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1. 9.1.1 糖尿病患者

   エゼチミブでは空腹時血糖の上昇が報告されている。

2. 9.1.2 横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある以下の患者
   • 甲状腺機能低下症の患者
   • 遺伝性の筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者
   • 薬剤性の筋障害の既往歴のある患者
   • アルコール中毒患者

   ロスバスタチンでは横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある。

3. 9.1.3 重症筋無力症又はその既往歴のある患者

   重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある。

1. 9.2.1 重度の腎障害のある患者

   ロスバスタチンの血中濃度が高くなるおそれがある。,,

2. 9.2.2 腎障害又はその既往歴のある患者

   ロスバスタチンの横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能悪化があらわれることがある。,,

3. 9.2.3 腎機能検査値異常のある患者

   本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすい。やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状（筋肉痛、脱力感）の発現、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者及び肝機能が低下していると考えられる以下のような患者
   • 急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸

     投与しないこと。これらの患者では、ロスバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがある。また、ロスバスタチンは主に肝臓に分布して作用するので、肝障害を悪化させるおそれがある。,

2. 9.3.2 中等度の肝機能障害のある患者

   投与しないことが望ましい。エゼチミブの血漿中濃度が上昇するおそれがある。

3. 9.3.3 肝障害又はその既往歴のある患者

   エゼチミブでは肝機能障害の程度に応じて血漿中薬物濃度の上昇が認められた。ロスバスタチンは主に肝臓に分布して作用するので、肝障害又はその既往歴のある患者では、肝障害を悪化させるおそれがある。特に、Child-Pughスコアが8～9の患者では、ロスバスタチンの血漿中濃度が他に比べて高かったとの報告がある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラットに他のHMG-CoA還元酵素阻害剤を大量投与した場合に胎児の骨格奇形が報告されている。更に、ヒトでは、他のHMG-CoA還元酵素阻害剤で、妊娠3ヵ月までの間に服用したとき、胎児に先天性奇形があらわれたとの報告がある。

投与しないこと。エゼチミブでは、ヒト母乳中への移行の有無は不明であるが、妊娠後から授乳期まで投与したラットで乳児への移行が認められている。ロスバスタチンでは、ラットで乳汁中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 過敏症（頻度不明）

   アナフィラキシー、血管浮腫、発疹を含む過敏症状があらわれたとの報告がある。

2. 11.1.2 多形紅斑（頻度不明）
3. 11.1.3 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止すること。

4. 11.1.4 ミオパチー（頻度不明）

   広範な筋肉痛、高度な脱力感や著明なCKの上昇があらわれた場合には投与を中止すること。

5. 11.1.5 免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）

   ロスバスタチン投与中に近位筋脱力、CK高値、炎症を伴わない筋線維の壊死、抗HMG-CoA還元酵素（HMGCR）抗体陽性等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれ、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること。なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある。

6. 11.1.6 肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   肝炎、AST、ALTの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

7. 11.1.7 血小板減少（頻度不明）

8. 11.1.8 間質性肺炎（頻度不明）

   長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 末梢神経障害（頻度不明）

   四肢の感覚鈍麻、しびれ感等の感覚障害、疼痛、あるいは筋力低下等の末梢神経障害があらわれることがある。

10. 11.1.10 重症筋無力症（頻度不明）

    重症筋無力症（眼筋型、全身型）が発症又は悪化することがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 複合型高脂血症患者を対象にした海外の多施設二重盲検プラセボ対照試験（625例が12週間以内、576例が1年以内の投与）において、血清トランスアミナーゼの上昇（基準値上限の3倍を超える連続した上昇）の発現率（曝露期間で調整）は、フェノフィブラート単独群で4.5%、エゼチミブとフェノフィブラート併用群で2.7%であった。同様に、胆のう摘出術の発現率は、フェノフィブラート単独群で0.6%、エゼチミブとフェノフィブラート併用群で1.7%であった。CK上昇（基準値上限の10倍を超える）については、本試験のいずれの群でも認められなかった。また、エゼチミブとフェノフィブラート併用における一般的な有害事象は腹痛であった。なお、本試験は、頻繁に発現しない有害事象を群間で比較するようにはデザインされていない^4),5) 。
2. 15.1.2 海外において、ロスバスタチンを含むHMG-CoA還元酵素阻害剤投与中の患者では、糖尿病発症のリスクが高かったとの報告がある。

