医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 カルシウム拮抗剤による重篤な副作用発現の既往のある患者

   臨床試験では除外されている。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   血中濃度が上昇する可能性がある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）で、胎児毒性並びに妊娠期間及び分娩時間の延長が報告されている^1),2),3) 。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で、母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

低用量（例えば5mg）から投与を開始し、慎重に投与すること。一般に過度の降圧は好ましくないとされている。

1. 11.1.1 肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

2. 11.1.2 血小板減少（0.1%未満）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男子6名にシルニジピン5mg、10mg、20mgを単回経口投与した時のCmaxはそれぞれ4.7ng/mL、5.4ng/mL、15.7ng/mL、AUC_0～24はそれぞれ23.7ng・hr/mL、27.5ng・hr/mL、60.1ng・hr/mLであり、用量依存的に増加した⁵⁾ 。

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男子6名にシルニジピン10mgを1日1回反復経口投与した時の薬物動態学的パラメータは以下のとおりであり、投与第4日目以降は定常状態に達し、蓄積性は認められなかった⁶⁾ 。

   	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2（α） （hr）	t1/2（β） （hr）	AUC0～∞ （ng・hr/mL）
   投与第1日目	9.5±1.6	2.8±1.0	1.0±0.2	5.2±2.0	51.4±12.7
   投与第4日目	13.5±5.0	3.7±0.8	−	−	101.8±29.0
   投与第7日目	16.5±7.9	3.0±1.3	1.1±0.6	8.1±2.7	95.5±34.5
   （平均値±標準偏差）

3. 16.1.3 生物学的同等性試験
   • 〈シルニジピン錠5mg「JG」〉

     シルニジピン錠5mg「JG」とアテレック錠5を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（シルニジピンとして5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁷⁾ 。

     

     薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-24 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
     シルニジピン錠5mg「JG」	11.56±6.29	2.38±1.36	2.8±1.1	2.8±1.1
     アテレック錠5	10.71±5.96	2.09±0.93	2.6±1.4	3.2±1.6
     （Mean±S.D., n=29）

     血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   • 〈シルニジピン錠10mg「JG」〉

     シルニジピン錠10mg「JG」とアテレック錠10を、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（シルニジピンとして10mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁸⁾ 。

     

     薬物動態パラメータ

     	判定パラメータ		参考パラメータ
     	AUC0-24 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
     シルニジピン錠10mg「JG」	46.09±23.12	8.57±4.35	3.0±0.9	4.9±2.4
     アテレック錠10	40.35±19.49	7.87±4.28	2.2±0.9	5.6±2.6
     （Mean±S.D., n=28）

     血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

血清蛋白結合率は99.3%であった⁹⁾ 。

健康成人男子における血漿中及び尿中で認められた代謝物^5),10) から、主代謝経路はメトキシエチル基の脱メチル化、それに続くシンナミルエステル基の加水分解及びジヒドロピリジン環の酸化と考えられている⁹⁾ 。なお、代謝過程におけるメトキシエチル基の脱メチル化反応には主としてCYP3A4が関与し、また、一部CYP2C19が関与しているものと考えられている⁴⁾ （in vitro）。
なお、メトキシエチル基の脱メチル化体のカルシウム拮抗作用は未変化体の1/100の活性であった⁵⁾ 。

健康成人男子にシルニジピン10mgを1日2回^注1) 7日間反復経口投与した時、尿中に未変化体は検出されず、代謝物として総投与量の5.2%が排泄された¹⁰⁾ 。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   高血圧患者にシルニジピン10mgを単回経口投与した時の血漿中濃度推移は、腎機能の正常な患者と腎機能が低下した患者（血清クレアチニン値：1.5～3.1mg/dL）との間に差を認めなかった。
   腎機能が低下した患者にシルニジピン10mgを1日1回7日間反復経口投与した時にも、血漿中濃度推移には反復投与による影響は認められなかった¹¹⁾ 。

シルニジピン錠20mg「JG」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（平成24年2月29日 薬食審査発0229第10号 別紙2）」に基づき、シルニジピン錠5mg「JG」を標準製剤とした溶出試験の結果、溶出挙動は同等と判定され、生物学的に同等とみなされた¹²⁾ 。

1. 17.1.1 国内臨床試験

   本態性高血圧症（軽症～中等症）、腎障害を伴う高血圧症、重症高血圧症の患者を対象とした二重盲検比較試験を含む臨床試験における降圧率は表のとおりである^{13),14),15),16),17),18),19),20),21),22)} 。

   高血圧症の分類	例数	下降例数（降圧率）
   本態性高血圧症（軽症～中等症）	591	524（88.7%）
   腎障害を伴う高血圧症	47	41（87.2%）
   重症高血圧症	51	47（92.2%）
   計	689	612（88.8%）

