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1. 9.1.1 重度の貧血患者

   貧血が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 間質性肺炎患者

   間質性肺炎が増悪することがある。

3. 9.1.3 肺静脈閉塞性疾患を有する患者

   本剤を投与しないことが望ましい。心血管系の状態を著しく悪化させるおそれがある。

4. 9.1.4 出血の危険因子を有する患者

   出血の危険性に注意すること。国内臨床試験において鼻出血など出血の副作用が認められている。

1. 9.2.1 重度の腎障害のある患者

   これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.3.1 重度の肝障害のある患者

   投与しないこと。類薬で重篤な肝障害を起こしたとの報告がある。

2. 9.3.2 中等度の肝障害のある患者

   本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。

3. 9.3.3 投与開始前のアミノトランスフェラーゼ（AST、ALT）のいずれかが基準値上限の3倍を超える患者

   肝機能障害を増悪させるおそれがある。

*本剤の投与に際し、妊娠する可能性のある女性には以下について説明すること。また、必要に応じて投与前又は投与期間中に定期的に妊娠検査を行うこと。

• 妊娠中に本剤を服用した場合の胎児に及ぼす危険性。
• 本剤の投与中及び最終投与後5日間において避妊する必要性及び適切な避妊法。
• 妊娠した場合若しくはその疑いがある場合には、医師に直ちに連絡すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラット及びウサギにおいて本剤の催奇形性（ラット及びウサギでは下顎・舌・口蓋の異常、さらにラットでは心室中隔欠損、動脈幹遺残、甲状腺及び胸腺の異常、底蝶形骨過剰骨化、左臍動脈）が認められている。

本剤投与中は授乳しないことが望ましい。母動物（ラット）に妊娠15日から分娩後20日まで経口投与した結果、出生児生存率の低下が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に、生理機能が低下していることが多い。海外臨床試験において、末梢性浮腫の多くは軽度から中等度であったが、高齢者では発現する可能性が高く、重症例が多い傾向が示唆された。

1. 11.1.1 貧血（7.6％）

   ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少があらわれることがある。

2. 11.1.2 体液貯留（頻度不明）

   異常が認められた場合には本剤に起因するものか、基礎疾患の心不全によるものか原因を確認し、本剤の投与中止、利尿剤の投与などの処置を行うこと。

3. 11.1.3 心不全（1.5％）

   体液貯留に関連し、心不全があらわれることがある。

4. 11.1.4 間質性肺炎（頻度不明）

   間質性肺炎が発現又は増悪することがある。咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施すること。異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

適応外であるが、海外で実施された特発性肺線維症（IPF）患者492例（うち二次性肺高血圧症患者54例）を対象としたプラセボ対照臨床試験の中間解析の結果、IPFの病態の悪化（呼吸器系の障害による入院を含む）又は死亡がプラセボ群と比較して本剤投与群で多くみられ（本剤投与群329例中90例（27％）、プラセボ群163例中28例（17％））、試験が中止された。

1. 15.2.1 ラットでは精細管萎縮、精子形態異常、精子数減少、交尾率及び受胎率の低値が、イヌでも精細管萎縮、空胞化、拡張などが認められている。なお、ヒトの男性生殖能に対する影響は不明である。
2. 15.2.2 ヒト末梢リンパ球を用いる染色体異常試験では高濃度で染色体の構造異常がみられたが、細菌を用いる復帰突然変異試験、ラットを用いる小核試験及び肝不定期DNA合成試験の結果は陰性であった。
3. 15.2.3 ラットでは鼻腔の炎症及び鼻甲介骨過形成がみられ、イヌでは炎症のみが認められている。
4. 15.2.4 幼若ラットの反復投与毒性試験において、生後7日から生後26日、36日又は62日まで1日1回経口投与した結果、異常呼吸音、無呼吸、低酸素血症及び脳重量の低値が認められている。なお、脳の病理組織学的変化は認められていない。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性にアンブリセンタン2.5mg^注）、5mg又は10mgを単回経口投与した時、アンブリセンタンは速やかに吸収され、投与後2～2.5時間（中央値）に最高血漿中濃度（Cmax）に達した。Cmax及び血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC）は用量の増加にほぼ比例して増加した。消失半減期（t_1/2）は約10～19時間であった¹⁾。