イヌでエゼチミブ（0.03mg/kg/日以上）の1ヵ月間投与により、胆のう胆汁コレステロール濃度が約2～3倍増加したとの報告がある⁶⁾ 。しかし、300mg/kg/日をイヌに12ヵ月間投与しても胆石あるいは肝・胆管系への影響はみられなかった⁷⁾ 。マウスに2週間投与（5mg/kg/日）しても胆のう胆汁コレステロール濃度への影響はみられなかった⁸⁾ 。

1. 16.1.1 生物学的同等性試験

   健康成人男性に、空腹時（117例）^注3) 及び食後（120例）にエゼチミブ／ロスバスタチンカルシウム配合錠1錠（エゼチミブ／ロスバスタチンとして10mg/5mg）又は同用量のエゼチミブ（10mg1錠）及びロスバスタチン（5mg1錠）の単剤を併用でクロスオーバー法により経口投与した。空腹時^注3) 及び食後にエゼチミブ／ロスバスタチンカルシウム配合錠を投与したときのエゼチミブ及びロスバスタチンの薬物動態パラメータは表1のとおりであり、エゼチミブ／ロスバスタチンカルシウム配合錠と同用量のエゼチミブ及びロスバスタチンの単剤併用で、生物学的同等性が認められた^9),10) 。

   表1　エゼチミブ／ロスバスタチンカルシウム配合錠10mg/5mgを空腹時^注3) 及び食後に単回経口投与した際の薬物動態パラメータ

   薬物動態パラメータ	エゼチミブ	ロスバスタチン
   空腹時投与
   例数	117	117
   Cmax（ng/mL）	4.73（4.32, 5.18）	6.58（6.09, 7.11）
   AUC0-72hr（ng・hr/mL）	76.4（71.2, 81.9）	54.9（51.1, 58.9）
   Tmax※（hr）	3.00［0.50, 12.0］	4.50［0.50, 5.00］
   T1/2※※（hr）	20.9（54）	12.1（38）
   食後投与
   例数	120	120
   Cmax（ng/mL）	4.93（4.52, 5.37）	2.39（2.20, 2.60）
   AUC0-72hr（ng・hr/mL）	86.8（81.8, 92.2）	28.3（26.3, 30.4）
   Tmax※（hr）	4.50［0.50, 12.0］	4.50［2.00, 12.0］
   T1/2※※（hr）	18.3（67）	15.1（36）
   各値は幾何平均値（95%信頼区間） ※ 中央値［最小値, 最大値］ ※※ 幾何平均値（CV%）

2. 16.1.2 投与時間の影響
   1. (1) ロスバスタチン

      健康成人21例にロスバスタチン10mg^注3) をクロスオーバー法で1日1回14日間、午前7時あるいは午後6時に経口投与したところ、血漿中ロスバスタチン濃度推移は両投与時間で同様であり、ロスバスタチンの体内動態は投与時間の影響を受けないと考えられた¹¹⁾ （外国人データ）。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験（エゼロス配合錠HD「JG」）

   エゼロス配合錠HD「JG」とロスーゼット配合錠HDを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（エゼチミブとして10mg、ロスバスタチンとして5mg）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中エゼチミブ抱合体濃度、血漿中ロスバスタチン未変化体濃度及び血漿中エゼチミブ未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）〜log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された¹²⁾ 。

   1. (1) エゼチミブ抱合体

      

      薬物動態パラメータ

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUC0-96 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
      エゼロス配合錠HD「JG」	582±295	111.2±50.8	1.23±0.80	23.94±19.20
      ロスーゼット配合錠HD	617±316	111.8±47.6	1.64±1.09	21.39±14.56
      （Mean±S.D., n=51）

