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1. 9.1.1 脳梗塞・脳出血又は心筋梗塞の既往歴が最近6ヵ月以内にある患者

   これらの患者における有効性及び安全性は確立していない。

2. 9.1.2 出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者

   ニトロプルシドナトリウム（NO供与薬）の血小板凝集抑制作用を増強することが認められている。出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者に対する安全性は確立していない。

3. 9.1.3 低血圧（血圧＜90/50mmHg）、体液減少、重度左室流出路閉塞、自律神経機能障害等が認められる患者

   本剤の血管拡張作用によりこれらの基礎疾患を増悪させるおそれがある。

4. 9.1.4 網膜色素変性症患者

   ホスホジエステラーゼの遺伝的障害を持つ症例が少数認められている。

5. 9.1.5 陰茎の構造上欠陥（屈曲、陰茎の線維化、Peyronie病等）のある患者

   本剤の薬理作用により勃起が起こり、その結果陰茎に痛みを引き起こす可能性がある。

6. 9.1.6 鎌状赤血球貧血の患者

   持続勃起症の素因となり得る。また、鎌状赤血球貧血に伴う肺動脈性肺高血圧症を対象とした海外臨床試験において、プラセボ投与例に比べ本剤投与例において入院が必要となる血管閉塞発作が多く報告され、試験が早期中止された。

7. 9.1.7 多発性骨髄腫、白血病等の患者

   持続勃起症の素因となり得る。

8. 9.1.8 肺静脈閉塞性疾患を有する患者

   本剤を投与しないことが望ましい。このような患者における有効性及び安全性は確立していない。肺血管拡張薬は、肺静脈閉塞性疾患を有する患者の心血管系の状態を著しく悪化させるおそれがある。

9. 9.1.9 出血の危険因子（ビタミンK拮抗薬等の抗凝固療法、抗血小板療法、結合組織疾患に伴う血小板機能異常、経鼻酸素療法）を保有している肺動脈性肺高血圧症患者

   本剤の投与を開始した場合、鼻出血等の出血の危険性が高まることがある。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス：Ccr＜30mL/min）のある患者

   血漿中濃度が上昇することが認められている。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者（Child-Pugh Class C）

   投与しないこと。シルデナフィルは主に肝臓で代謝されることから肝硬変等の重度の肝機能障害のある患者では、本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある。

2. 9.3.2 中等度又は軽度の肝機能障害のある患者

   血漿中濃度が上昇することが認められている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

授乳しないことが望ましい。本剤のヒト母乳中への移行が報告されている¹⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

本剤のクリアランスが低下する。

• 1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 勃起不全治療薬として使用されたシルデナフィルの市販後の自発報告において、心筋梗塞、心突然死、心室性不整脈、脳出血、一過性脳虚血発作などの重篤な心血管系障害がシルデナフィル投与後に発現している。これらの多くが心血管系のリスクファクターを有している患者であった。多くの事象が、性行為中又は性行為後に認められ、少数例ではあるが、性行為なしにシルデナフィル投与後に認められたものもあった。その他は、シルデナフィルを投与し性行為後の数時間から数日後に報告されている。これらの症例について、シルデナフィル、性行為、本来患者が有していた心血管系障害、これらの要因の組み合わせ又は他の要因に直接関連するかどうかを確定することはできない。
2. 15.1.2 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において男性勃起不全治療薬として使用されたシルデナフィルを含むホスホジエステラーゼ5（PDE5）阻害薬に関する市販後調査では、まれに視力低下や視力喪失の原因となりうる非動脈炎性前部虚血性視神経症（NAION）の発現が報告されている。これらの患者の多くは、NAIONの危険因子［年齢（50歳以上）、糖尿病、高血圧、冠動脈障害、高脂血症、喫煙等］を有していた。
   外国において、NAIONを発現した45歳以上の男性（肺動脈性肺高血圧症に使用された症例は除く）を対象として実施された自己対照研究では、PDE5阻害薬の投与から半減期（t_1/2）の5倍の期間内（シルデナフィルの場合約1日以内に相当）は、NAION発現リスクが約2倍になることが報告されている¹²⁾。
3. 15.1.3 薬剤との因果関係は明らかではないが、急激な聴力低下又は突発性難聴が本剤を含むPDE5阻害薬の市販後及び臨床試験において、まれに報告されている。
4. 15.1.4 薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において本剤を含むPDE5阻害薬投与後に、まれに、痙攣発作の発現が報告されている。