   表1　空腹時単回投与後の薬物動態パラメータ

   投与量（例数）	Cmax（ng/mL）	tmax（h）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	t1/2（h）
   2.5mg注）（11例）	178.7±32.05	2.5（1.0-4.0）	1438.8±372.60	10.0±3.62
   5mg（11例）	362.0±42.53	2.0（1.0-4.0）	2944.5±608.55	13.6±4.83
   10mg（12例）	766.8±90.68	2.0（1.0-4.0）	6894.1±1612.50	18.8±10.98
   平均値±標準偏差、tmaxは中央値（範囲）

   注）本剤の成人承認用量は1日1回5mg、症状に応じて1日10mgを超えない範囲で適宜増量である。

2. 16.1.2 反復投与

   成人肺動脈性肺高血圧症（PAH）患者にアンブリセンタン5mgを1日1回12週間反復経口投与した時、投与後4時間にCmaxに達し、t_1/2は11時間であった。定常状態におけるAUC_0-24は8337.4ng・h/mL、Cmaxは674.3ng/mLであった。
   また、アンブリセンタン5mg及び10mgを投与した時の定常状態時における投与前及び投与後2～4時間の血漿中アンブリセンタン濃度は表2のとおりであった²⁾。

   表2　成人PAH患者にアンブリセンタン5mg及び10mg投与時の血漿中アンブリセンタン濃度（定常状態）

   投与群（症例数）	血漿中アンブリセンタン 濃度（ng/mL）：投与前	血漿中アンブリセンタン濃度 （ng/mL）：投与2～4時間後
   5mg（28例）	147.8±157.2	635.2±260.7
   10mg（17例）	263.3±265.5	1083.2±318.9
   平均値±標準偏差

3. 16.1.3 母集団薬物動態解析

   健康成人及び成人PAH患者における母集団薬物動態解析の結果から、年齢及び性別はアンブリセンタンの薬物動態に大きな影響を与えなかった³⁾（外国人データ）。

4. 16.1.4 生物学的同等性試験

   アンブリセンタン錠2.5mg「JG」とヴォリブリス錠2.5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アンブリセンタンとして2.5mg）健康成人男性に空腹時単回経口投与して血漿中アンブリセンタン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾。

   

   表3　薬物動態パラメータ

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-30 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   アンブリセンタン錠2.5mg「JG」	1584.1±317.3	212.52±40.90	1.67±0.76	8.90±1.79
   ヴォリブリス錠2.5mg	1574.3±375.7	209.53±30.17	1.81±0.89	8.97±1.59
   （Mean±S.D.，n=21）

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性にアンブリセンタン10mgを空腹時又は食後（標準的な朝食）単回経口投与した時、食後投与では空腹時投与と比較し、Cmaxは約17％低下したが、AUC_0-48、最高血漿中濃度到達時間（tmax）及びt_1/2には影響は認められなかった⁵⁾。

   表4　空腹時又は食後単回経口投与後の薬物動態パラメータ

   投与量（例数）	Cmax（ng/mL）	tmax（h）	AUC0-48 （ng・h/mL）	t1/2（h）
   10mg（12例） 空腹時	766.8±90.68	2.0（1.0-4.0）	6437.3±1487.68	18.8±10.98
   10mg（12例） 食後	637.1±102.65	2.5（1.5-4.0）	6251.9±1389.96	19.9±11.20
   平均値±標準偏差、tmaxは中央値（範囲）

In vitroでのアンブリセンタン（0.2～20μg/mL）のヒト血漿蛋白結合率は98.8％であった。また、アンブリセンタンは主にアルブミンと結合し（96.5％）、一部はα₁-酸性糖蛋白質と結合した⁶⁾。

アンブリセンタンはin vitroでUDP-グルクロン酸転移酵素のUGT1A9、UGT2B7及びUGT1A3によりグルクロン酸抱合され、その他に、チトクロームP450（CYP）で酸化的に代謝される。CYPによる代謝には主にCYP3A4、一部にCYP2C19及びCYP3A5が関与する⁷⁾。

健康成人男性を対象に²H及び¹⁴C標識したアンブリセンタンを単回経口投与した時の主要排泄経路は糞中であり、投与量の約40％が未変化体、約21％が4-水酸化体として糞中に排泄された。また、尿中には、投与量の約4％が未変化体、約18％が未変化体のグルクロン酸抱合体及び4-水酸化体のグルクロン酸抱合体として排泄された⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎障害患者

   腎障害患者におけるアンブリセンタンの薬物動態は検討されていない。
   アンブリセンタンの主要排泄経路は糞中であるため、腎障害患者では、アンブリセンタンの血中濃度が上昇する可能性は低い⁹⁾。