      血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   2. (2) ロスバスタチン

      

      薬物動態パラメータ

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUC0-96 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
      エゼロス配合錠HD「JG」	72.1±25.8	8.85±3.23	4.01±0.90	8.16±4.15
      ロスーゼット配合錠HD	71.0±27.1	8.55±3.21	4.13±1.00	10.34±8.22
      （Mean±S.D., n=51）

      血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

   3. (3) エゼチミブ未変化体

      

      薬物動態パラメータ

      	判定パラメータ		参考パラメータ
      	AUC0-96 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
      エゼロス配合錠HD「JG」	75.6±28.3	6.46±3.66	2.97±2.54	19.92±23.42
      ロスーゼット配合錠HD	79.2±28.9	5.87±2.78	3.07±2.17	18.19±9.82
      （Mean±S.D., n=51）

      血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性にエゼチミブ／ロスバスタチンカルシウム配合錠10mg/5mgを食後又は空腹時^注3) （投与前に10時間以上かつ投与後4時間まで絶食）¹³⁾ に単回経口投与（14例）したとき、空腹時に比べて食後投与でのエゼチミブ（非抱合体）のC_maxは16%、AUC_0-lastは15%低下し、ロスバスタチンのC_maxは62%、AUC_0-lastは52%低下した¹⁴⁾ 。同じ条件でロスバスタチン単剤（市販製剤）5mgを単回経口投与（14例）したとき、C_maxは67%（空腹時5.36ng/mL、食後1.79ng/mL）、AUC_0-lastは56%（空腹時51.0ng・hr/mL、食後22.4ng・hr/mL）低下し、ロスバスタチンの曝露量に及ぼす食事の影響はエゼチミブ／ロスバスタチンカルシウム配合錠と類似していた¹⁰⁾ 。

   表2　ロスバスタチン単剤5mgを空腹時^注3) 及び食後に単回経口投与した際の薬物動態パラメータ

   薬物動態パラメータ	空腹時投与	食後投与
   例数	14	14
   Cmax（ng/mL）	5.36（3.89, 7.38）	1.79（1.29, 2.49）
   AUC0-last（ng・hr/mL）	51.0（38.2, 68.0）	22.4（16.9, 29.7）
   各値は幾何平均値（95%信頼区間）

2. 16.2.2 生物学的利用率
   1. (1) ロスバスタチン

      白人健康成人男性10例におけるロスバスタチンの生物学的利用率は20.1%（90%信頼区間：17.2%～23.4%）であった。また、静脈内投与して得られたロスバスタチンの全身クリアランス及び腎クリアランスはそれぞれ48.9及び13.6L/hrであり、ロスバスタチンは主に肝臓による消失を受けると考えられた¹⁵⁾ （外国人データ）。

1. 16.3.1 エゼチミブ

   ヒト血漿に添加したときの蛋白結合率は、³H-エゼチミブ99.5%～99.8%、³H-エゼチミブ抱合体87.8%～92.0%であった。肝機能障害や腎機能障害による血漿蛋白結合率への影響は認められていない^16),17) 。

2. 16.3.2 ロスバスタチン

   ヒト血漿中におけるロスバスタチンの蛋白結合率は88%であり、主結合蛋白はアルブミンであった¹⁸⁾ （外国人データ）。

1. 16.4.1 エゼチミブ

   エゼチミブは、主に小腸における初回通過効果によって主要活性代謝物であるエゼチミブ抱合体（フェノール性水酸基におけるグルクロン酸抱合体）に代謝される。
   健康成人男性（8例）に¹⁴C-エゼチミブカプセル20mg^注3) を単回経口投与したとき、血漿中の総放射能に占めるエゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体の割合（AUC比）はそれぞれ11%及び82%（合計93%）であった^19),20) （外国人データ）。