   本態性高血圧症（軽症～中等症）患者を対象とした後期第II相及び二重盲検比較試験において、血圧が150/90mmHg未満にコントロールされた血圧正常化例は332例中218例であり、血圧正常化率は65.7%であった^13),15) 。
   本態性高血圧症（軽症～中等症）患者を対象としたβ遮断薬あるいは利尿薬との併用における降圧率は、それぞれ93.2%（41/44例）、92.0%（46/50例）であった¹⁵⁾ 。
   本態性高血圧症（軽症～中等症）患者を対象に48週間経口投与した長期投与試験における血圧コントロール状況は、「ほぼ良好」以上が94.6%（123/130例）であった¹⁶⁾ 。
   本態性高血圧症（軽症～中等症）患者を対象とした二重盲検比較試験の結果、シルニジピンの有用性が認められた¹³⁾ 。

1. 18.1.1 シルニジピンは、血管平滑筋細胞膜に存在するL型電位依存性Caチャネルのジヒドロピリジン結合部位に結合し、L型電位依存性CaチャネルからのCa²⁺流入を抑制した²³⁾ （ウサギ、in vitro）。
   それにより、血管平滑筋を弛緩、拡張させ、降圧作用を発現すると考えられる²⁴⁾ 。
2. 18.1.2 シルニジピンは、交感神経の細胞膜に存在するN型電位依存性CaチャネルからのCa²⁺流入を抑制した。また、N型電位依存性Caチャネル及びL型電位依存性CaチャネルからのCa²⁺流入をほぼ同濃度域で抑制した²⁵⁾ （ラット、in vitro）。
   その結果、交感神経終末からのノルアドレナリンの放出を抑制することにより、交感神経活動の亢進による降圧時の心拍数増加やストレス負荷時の昇圧等を抑制すると考えられる^{26),27),28),29),30)} 。

1. 18.2.1 シルニジピンは、高血圧自然発症ラット、腎性高血圧ラット・イヌ、DOCA食塩高血圧ラット及び脳卒中易発症高血圧自然発症ラットの各種高血圧病態モデルにおける単回経口投与で、1mg/kgより用量依存的に緩徐で持続的な降圧作用を示した。一方、正常血圧ラットに対する降圧作用は弱かった。また、用量増加による作用時間の延長はみられなかった。シルニジピンは、腎性高血圧イヌにおいて、β遮断薬あるいはアンジオテンシン変換酵素阻害薬との併用で相加的な作用を示した^31),32),33) 。
2. 18.2.2 シルニジピンは、脳卒中易発症高血圧自然発症ラット及び腎性高血圧イヌにおいて、反復経口投与で安定した降圧効果を示し、投与反復による作用の減弱及び休薬に伴う血圧のリバウンド現象を示さなかった^34),35) 。
3. 18.2.3 シルニジピンは、無麻酔・無拘束の高血圧自然発症ラットにおける単回投与試験において、降圧時に心拍数の増加を示さなかった。また、降圧時に血漿中ノルアドレナリンの増加はみられず、交感神経遮断薬（グアネチジン硫酸塩）が示した血漿中ノルアドレナリンの減少も示さなかった。なお、ウサギにおいて自律神経節遮断薬（ペントリニウム）にみられたチルティング（傾斜位）による血圧の低下は示さなかった²⁶⁾ 。
4. 18.2.4 本態性高血圧症患者に1日1回経口投与することにより、24時間降圧効果が持続し、早朝にも確かな降圧が認められている。また、24時間にわたる心拍周波数（R-R間隔）変動を解析したところ、降圧に伴う交感神経活動亢進をきたさず、心拍数の増加も示さなかった^14),27) 。

1. 18.3.1 シルニジピンは、無麻酔・無拘束の高血圧自然発症ラットにおいて、寒冷ストレス負荷時の昇圧及び血漿中ノルアドレナリンの増加を抑制し、また、エア・ジェットストレス（精神ストレス）負荷時の昇圧を抑制した^28),29) 。
2. 18.3.2 寒冷ストレス負荷により、昇圧度が20%以上を示す健康成人男子において、寒冷ストレス負荷時の昇圧を抑制した³⁰⁾ 。

1. 18.4.1 シルニジピンは、脊髄破壊した高血圧自然発症ラットの交感神経刺激による昇圧を抑制した³⁶⁾ 。
2. 18.4.2 高血圧自然発症ラットより摘出した腸間膜動脈血管灌流標本において、交感神経刺激時のノルアドレナリン放出を抑制した³⁶⁾ 。

1. 18.5.1 シルニジピンは、高血圧自然発症ラットにおいて、30～40%の降圧を示す用量でも脳血流量を減少させず、降圧時にも脳血流自動調節機能をよく保持した³⁷⁾ 。
2. 18.5.2 脳血管障害を合併している高血圧症患者において、降圧時にも脳血流を維持した³⁸⁾ 。

1. 18.6.1 シルニジピンは、イヌにおいて、拍動数の減少と心筋収縮力の低下を起こしたが、その用量は動脈血流量の増大を起こすよりも高用量であった³¹⁾ 。
2. 18.6.2 シルニジピンは、麻酔開胸イヌにおいて、降圧用量で心筋酸素消費量を低下させた。この際、心拍数の増加あるいは心収縮力の抑制は示さなかった³⁹⁾ 。
3. 18.6.3 本態性高血圧症患者において降圧時に脈拍数に影響を与えなかった¹⁶⁾ 。

1. 18.7.1 本態性高血圧症患者において、降圧時に腎機能に影響を及ぼさなかった⁴⁰⁾ 。