2. 16.6.2 肝障害患者

   肝障害患者におけるアンブリセンタンの薬物動態は検討されていない。
   アンブリセンタンは、UGT及びCYPで代謝されるため、肝障害患者では、アンブリセンタンの血中濃度が上昇する可能性がある^7),10)。,,

1. 16.7.1 代謝酵素に及ぼす影響

   非臨床試験において、アンブリセンタンは第I及びⅡ相代謝酵素を阻害・誘導しなかったことから、アンブリセンタンがこれらの代謝酵素で代謝される薬剤の体内動態に影響を及ぼす可能性は低いと考えられる¹¹⁾。

2. 16.7.2 薬剤トランスポーターに及ぼす影響

   アンブリセンタンはin vitroでP-糖蛋白質及びorganic anion transporting polypeptide（OATP）の基質である。また、アンブリセンタンはin vitroでOATP1B1、OATP1B3及びsodium taurocholate co-transporting polypeptide（NTCP）を阻害し、IC50はそれぞれ47、45及び約100μMであった。アンブリセンタンはin vitroでP-糖蛋白質、bile salt export pump（BSEP）、breast cancer resistance protein（BCRP）及びmulti-drug resistance protein-2（MRP2）を阻害しなかった^12),13)。

3. 16.7.3 CYP3A4に対する誘導の検討

   健康成人を対象にアンブリセンタンがCYP3A4を誘導する可能性について尿中6β-ヒドロキシコルチゾール濃度を指標として検討した結果、アンブリセンタンはCYP3A4を誘導しなかった¹⁴⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 シクロスポリン

   健康成人男女に、アンブリセンタン5mg反復投与時にシクロスポリン100～150mgを併用した結果、定常状態におけるアンブリセンタンのAUCは約2倍となった。シクロスポリン100～150mgを反復投与時にアンブリセンタン5mgを併用した結果、アンブリセンタンは定常状態におけるシクロスポリンの薬物動態に影響を与えなかった¹⁵⁾（外国人データ）。,

5. 16.7.5 ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）

   健康成人男性に、ケトコナゾール400mg反復投与時にアンブリセンタン10mgを併用した結果、アンブリセンタンのCmax及びAUCは非併用時に比べ、それぞれ約20％及び35％増加した¹⁶⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 リファンピシン

   健康成人男女に、アンブリセンタン10mg反復投与時にリファンピシン600mgを併用した結果、リファンピシン併用初期にはアンブリセンタンのAUCの一過性の増加（約2倍）が認められたが、リファンピシンを8日間併用投与後には、リファンピシンはアンブリセンタンの薬物動態に影響を与えなかった¹⁷⁾（外国人データ）。

7. 16.7.7 経口避妊薬（エチニルエストラジオール35μg及びノルエチステロン1mg含有）

   健康成人女性に、アンブリセンタン10mg反復投与時に経口避妊薬を併用した結果、アンブリセンタンはエチニルエストラジオール及びノルエチステロンの薬物動態に影響を与えなかった¹⁸⁾（外国人データ）。

8. 16.7.8 ジゴキシン

   健康成人男性に、アンブリセンタン10mg反復投与時にジゴキシン0.5mgを併用した結果、アンブリセンタンはジゴキシンの薬物動態に影響を与えなかった¹⁹⁾（外国人データ）。

9. 16.7.9 オメプラゾール

   オメプラゾールによる血漿中未変化体濃度及び薬物動態に与える影響を評価するため、PAH患者での長期第Ⅲ相試験における薬物動態データを用いてpost-hoc解析を行ったところ、オメプラゾール併用投与群と非併用投与群で差は認められなかった²⁰⁾（外国人データ）。

10. 16.7.10 その他の薬剤

    健康成人男女に、アンブリセンタン10mgとシルデナフィル20mg、タダラフィル40mg、又はワルファリン25mgを併用した結果、アンブリセンタンの薬物動態に変化は認められなかった。また、アンブリセンタンはシルデナフィル、タダラフィル、ワルファリンの薬物動態に影響を与えなかった^21),22),23)（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験（成人）