2. 16.4.2 ロスバスタチン

   健康成人男性6例に¹⁴C-ロスバスタチン20mg^注3) を単回経口投与したところ、尿及び糞中に存在する放射能の主成分は未変化体であり、尿糞中の主な代謝物は、N-脱メチル体及び5S-ラクトン体であった。
   ヒト血漿中にはN-脱メチル体及び5S-ラクトン体が検出されたが、HMG-CoA還元酵素阻害活性体濃度はロスバスタチン濃度と同様の推移を示し、血漿中におけるHMG-CoA還元酵素阻害活性に対する代謝物の寄与はわずかであると考えられた²¹⁾ （外国人データ）。

1. 16.5.1 エゼチミブ
   1. (1) 尿・糞中排泄

      健康成人男性（8例）に¹⁴C-エゼチミブカプセル20mg^注3) を単回経口投与したとき、投与後240時間までの放射能排泄率は糞中に78%、尿中に11%であった¹⁹⁾ （外国人データ）。
      健康成人男性（各6例）にエゼチミブ10、20^注3) 、40mg^注3) を単回経口投与したとき、投与後72時間までのエゼチミブ（非抱合体）としての尿中排泄率は0.05%未満であり、尿中総エゼチミブ（非抱合体＋抱合体）排泄率は8.7%～11%であった²²⁾ 。

   2. (2) 胆汁中排泄（腸肝循環）

      エゼチミブ抱合体は胆汁中に排泄されたのち、腸内細菌叢による脱抱合をうけ、一部はエゼチミブ（非抱合体）として再吸収される（腸肝循環）^19),23) 。
      胆管カニューレを施した雌雄ラットに¹⁴C-エゼチミブを単回経口投与したとき、投与後48時間までに排泄された放射能は、胆汁中に40%～63%、尿中には3%以下であり、未吸収のまま糞中に排泄された放射能は21%～32%であった。採取された胆汁を別ラットの十二指腸内へ投与したとき、投与放射能の54%～81%が再吸収ののち再び胆汁中に排泄された²⁴⁾ 。

2. 16.5.2 ロスバスタチン

   健康成人男性6例に¹⁴C-ロスバスタチン20mg^注3) を単回経口投与したところ、放射能は主に糞中に排泄され（約90%）、尿中放射能排泄率は約10%であった。また、尿及び糞中への未変化体排泄率は、それぞれ投与量の4.9%及び76.8%であった²¹⁾ （外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者
   1. (1) エゼチミブ

      エゼチミブ10mgを重度の慢性腎機能障害患者（8例、クレアチニンクリアランス10～29mL/min）に単回経口投与したとき、健康成人（9例、クレアチニンクリアランス>80mL/min）と比較して血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度のAUCにそれぞれ約1.6倍及び1.5倍の上昇が認められた²⁵⁾ （外国人データ）。

   2. (2) ロスバスタチン

      重症度の異なる腎機能障害患者にロスバスタチン20mg^注3) を投与したとき、軽度から中等度の腎機能障害患者では、ロスバスタチンの血漿中濃度に対する影響はほとんど認められなかったが、重度腎機能障害患者（クレアチニンクリアランス<30mL/min/1.73m²）では、健康成人に比べて血漿中濃度が約3倍に上昇した^26),27) （外国人データ）。,,,

2. 16.6.2 肝機能障害患者
   1. (1) エゼチミブ

      エゼチミブ10mgを軽度、中等度又は重度の慢性肝機能障害患者（各4例）若しくは健康成人（8例）に単回経口投与したとき、軽度、中等度及び重度の肝機能障害者の血漿中エゼチミブ（非抱合体）のC_maxは、健康成人と比べて、それぞれ1.1倍、3.4倍及び4.2倍、AUCはそれぞれ1.4倍、5.8倍及び4.9倍高く、エゼチミブ抱合体のC_maxは、それぞれ1.4倍、1.8倍及び1.9倍、AUCはそれぞれ1.7倍、3.1倍及び4.0倍高かった。肝機能障害の程度に応じたエゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体の血漿中薬物濃度の上昇が認められた²⁸⁾ （外国人データ）。,

