコニウム塩化物による過敏症が知られている。

ウサギ催奇形性試験において、臨床用量の200倍又は700倍に相当する量を投与すると、胎児毒性（吸収胚数の増加が確認される）が認められた。

1. 16.1.1 単回投与

   0.5%レボブノロール塩酸塩を健康成人（n=6）の片眼に1滴単回点眼した結果、1及び2時間後の採血ポイントにおいて、血漿中濃度は検出限界（1.0ng/mL）未満であった¹⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   0.5%レボブノロール塩酸塩を健康成人（n=6）の両眼に1日1滴ずつ6日間点眼した結果、全ての採血ポイントにおいて、血漿中濃度は検出限界（0.5ng/mL）未満であった²⁾。

0.5％¹⁴C-レボブノロール塩酸塩点眼液を白色ウサギに単回点眼したところ、速やかに眼内に移行した。放射能濃度は外眼部組織である結膜、瞬膜及び角膜で点眼後10分に、前眼部組織である房水及び虹彩・毛様体で点眼後30分に最高に達した³⁾。

0.5％¹⁴C-レボブノロール塩酸塩点眼液を白色ウサギに単回点眼した後に前眼部組織で確認された放射能は、点眼後4時間には最高値の10％以下まで減少した。視神経及び硝子体への分布は少なかった。一方、有色ウサギは白色ウサギに比べメラニン含有組織である虹彩・毛様体及び網膜・脈絡膜に高い放射能濃度が認められ、その消失は遅かった³⁾。

健康成人の両眼に0.5％レボブノロール塩酸塩を1日1滴ずつ6日間点眼し、初回点眼以降最終点眼後48時間までの総点眼量に対する累積尿中排泄率は5.5％であった²⁾。

1. 17.1.1 0.25％チモロールマレイン酸塩点眼液を対照とした国内第Ⅲ相比較試験

   原発開放隅角緑内障及び高眼圧症の患者236名を対象に、0.5％レボブノロール塩酸塩点眼液を1回1滴、1日1回（朝）及びプラセボ点眼液を1回1滴、1日1回（夕）（LV群）、又は0.25％チモロールマレイン酸塩点眼液を1回1滴、1日2回（朝・夕）（TM群）、8週間両眼に点眼する二重盲検比較試験を実施した。
   眼圧下降効果の有効以上の有効率は、LV群81.7％（94/115例）、TM群80.5％（91/113例）であった。ハンディキャップ方式（Δ=0.1）で両群間の同等性が検証された（P=0.0144、90％信頼区間：-0.0731～0.0973）。
   副作用は115例中5例（4.3％）に認められ、角膜炎3例（2.6％）、結膜充血1例（0.9％）、結膜浮腫1例（0.9％）、眼瞼発赤1例（0.9％）、顔面紅斑1例（0.9％）であった⁴⁾。

2. 17.1.2 0.5％チモロールマレイン酸塩点眼液を対照とした国内第Ⅲ相比較試験

   0.25％チモロールマレイン酸塩点眼液等で十分な効果が得られなかったか、又は得られないと考えられ、かつ0.5％チモロールマレイン酸塩点眼液1日2回点眼で眼圧がコントロールされている原発開放隅角緑内障及び高眼圧症の患者92例を対象とした。0.5％チモロールマレイン酸塩点眼液の点眼を中止後にwashout期間を設けずに0.5％レボブノロール塩酸塩点眼液（LV群）、又は0.5％チモロールマレイン酸塩点眼液（TM群）を1回1滴、1日2回（朝・夕）、12週間両眼に点眼する二重盲検比較試験を実施した。
   点眼終了時の眼圧について、ハンディキャップ方式（Δ=0.05、0.9mmHg）で両群間の同等性が検証された（P=0.013、90％信頼区間（mmHg）：-0.6711～0.5823）。「コントロール可」とされた症例は、LV群95.6％（43/45例）、TM群97.8％（44/45例）であり、眼圧コントロールに有意な差は認められなかった（P=1.000、Fisherの直接確率法）。
   副作用は46例中2例（4.3％）に認められ、しみる1例（2.2％）、徐脈1例（2.2％）であった⁵⁾。

高眼圧症患者におけるトノグラフィー試験において、レボブノロール塩酸塩の眼圧下降作用は主に房水産生の抑制によることが示唆された⁶⁾。

1. 18.2.1 ウサギの水負荷高眼圧⁷⁾、α-キモトリプシン誘発高眼圧⁷⁾、フェニレフリン誘発高眼圧⁸⁾及びサルの線維柱帯障害高眼圧モデルにおいて、レボブノロール塩酸塩の点眼は眼圧を有意に下降させた。
2. 18.2.2 原発開放隅角緑内障・高眼圧症患者にレボブノロール塩酸塩を単回点眼した場合、瞳孔径にほとんど影響を及ぼすことなく眼圧下降作用を24時間まで持続させた⁹⁾。

健康成人にレボブノロール塩酸塩を単回点眼した場合、視神経乳頭血流量等の有意な増加がみられた¹⁰⁾。

マウス、イヌにレボブノロール塩酸塩を経口又は静脈内投与した場合、イソプロテレノールにより惹起された心拍数の増加は用量依存的に抑制され、レボブノロール塩酸塩のβ-受容体遮断作用はプロプラノロールより数倍強力であった¹¹⁾。またモルモットの摘出気管及び心房を用いたβ₁、β₂受容体に対する選択性を検討したところ、レボブノロール塩酸塩は両受容体に対し選択性を示さなかった⁷⁾。

レボブノロール塩酸塩はα₁作動薬フェニレフリンによるウサギの摘出毛様体筋の収縮を濃度依存的かつ競合的に抑制した⁸⁾。

1. 18.6.1 家兎眼房水移行性試験

   家兎の結膜嚢内にレボブノロール塩酸塩点眼液0.5％「ニッテン」とミロル点眼液0.5％をそれぞれ100μL点眼投与して、家兎眼房水中のレボブノロール（未変化体）濃度及びジヒドロレボブノロール（代謝物）濃度を測定した結果、いずれもすべての測定時点において両剤に有意差は認められず、生物学的に同等であると判断された¹²⁾。

   

   眼房水中濃度時間曲線下面接（AUC）

   	AUC（μg/mL・hr）
   レボブノロール塩酸塩点眼液0.5%「ニッテン」	3.740
   ミロル点眼液0.5%	3.547

   

   眼房水中濃度時間曲線下面接（AUC）

   	AUC（μg/mL・hr）
   レボブノロール塩酸塩点眼液0.5%「ニッテン」	9.802
   ミロル点眼液0.5%	10.612

1. 18.6.2 家兎実験的高眼圧モデルに対する効果

   家兎の水負荷による実験的高眼圧モデルを用いて、レボブノロール塩酸塩点眼液0.5％「ニッテン」とミロル点眼液0.5％の眼圧上昇抑制・下降作用を比較した結果、両剤に有意差は認められず、生物学的に同等であると判断された（Tukeyの多重比較）¹³⁾。