1. 15.2.1 ラットの経口1ヵ月毒性試験では45及び200mg/kg群で腸間膜動脈炎がみられたとの報告があるが、6ヵ月試験及びがん原性試験では認められなかった。また、ビーグル犬の経口長期毒性試験（6ヵ月、12ヵ月）の最高用量50mg/kg群において、雄動物に特発性若年性多発性動脈炎がみられたとの報告がある。しかし、これらの病変のヒトへの外挿性は低いものと判断されている。
2. 15.2.2 動物実験で、メラニン色素に富む網膜との親和性が高いとの報告があるので、長期間投与する場合には眼科的検査を行うなど注意して投与すること。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人20名にシルデナフィル25、50、100及び150mg^注）を単回経口投与した時のCmaxはそれぞれ105、192、425及び674ng/mLであった。0時間から最終濃度測定時間（t）までのAUC（AUC_t）はそれぞれ231、504、1148及び1977ng・hr/mLであり、投与量に比例して増加した（表1）。また、いずれの投与量においても投与後0.8～0.9時間でCmaxに達した。血漿中のシルデナフィルは終末相における消失半減期（t_1/2）3.23～3.31時間で速やかに消失した^13),14)。

   表1　シルデナフィルを健康成人に単回経口投与したときの薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	Cmax （ng/mL）	AUCt （ng・hr/mL）
   25	105±62	231±103
   50	192±102	504±202
   100	425±147	1148±274
   150	674±239	1977±733
   算術平均値±標準偏差（n=20） Cmax：最高血漿中濃度 AUCt：0時間から最終定量可能時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人4～9名にシルデナフィル25、50及び75mg^注）を1日3回10日間反復経口投与したところ、投与後0.94～1.44時間でCmaxに到達した。10日目における25、50及び75mg投与量群のCmaxはそれぞれ155、327及び535ng/mL、0時間から8時間までのAUC（AUC₈）はそれぞれ438、1032及び1837ng・hr/mLであった。シルデナフィルは反復投与後3日以内に定常状態に達した¹⁵⁾（外国人データ）。
   成人肺動脈性肺高血圧症患者9名にシルデナフィル20mgを1日3回反復経口投与した時の定常状態におけるCmax、Tmax、AUC₈、定常状態時の平均血漿中濃度（C_ss,_av）及びトラフ濃度の平均値はそれぞれ164.9ng/mL、1.1時間、545.1ng・hr/mL、68.1ng/mL及び19.6ng/mLであった¹⁶⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   シルデナフィル錠20mgRE「JG」とレバチオ錠20mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（シルデナフィルとして20mg）健康成人男性に空腹時単回経口投与して血漿中シルデナフィル濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された¹⁷⁾。

   

   薬物動態パラメータ

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-8 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
   シルデナフィル錠20mgRE「JG」	218.4±86.1	104.3±50.6	1.16±0.81	1.56±0.18
   レバチオ錠20mg	214.3±101.2	106.7±61.1	0.93±0.65	1.56±0.20
   （Mean±S.D.，n=47）

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   健康成人12名にシルデナフィル50mg^注）を単回経口又は静脈内投与したところ、経口投与後のシルデナフィルのバイオアベイラビリティは41％であった¹⁸⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人にシルデナフィル50mg^注）を食後又は空腹時に単回経口投与し、体内動態に及ぼす食事の影響を検討した。シルデナフィルのTmaxの平均値は食後及び空腹時投与でそれぞれ3.0及び1.2時間であり、食後投与により吸収速度が減少し、Tmaxが1.8時間延長することが認められた。また、食後投与によりCmax及びAUC_∞は空腹時に比べてそれぞれ42％及び14％有意に減少した¹⁹⁾。

平衡透析法によるin vitro試験において、シルデナフィルの血漿蛋白結合率は、0.01～10.0μg/mLの濃度範囲で96.2～96.5％であり、濃度によらず一定値を示した²⁰⁾。シルデナフィルは主にアルブミンと結合した²¹⁾。