   2. (2) ロスバスタチン

      Child-Pugh A（スコア：5～6）あるいはChild-Pugh B（スコア：7～9）の肝機能障害患者各6例にロスバスタチン10mg^注3) を1日1回14日間反復経口投与し、血漿中ロスバスタチン濃度を測定した。肝機能障害患者のC_max及びAUC_0-24hrは健康成人のそれぞれ1.5～2.1倍及び1.05～1.2倍であり、特に、Child-Pughスコアが8～9の患者2例における血漿中濃度は、他に比べて高かった²⁹⁾ （外国人データ）。,,

3. 16.6.3 性差及び加齢の影響
   1. (1) エゼチミブ

      エゼチミブ10mgを高齢者（12例、年齢65～75歳）に1日1回10日間経口投与したとき、非高齢対照群（11例、年齢20～24歳）と比較して血漿中エゼチミブ抱合体濃度のAUCに約2.4倍の上昇が認められたが、血漿中エゼチミブ（非抱合体）濃度のAUCに明らかな変化は認められなかった³⁰⁾ 。

   2. (2) ロスバスタチン

      男性非高齢者、男性高齢者、女性非高齢者及び女性高齢者（各8例、年齢：非高齢者18～33歳、高齢者65～73歳）にロスバスタチン40mg^注3) を単回経口投与したところ、男性のC_max及びAUC_0-tはそれぞれ女性の82%及び91%であった。また、非高齢者のC_max及びAUC_0-tはそれぞれ高齢者の112%及び106%であり、臨床上問題となる性差や加齢の影響はないと考えられた³¹⁾ （外国人データ）。

1. 16.7.1 エゼチミブ
   1. (1) チトクロムP450酵素系への影響

      健康成人（12例）を対象として、エゼチミブ20mg^注3) と各種チトクロムP450酵素系の基質となる代表的な指標薬を併用したとき、CYP1A2、CYP2C8/9、CYP2D6及びCYP3A4活性、並びにN-アセチルトランスフェラーゼ活性への影響は認められなかった¹⁶⁾ （外国人データ）。

   2. (2) フェノフィブラートとの相互作用

      成人（8例、LDLコレステロール値≧130mg/dL）を対象として、フェノフィブラート200mg（1日1回）とエゼチミブ10mg（1日1回）を併用したとき、血漿中エゼチミブ抱合体濃度のC_max及びAUCはそれぞれ約1.7倍及び1.5倍上昇したが、臨床上意味のあるものではなかった。フェノフィブラートの薬物動態に及ぼすエゼチミブの影響は認められなかった³²⁾ （外国人データ）。

   3. (3) シクロスポリン製剤との相互作用

      クレアチニンクリアランスが50mL/minを超え、かつ、一定用量（75～150mg1日2回）のシクロスポリン製剤を服用中の腎移植患者（8例）にエゼチミブ10mgを単回投与したとき、総エゼチミブ（非抱合体＋抱合体）のAUCは健康成人と比較して約3.4倍高値を示した³³⁾ 。別の試験で、重度の腎機能障害のため腎移植を行い、シクロスポリン製剤を含む複数の薬剤による治療を受けていた患者（1例）にエゼチミブ10mgを単回投与したとき、総エゼチミブ（非抱合体＋抱合体）のAUCは健康成人と比較して約12倍高値を示した³⁴⁾ 。健康成人（12例）を対象として、エゼチミブ20mg^注3) （1日1回8日間）の連投7日目にシクロスポリン製剤100mgを単回経口投与したとき、血液中シクロスポリン濃度のC_max及びAUCはシクロスポリン単独投与と比較してそれぞれ10%及び15%上昇した³⁵⁾ （外国人データ）。

   4. (4) コレスチラミンによる影響

      成人（8例、LDLコレステロール値≧130mg/dL）を対象として、コレスチラミン4g（1日2回）とエゼチミブ10mg（1日1回）を併用したとき、血漿中エゼチミブ（非抱合体）及びエゼチミブ抱合体濃度のAUCはそれぞれ約1/5及び1/2に低下した³⁶⁾ （外国人データ）。