   PAH患者を対象としたオープンラベル、非対照、用量漸増試験において、アンブリセンタン5mgを1日1回12週間、その後用量調節期間としてアンブリセンタン5～10mgを12週間投与した結果、投与12週時及び24週時の6分間歩行距離（6MWD：主要評価項目）、ボルグ呼吸困難指数（BDI）、WHOの肺高血圧症機能分類（WHO機能分類）及び血漿中脳性ナトリウム利尿ペプチド（血漿中BNP）濃度がベースラインから改善し、24週間の投与期間中にPAHの臨床的な増悪を認めた被験者は1例であった（表1）。さらに、投与12週時及び24週時の血行動態の改善も認められた（表2）^24),25)。
   副作用発現頻度は、80％（20/25例）であった。主な副作用は、頭痛36％（9/25例）、鼻閉20％（5/25例）、ほてり16％（4/25例）、潮紅12％（3/25例）、末梢性浮腫、発疹、血圧低下、浮動性めまい、鼻出血、貧血各8％（各2/25例）であった²⁶⁾。

   表1　各評価項目のベースラインからの変化

   時期	投与12週	投与24週
   症例数	25例	25例
   6MWDの変化量,m,平均値±SD	33.49±43.24	46.82±52.71
   BDIの変化量,平均値±SD	-0.60±2.16	-0.69±1.90
   WHO機能分類の変化,症例数（％）
   改善	9（36）	10（40）
   変化なし	16（64）	14（56）
   悪化	0	1（4）
   PAHの臨床的な増悪注1）を認めた被験者（％）	0	1（4）
   BNPの変化量,ng/L,平均値±SD	-76.86±160.94	-60.15±248.35
   注1）死亡、肺移植、PAH治療のための入院、心房中隔裂開術、又は他のPAH治療薬追加のための治験中止を臨床的な増悪と定義

   表2　血行動態のベースラインからの変化

   時期	投与12週	投与24週
   症例数（25例）	21例	16例
   血行動態の変化,平均値±SD
   平均肺動脈圧（mPAP）,mmHg	-6.29±11.20	-8.69±13.90
   平均右房圧（mRAP）,mmHg	-1.12±3.76	-0.69±3.68
   心係数注1）,L/min/m2	0.67±0.58	0.63±0.62
   肺血管抵抗（PVR）,mmHg/L/min	-7.26±7.43	-8.35±7.64
   注1）心係数は投与12週： 20例、投与24週：15例

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（成人）

   PAH患者を対象にアンブリセンタン5～10mgを投与した多施設共同、オープンラベル、用量漸増、延長試験（平均投与期間：139週間、最長投与期間：164週間）でもアンブリセンタンの改善効果（6MWD、WHO機能分類、BDI、BNPの改善）が維持された。 試験期間中にPAHの臨床的な増悪を認めた被験者は1例であった²⁷⁾。
   副作用発現頻度は、43％（9/21例）であった。主な副作用は、喀血14％（3/21例）、鼻出血、ほてり各10％（各2/21例）であった（中間解析結果）²⁸⁾。

3. 17.1.3 海外第Ⅱ相試験（成人）

   PAH患者を対象に、アンブリセンタン1mg^注）、2.5mg^注）、5mg又は10mgを1日1回12週間盲検下で投与後^注）、12週間非盲検下でアンブリセンタンを投与した用量設定の第Ⅱ相試験を実施した結果、6MWD（主要評価項目）、BDI、WHO機能分類、被験者の概括評価（QOL）及び血行動態の改善が認められた²⁹⁾。
   副作用発現頻度は、アンブリセンタン併合群（1mg、2.5mg、5mg、10mg）^注）で59.4％（38/64例）であった。主な副作用は、鼻閉20.3％（13/64例）、末梢性浮腫15.6％（10/64例）、頭痛14.1％（9/64例）、悪心、潮紅、ALT増加各10.9％（各7/64例）などであった³⁰⁾。

4. 17.1.4 海外第Ⅱ相試験（成人）

   血清アミノトランスフェラーゼ異常のため、過去にアンブリセンタン以外のERA（ボセンタン、sitaxentan又は両剤）の投与を中止したPAH患者を対象とした非盲検の第Ⅱ相試験が実施された。この試験の主目的は、血清アミノトランスフェラーゼ異常のために過去にERAの投与を中止した被験者における血清アミノトランスフェラーゼ異常の発現頻度の評価であったが、有効性の評価項目のデータも得られている。この試験で投与12週後に基準値上限の3倍を超える血清アミノトランスフェラーゼ異常が認められた被験者は1例であり、当該被験者ではアンブリセンタンの投与が一時中断された。また、アンブリセンタン投与により6MWD、BDI、WHO機能分類、QOL（SF-36）の改善が認められた^31),32)。
   副作用発現頻度は、55.6％（20/36例）であった。2例以上に発現した副作用は、頭痛、潮紅各13.9％（各5/36例）、末梢性浮腫11.1％（4/36例）、体液貯留8.3％（3/36例）であった（中間解析結果）³⁰⁾。