シルデナフィルは主として肝臓で代謝され、その主要代謝物N-脱メチル体の生成速度はCYP3A4が最も速く、次いでCYP2C9であった²²⁾。

1. 16.5.1 健康成人にシルデナフィル10、25、50、75、100及び150mg^注）を単回経口投与した時の投与後48時間までの投与量に対する未変化体の累積尿中排泄率は、0.3～0.6％とわずかであり、投与量に関係なくほぼ一定の値を示した²³⁾。
2. 16.5.2 健康成人にシルデナフィル50又は100mg^注）を1日1回7日間反復経口投与した時の投与量に対する未変化体の24時間毎の尿中排泄率は0.2～0.9％の間で推移し、単回投与時と同程度であり反復投与による変化はなかった²⁴⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   健康被験者8名及び腎機能障害患者16名にシルデナフィル50mg^注）を単回経口投与した時、腎機能の低下が軽度（クレアチニンクリアランス：Ccr=50～80mL/min）及び中等度（Ccr=30～49mL/min）の腎機能障害患者では血漿中シルデナフィルのCmax及びAUC_∞は健康被験者における値と有意差がなかったが、重度腎機能障害患者（Ccr＜30mL/min）ではCmax及びAUC_∞ともに健康被験者に比べて約2倍高い値を示した²⁵⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   健康被験者12名及び肝機能障害患者12名にシルデナフィル50mg^注）を単回経口投与した時のシルデナフィルのCmax及びAUC_∞の平均値は健康被験者と比較して、それぞれ約47％及び85％増加し、シルデナフィルの経口クリアランスは46％低下した²⁵⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者（65歳以上）15名及び健康若年者（18～45歳）15名にシルデナフィル50mg^注）を単回経口投与した時のTmaxは、高齢者及び若年者でそれぞれ1.2及び1.1時間となりほぼ同様であった。Cmaxは高齢者で303ng/mL、若年者で178ng/mLであり、高齢者は若年者より60～70％高い値を示した。AUC_∞は高齢者及び若年者でそれぞれ1077及び586ng・hr/mLとなり、高齢者が若年者の約2倍高い値を示した。t_1/2は高齢者で3.8時間、若年者で2.6時間であり、高齢者において長かった。高齢者ではクリアランスが48％低下した²⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 リトナビル（強力なCYP3A4阻害薬）

   健康成人において、リトナビル500mg（1日2回）の反復投与時に、シルデナフィル100mg^注）を単回併用投与したときのシルデナフィルのCmax及びAUCは、単独投与時と比較してそれぞれ3.9倍及び11倍に増加した⁵⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 エリスロマイシン及びシメチジン（CYP3A4阻害薬）

   健康成人において、エリスロマイシン500mg（1日2回）の反復投与時にシルデナフィル100mg^注）を、またシメチジン800mg（1日1回）の反復投与時にシルデナフィル50mg^注）を単回併用投与したときのシルデナフィルのCmaxは、単独投与時と比較してそれぞれ2.6倍、1.5倍に増加し、AUCはそれぞれ2.8倍、1.6倍に増加した^7),8)（外国人データ）。

3. 16.7.3 ボセンタン（CYP3A4及びCYP2C9誘導薬）

   健康成人において、シルデナフィル80mg（1日3回）^注）及びボセンタン125mg（1日2回）を反復併用投与したときのシルデナフィルのCmax及びAUCは、単独投与時と比較してそれぞれ0.45倍及び0.37倍に減少した。また、ボセンタンのCmax及びAUCは、単独投与時と比較してそれぞれ1.4倍及び1.5倍に増加した⁹⁾（外国人データ）。
   注）本剤の承認用法用量は、成人には1回20mgを1日3回経口投与である。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（成人）

   肺動脈性肺高血圧症患者を対象としたシルデナフィルクエン酸塩錠20mgを1日3回、12週間経口投与における有効性、安全性及び薬物動態を検討するための多施設共同、非盲検試験を実施した（n=21）。投与開始前のWHO機能分類の内訳は、クラスⅡが7例、クラスⅢが14例であった。また、肺動脈性肺高血圧症の臨床分類の内訳は、特発性肺動脈性肺高血圧症が6例、家族性肺動脈性肺高血圧症が5例、各種基礎疾患に伴う肺動脈性肺高血圧症が10例であった。運動耐容能の評価項目である6分間歩行距離は、投与12週後において投与開始前より平均で84.2m延長した（n=20）。なお、投与8週後においても6分間歩行距離は、投与12週後と同程度の改善に達していた（n=19）。また、平均肺動脈圧は、投与12週後において投与開始前より平均で4.7mmHg低下した（n=20）。その他の血行動態パラメータも以下のとおりであった^16),26)（表1）。

   表1　投与開始前から投与12週後の変化（運動耐容能及び血行動態）

   	平均値	（95％信頼区間）
   6分間歩行距離（m）	84.2	（49.1,119.2）
   平均肺動脈圧（mmHg）	-4.7	―
   肺血管抵抗係数 （dyne・sec/cm5/m2）	-382.00	（-612.17,-151.83）
   心拍出量（L/min）	0.6	―
   平均全身動脈圧（mmHg）	-0.9	（-6.9,5.2）
   心拍数（beats/min）	-4.14	（-7.62,-0.65）

   シルデナフィルクエン酸塩錠を投与された患者44例のうち25例に副作用が発現し、発現率は56.8％であった。主な副作用は頭痛（22.7％）、潮紅（18.2％）等であった^16),26)。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験（成人）