   5. (5) その他の薬物動態学的相互作用

      薬物相互作用に関する臨床試験で、エゼチミブ10mgとワルファリン、ジゴキシン、経口避妊薬（エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル）を併用した結果、これらの薬物動態への影響は認められなかった。シメチジンとエゼチミブ10mgを併用した結果、エゼチミブのバイオアベイラビリティに対する影響は認められなかった¹⁶⁾ 。制酸剤（水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムを含有）とエゼチミブ10mgを併用したとき、血漿中エゼチミブ抱合体濃度のC_maxは約30%低下したが、AUCへの影響は認められなかった³⁷⁾ （外国人データ）。

2. 16.7.2 ロスバスタチン
   1. (1) 制酸剤

      制酸剤をロスバスタチンと同時併用投与した場合、ロスバスタチンのC_max及びAUC_0-tはそれぞれ50%及び46%まで低下したが、ロスバスタチン投与後2時間に制酸剤を投与した場合には、ロスバスタチンのC_max及びAUC_0-tはそれぞれ非併用時の84%及び78%であった³⁸⁾ （外国人データ）。

   2. (2) シクロスポリン

      シクロスポリンを投与されている心臓移植患者にロスバスタチンを併用投与したとき、ロスバスタチンのC_max及びAUC_0-24hrは、健康成人に単独で反復投与したときに比べてそれぞれ10.6倍及び7.1倍上昇した（外国人データ）。ロスバスタチンはOATP1B1を介して肝臓に取り込まれ、シクロスポリンはその取り込みを阻害することによって、ロスバスタチンの血漿中濃度を増加させると考えられている³⁹⁾ 。,

   3. (3) ゲムフィブロジル

      ゲムフィブロジル（本邦未承認）とロスバスタチンを併用投与したとき、ロスバスタチンのC_max及びAUC_0-tはそれぞれ2.21倍及び1.88倍に増加した（外国人データ）。ロスバスタチンはOATP1B1を介して肝臓に取り込まれ、ゲムフィブロジルはその取り込みを阻害することによって、ロスバスタチンの血漿中濃度を増加させると考えられている⁴⁰⁾ 。

   4. (4) その他の薬剤

      ロスバスタチンの体内動態に及ぼすP450阻害剤の影響を検討するために、フルコナゾール⁴¹⁾ （CYP2C9及びCYP2C19の阻害剤）、ケトコナゾール⁴²⁾ 、イトラコナゾール⁴³⁾ 及びエリスロマイシン⁴⁴⁾ （以上CYP3A4及びP糖蛋白の阻害剤）との併用試験を実施したが、明らかな相互作用は認められなかった（外国人データ）。
      ワルファリン⁴⁵⁾ （CYP2C9及びCYP3A4の基質）あるいはジゴキシン⁴⁶⁾ の体内動態に及ぼす影響を検討したが、薬物動態学的相互作用は認められなかった（外国人データ）。
      CYP3A4誘導作用の有無を検討するために、経口避妊薬との併用試験を実施したが、エチニルエストラジオールの血漿中濃度に減少はみられず、ロスバスタチンはCYP3A4に対する誘導作用を示さないと考えられた⁴⁷⁾ （外国人データ）。

   5. (5) in vitro試験

      ヒト遊離肝細胞を用いるin vitro試験においてN-脱メチル体が生成したが、その代謝速度は非常に緩徐であった。また、N-脱メチル化に関与する主なP450分子種はCYP2C9及びCYP2C19であった。ロスバスタチン（50μM）によるP450（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4）活性の阻害率は10%以下であった⁴⁸⁾ 。

エゼロス配合錠LD「JG」は、「含量が異なる経口固形製剤の生物学的同等性試験ガイドライン（令和2年3月19日 薬生薬審発0319第1号 別紙2）」に基づき、エゼロス配合錠HD「JG」を標準製剤とした溶出試験の結果、溶出挙動は同等と判定され、生物学的に同等とみなされた⁴⁹⁾ 。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相二重盲検比較試験