5. 17.1.5 海外第Ⅲ相試験（成人）

   PAH患者を対象に、アンブリセンタン2.5mg^注）、5mg又は10mgを12週間盲検下で投与した同一デザインのプラセボ対照の第Ⅲ相試験を2試験実施して併合解析した結果、アンブリセンタン投与群ではプラセボ群に比べて主要評価項目の6MWDの有意な改善が認められた。また、アンブリセンタン併合群ではプラセボ群に比べて他の副次評価項目の有意な改善が認められ、血漿中BNP濃度も有意に低下した（表3）。さらに、アンブリセンタン併合群ではプラセボ群に比べて副次評価項目であるPAHの臨床的な増悪を認めるまでの時間が有意に遅延した³³⁾。
   副作用発現頻度は、アンブリセンタン併合群（2.5mg、5mg、10mg）^注）で39.5％（103/261例）であった。主な副作用は、頭痛9.6％（25/261例）、末梢性浮腫9.2％（24/261例）、鼻閉3.8％（10/261例）であった³³⁾。

   表3　各評価項目のベースラインからの変化

   投与群	プラセボ	2.5mg	5mg	10mg	アンブリセンタン併合
   症例数	132例	64例	130例	67例	261例
   6MWDの変化量,m,平均値±SD	-9.0± 86.22	22.2± 82.67	35.7± 80.18	43.6± 65.91	34.4± 77.51
   BDIの変化量,平均値±SD	0.40± 2.46	-0.20± 2.17	-0.34± 1.96	-0.88± 1.93	-0.45± 2.01
   WHO機能分類の変化,症例数（％）
   改善	27（20.5）	10（15.6）	28（21.5）	20（29.9）	58（22.2）
   変化なし	82（62.1）	51（79.7）	99（76.2）	44（65.7）	194（74.3）
   悪化	23（17.4）	3（4.7）	3（2.3）	3（4.5）	9（3.4）
   QOL（SF-36の身体機能）,平均値±SD	1.07± 7.64	3.86± 7.14	3.34± 8.30	4.52± 7.16	3.77± 7.73
   PAHの臨床的な増悪注1）を認めた被験者数（％）	20（15.2）	3（4.7）	6（4.6）	3（4.5）	12（4.6）
   注1）死亡、肺移植、PAH治療のための入院、心房中隔裂開術、他のPAH治療薬追加のための治験中止、又は早期中止基準に該当したための治験中止を臨床的な増悪と定義

6. 17.1.6 海外第Ⅱ相試験（成人）

   用量設定の第Ⅱ相試験に参加したPAH患者は、その後長期投与試験に移行し、継続して有効性の各評価項目を検討した結果、アンブリセンタンの改善効果（6MWD、WHO機能分類、BDIの改善）は約3年間おおむね維持された。
   また、PAH患者の生存期間を評価した結果、アンブリセンタン投与1年後の生存率が93％、投与2年後の生存率が87％、投与3年後の生存率が85％であった³⁴⁾。
   副作用発現頻度は、アンブリセンタン併合群（1mg、2.5mg、5mg、10mg）^注）で53.7％（29/54例）であった。5％以上に発現した副作用は、鼻閉14.8％（8/54例）、末梢性浮腫、頭痛各7.4％（各4/54例）、浮動性めまい5.6％（3/54例）であった（中間解析結果）³⁴⁾。
   
   注）本剤の成人承認用量は1日1回5mg、症状に応じて1日10mgを超えない範囲で適宜増量である。

アンブリセンタンはエンドセリン（ET）受容体のうちET_A受容体に高親和性、ET_B受容体には低親和性（ET_A受容体に比べて1/4000以下の親和性）を示す選択的ET_A受容体拮抗薬である。PAH患者において血漿中ET-1濃度は高く、右心房圧や病態の程度と相関することなどから、ET-1がPAHの発症及び進展に重要であると考えられている。アンブリセンタンは、肺血管ET_A受容体阻害作用を介して内因性のET-1による肺血管平滑筋の収縮及び増殖を抑制し、PAHの症状を改善すると考えられる^35),36)。

モノクロタリン誘発肺高血圧症モデルラットにおいて、4週間の反復経口投与により肺高血圧症の症状（右心室収縮期圧の上昇、右心肥大及び肺血管中膜肥厚）をそれぞれ有意に抑制した³⁷⁾。