   肺動脈性肺高血圧症（原発性肺高血圧症、結合組織疾患を合併する肺動脈性肺高血圧症、先天性心疾患の修復術後の肺動脈性肺高血圧症）患者を対象としたシルデナフィルクエン酸塩錠20（n=69）、40（n=67）及び80mg（n=71）1日3回投与における有効性及び安全性を検討するためのプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した（プラセボ群；n=70）。運動耐容能の指標である6分間歩行距離での投与開始前から投与12週後の平均変化は、シルデナフィルクエン酸塩錠20mg投与群（n=67）で41.3mの増加、プラセボ投与群（n=66）で3.7mの減少であり、シルデナフィルクエン酸塩錠はプラセボと比較して統計的に有意な改善を示した（p＜0.0001）。また、平均肺動脈圧の投与開始前から投与12週後の平均変化は、シルデナフィルクエン酸塩錠20mg投与群（n=65）で2.1mmHgの低下、プラセボ投与群（n=65）で0.6mmHgの上昇であり、シルデナフィルクエン酸塩錠はプラセボと比較して統計的に有意な低下を示した（p=0.021）。その他の血行動態パラメータは以下のとおりであった^27),28)（表2）。

   表2　投与開始前から投与12週後の変化（運動耐容能及び血行動態）

   	平均値（95％信頼区間）
   	プラセボ群	シルデナフィル20mgTID群
   6分間歩行距離（m）	-3.7（-16.7,9.3）	41.3（27.9,54.6）
   平均肺動脈圧（mmHg）	0.6（-0.8,2.0）	-2.1（-4.3,0.0）
   肺血管抵抗係数 （dyne・sec/cm5/m2）	113.2	-220.4
   心拍出量（L/min）	-0.08	0.39
   平均全身動脈圧（mmHg）	-3.1	-2.6
   心拍数（beats/min）	-1.3（-4.1,1.4）	-3.7（-5.9,-1.4）

   シルデナフィルクエン酸塩錠投与群の安全性評価対象207例のうち、123例（59.4％）において副作用が認められた。主な副作用は、頭痛73例（35.3％）、潮紅22例（10.6％）、消化不良17例（8.2％）等であった²⁹⁾。

3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（エポプロステノールとの併用投与）

   エポプロステノールによる治療が行われている肺動脈性肺高血圧症（原発性肺高血圧症、結合組織疾患を合併する肺動脈性肺高血圧症）患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験で、シルデナフィル群の患者は、シルデナフィル20mg 1日3回投与で4週間、その後40mgに増量して4週間、さらに80mgに増量して8週間の投与を行った。忍容性に問題があった場合には、試験中に1回のみ減量できることとした。投与前から投与16週後までの6分間歩行距離の平均変化は、シルデナフィル群（n=131）で30.1m増加、プラセボ群（n=119）で4.1m増加であり、シルデナフィル群ではプラセボ群に比べて統計的に有意に増加した（p=0.0009）。また、平均肺動脈圧の投与開始前から投与16週後の平均変化は、シルデナフィル群（n=117）で3.6mmHgの低下、プラセボ群（n=102）で0.2mmHgの上昇であり、シルデナフィルクエン酸塩錠はプラセボと比較して統計的に有意な低下を示した（p=0.00003）。その他の血行動態パラメータは以下のとおりであった（表3）。臨床状態の悪化（死亡、肺移植、肺高血圧による入院、エポプロステノールの用量変更及びボセンタン療法の導入）までの期間は、プラセボ群に比べてシルデナフィル群で統計的に有意（p=0.0074）に長かった^30),31)。

   表3　投与開始前から投与16週後の変化（運動耐容能及び血行動態）^a）

   	平均値（95％信頼区間）
   	プラセボ群	シルデナフィル群a）
   6分間歩行距離（m）	4.1（-6.5,14.7）	30.1（19.2,41.0）
   平均肺動脈圧（mmHg）	0.2（-1.0,1.3）	-3.6（-5.0,-2.3）
   肺血管抵抗係数 （dyne・sec/cm5/m2）	7.9（-61.4,77.2）	-296（-391,-201）
   心拍出量（L/min）	-0.12（-0.33,0.09）	0.75（0.48,1.02）
   平均全身動脈圧（mmHg）	-1.5（-3.7,0.7）	-4.0（-5.9,-2.1）
   心拍数（beats/min）	0.8（-1.1,2.7）	-2.8（-4.7,-0.8）
   a）シルデナフィル群（20、40及び80mg 1日3回投与）による結果であり、未承認の用法・用量を含む

   シルデナフィルクエン酸塩錠投与群の安全性評価対象134例のうち、92例（68.7％）において副作用が認められた。主な副作用は、頭痛64例（47.8％）、潮紅23例（17.2％）、悪心18例（13.4％）等であった³¹⁾。

肺血管平滑筋においてcGMP分解酵素であるPDE5を選択的に阻害することで、cGMP量を増加させ血管弛緩作用を発現する^32),33)。

ヒト伏在静脈のPDE5に対して選択的阻害作用を示した（IC₅₀値：4.0nmol/L）³⁴⁾。

麻酔イヌの低酸素性肺高血圧症モデルにおいて、肺動脈圧の上昇を抑制した。このとき全身血圧はほとんど変化しなかった³⁵⁾。