   日本人高コレステロール血症患者321例を対象に、エゼチミブ10mg、ロスバスタチン2.5mg、ロスバスタチン5mg、エゼチミブ10mgとロスバスタチン2.5mg併用投与、又はエゼチミブ10mgとロスバスタチン5mg併用投与のいずれかを1日1回12週間投与した結果は以下のとおりであった。
   ベースラインからのLDLコレステロール変化率において、エゼチミブ10mgとロスバスタチン2.5mg併用投与はエゼチミブ10mg及びロスバスタチン2.5mgの各単剤投与との間、エゼチミブ10mgとロスバスタチン5mg併用投与はエゼチミブ10mg及びロスバスタチン5mgの各単剤投与との間に、有意差が認められた。

   表　高コレステロール血症患者を対象とした第Ⅲ相二重盲検比較試験の結果（LDLコレステロール）

   投与群			EZ10mg	RS2.5mg	RS5mg	EZ10mg +RS2.5mg	EZ10mg +RS5mg
   例数			35	72	71	71	72
   ベースライン （mg/dL）			162.6±23.3	164.5±22.4	163.3±23.0	160.6±22.7	166.6±22.3
   最終評価12週時 （mg/dL）			134.7±21.2	101.5±22.6	88.2±19.2	76.9±21.1	69.7±25.9
   変化率（%）※			-18.7 （-21.9, -15.5）	-39.8 （-42.0, -37.5）	-47.2 （-49.4, -44.9）	-54.6 （-56.9, -52.3）	-60.5 （-62.8, -58.2）
   	群間差	vs.EZ10mg	−	−	−	-35.9※※ （-39.9, -32.0）	-41.8※※ （-45.8, -37.9）
   		vs.RS2.5mg	−	−	−	-14.8※※ （-18.0, -11.6）	−
   		vs.RS5mg	−	−	−	−	-13.3※※ （-16.6, -10.1）
   EZ：エゼチミブ、RS：ロスバスタチン ベースラインと最終評価12週時については平均値±標準偏差、変化率についてはロバスト回帰によるM-Estimates（95%信頼区間）を示した ※ 欠測値を多重補完法により補完した後に、投与群、リスク管理区分（動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版のカテゴリー分類）及びベースラインを説明変数とするロバスト回帰モデルにより求めた ※※ p<0.001、Hochberg法により検定の多重性を調整

   エゼチミブ10mgとロスバスタチン2.5mg併用投与71例中7例（9.9%）、またエゼチミブ10mgとロスバスタチン5mg併用投与72例中3例（4.2%）に臨床検査値の異常を含む副作用が認められた。主な副作用はALT増加で、いずれの群においても2例（2.8%）であった⁵⁰⁾ 。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相長期投与試験

   エゼチミブ10mg単剤投与又はロスバスタチン2.5mg若しくは5mg単剤投与にてLDLコレステロールの脂質管理目標値^注4) に達していない日本人高コレステロール血症患者135例（ヘテロ接合体性家族性高コレステロール血症患者36例を含む）を対象に、エゼチミブ／ロスバスタチンカルシウム配合錠を1日1回52週間投与した（エゼチミブ10mg又はロスバスタチン2.5mgで治療を受けていた患者にはエゼチミブ10mgとロスバスタチン2.5mgを併用投与、ロスバスタチン5mgで治療を受けていた患者にはエゼチミブ10mgとロスバスタチン5mgを併用投与した）。ベースラインからのLDLコレステロール変化率（52週時）の平均値±標準偏差は、EZ10mg+RS2.5mg投与群で-33.8±15.9%（108例）、EZ10mg+RS5mg投与群で-23.9±10.2%（17例）であった。
   EZ10mg+RS2.5mg投与群では114例中3例（2.6%）に副作用が認められ、肝機能検査異常2例（1.8%）及び血中CK増加1例（0.9%）であった。またEZ10mg+RS5mg投与群では21例中1例（4.8%）に肝機能検査異常の副作用が認められた⁵¹⁾ 。

   注4) 動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版に基づくLDLコレステロールの脂質管理目標値

本剤は小腸でのコレステロール及び植物ステロールの吸収を選択的に阻害するエゼチミブと、コレステロールの生合成を阻害するロスバスタチンの配合剤である。

1. 18.2.1 作用機序

   エゼチミブは食事性及び胆汁性コレステロールの吸収を阻害する。エゼチミブの作用部位は小腸であり、ハムスター等を用いた動物試験において、小腸でのコレステロールの吸収を選択的に阻害し、その結果、肝臓のコレステロール含量を低下させ、血中コレステロールを低下させた^{52),53),54),55)} 。エゼチミブは小腸壁細胞に存在する蛋白質（Niemann-Pick C1 Like 1）を介してコレステロール及び植物ステロールの吸収を阻害する^56),57),58) 。このことから、エゼチミブの作用機序は他の高脂血症治療剤（HMG-CoA還元酵素阻害剤、陰イオン交換樹脂、フィブラート系薬剤、植物ステロール）とは異なる。18例の高コレステロール血症患者を対象とした海外の臨床薬理試験において、エゼチミブは2週間の投与により小腸でのコレステロール吸収をプラセボ群に比し54%阻害した⁵⁹⁾ 。
   エゼチミブは小腸でのコレステロール吸収阻害により肝臓のコレステロール含量を低下させるが、肝臓でのコレステロールの生合成が代償的に亢進する。コレステロールの生合成を抑制するHMG-CoA還元酵素阻害剤との併用により、血中コレステロールが相補的に低下することが、イヌを用いた試験⁵⁴⁾ 及び海外の高コレステロール血症患者を対象とした試験^60),61),62) において示された。
   また、ラット等において、エゼチミブはコレステロール及び植物ステロールの吸収を選択的に阻害するが、脂肪酸、胆汁酸、プロゲステロン、エチニルエストラジオール並びに脂溶性ビタミンA及びDの吸収には影響しなかった⁵²⁾ 。

2. 18.2.2 血中コレステロール低下作用

   高脂飼料負荷イヌ⁵⁴⁾ 及びアカゲザル⁵⁵⁾ を用いて、エゼチミブのコレステロール低下作用を検討した。エゼチミブは反復混餌投与により血漿総コレステロールの上昇を抑制した。

3. 18.2.3 粥状動脈硬化病変進展抑制作用

   高脂飼料負荷ウサギ⁵²⁾ を含む各種粥状動脈硬化モデル⁵³⁾ において、エゼチミブは反復混餌投与により、大動脈又は頸動脈の粥状動脈硬化病変の進展を抑制した。

1. 18.3.1 作用機序

   ロスバスタチンは、肝臓内に能動的に取り込まれ、肝臓でのコレステロール生合成系の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、コレステロール生合成を強力に抑制する。その結果、肝臓内のコレステロール含量が低下し、これを補うためLDL受容体の発現が誘導される。このLDL受容体を介して、コレステロール含有率の高いリポ蛋白であるLDLの肝臓への取り込みが増加し、血中コレステロールが低下する。ロスバスタチンは、肝臓では主として能動輸送系を介して取り込まれ⁶³⁾ 、脂質親和性が比較的低いため、能動輸送系を持たない他の臓器には取り込まれにくく、肝特異的なHMG-CoA還元酵素阻害剤であると考えられる⁶⁴⁾ 。

   1. (1) HMG-CoA還元酵素阻害作用

      ロスバスタチンは、ラット及びヒト肝ミクロソーム由来のHMG-CoA還元酵素及びヒトHMG-CoA還元酵素の触媒ドメインに対して阻害作用を示した（in vitro）⁶⁵⁾ 。

   2. (2) 肝コレステロール合成阻害作用

      ロスバスタチンは、ラット肝細胞のコレステロール合成を用量依存的に阻害した。また、その阻害作用は、他のHMG-CoA還元酵素阻害剤に比べて長期間持続した⁶⁵⁾ 。

   3. (3) LDL受容体誘導作用

      ロスバスタチンは、ヒト肝臓由来肝細胞のLDL受容体mRNAの発現を誘導し（in vitro）⁶⁶⁾ 、ラットで肝臓でのLDL受容体発現を増加させた⁶⁷⁾ 。