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1. 9.1.1 消化性潰瘍の既往歴のある患者

   消化性潰瘍を再発させることがある。,

2. 9.1.2 血液の異常又はその既往歴のある患者

   血液の異常を悪化又は再発させるおそれがある。

3. 9.1.3 出血傾向の素因のある患者

   出血を増強させるおそれがある。,

4. 9.1.4 気管支喘息のある患者（アスピリン喘息を有する場合を除く）

   アスピリン喘息でないことを十分に確認すること。気管支喘息の患者の中にはアスピリン喘息患者も含まれている可能性があり、それらの患者では重篤な喘息発作を誘発させることがある。,

5. 9.1.5 アルコールを常飲している患者

   アルコールと同時に服用すると、消化管出血を誘発又は増強することがある。,

6. 9.1.6 手術、心臓カテーテル検査又は抜歯前1週間以内の患者

   手術、心臓カテーテル検査又は抜歯時の失血量を増加させるおそれがある。

7. 9.1.7 非ステロイド性消炎鎮痛剤の長期投与による消化性潰瘍のある患者で、本剤の長期投与が必要であり、かつミソプロストールによる治療が行われている患者

   本剤を継続投与する場合には、十分経過を観察し、慎重に投与すること。ミソプロストールは非ステロイド性消炎鎮痛剤により生じた消化性潰瘍を効能・効果としているが、ミソプロストールによる治療に抵抗性を示す消化性潰瘍もある。

1. 9.2.1 腎障害又はその既往歴のある患者

   腎障害を悪化又は再発させるおそれがある。

1. 9.3.1 肝障害又はその既往歴のある患者

   肝障害を悪化又は再発させるおそれがある。

1. 9.5.1 出産予定日12週以内の妊婦

   投与しないこと。妊娠期間の延長、動脈管の早期閉鎖、子宮収縮の抑制、分娩時出血の増加につながるおそれがある。海外での大規模な疫学調査では、妊娠中のアスピリン服用と先天異常児出産の因果関係は否定的であるが、長期連用した場合は、母体の貧血、産前産後の出血、分娩時間の延長、難産、死産、新生児の体重減少・死亡などの危険が高くなるおそれを否定できないとの報告がある。また、ヒトで妊娠末期に投与された患者及びその新生児に出血異常があらわれたとの報告がある。さらに、妊娠末期のラットに投与した実験で、弱い胎児の動脈管収縮が報告されている。

2. 9.5.2 妊婦（ただし、出産予定日12週以内の妊婦は除く）又は妊娠している可能性のある女性

   治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。シクロオキシゲナーゼ阻害剤（経口剤、坐剤）を妊婦に使用し、胎児の腎機能障害及び尿量減少、それに伴う羊水過少症が起きたとの報告がある。動物実験（ラット）で催奇形性作用があらわれたとの報告がある。妊娠期間の延長、過期産につながるおそれがある。

授乳中の女性には本剤投与中は授乳を避けさせること。母乳中へ移行することが報告されている。

1. 9.7.1 低出生体重児、新生児又は乳児には投与しないこと。錠剤である本剤の嚥下が不能である。
2. 9.7.2 幼児には本剤の嚥下が可能なことを確認して、慎重に投与すること。
3. 9.7.3 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。小児等では、副作用があらわれやすい。川崎病の治療において肝機能障害の報告があるので、適宜、肝機能検査を行い、注意すること。,
4. 9.7.4 サリチル酸系製剤の使用実態は我が国と異なるものの、米国においてサリチル酸系製剤とライ症候群との関連性を示す疫学調査報告があるので、本剤を15歳未満の水痘、インフルエンザの患者に投与しないことを原則とするが、やむを得ず投与する場合には、慎重に投与し、投与後の患者の状態を十分に観察すること²⁾ 。ライ症候群：小児において極めてまれに水痘、インフルエンザ等のウイルス性疾患の先行後、激しい嘔吐、意識障害、痙攣（急性脳浮腫）と肝臓ほか諸臓器の脂肪沈着、ミトコンドリア変形、AST・ALT・LDH・CKの急激な上昇、高アンモニア血症、低プロトロンビン血症、低血糖等の症状が短期間に発現する高死亡率の病態である。
5. 9.7.5 サリチル酸系製剤の使用実態は我が国と異なるものの、米国においてサリチル酸系製剤とライ症候群との関連性を示す疫学調査報告があるので、本剤投与中の15歳未満の川崎病の患者が水痘、インフルエンザを発症した場合には、投与を中断することを原則とするが、やむを得ず投与を継続する場合には、慎重に投与し、投与後の患者の状態を十分に観察すること。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に腎機能、肝機能などの生理機能が低下しているため、副作用があらわれやすい。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショックやアナフィラキシー（呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、じん麻疹等）があらわれることがある。

2. 11.1.2 出血（頻度不明）

   脳出血等の頭蓋内出血（初期症状：頭痛、悪心・嘔吐、意識障害、片麻痺等）、肺出血、消化管出血、鼻出血、眼底出血等があらわれることがある。,,,,

3. 11.1.3 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、はく脱性皮膚炎（いずれも頻度不明）
4. 11.1.4 再生不良性貧血、血小板減少、白血球減少（いずれも頻度不明）

5. 11.1.5 喘息発作（頻度不明）

   ,

6. 11.1.6 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP等の著しい上昇を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。,,

7. 11.1.7 消化性潰瘍、小腸・大腸潰瘍（いずれも頻度不明）

   下血（メレナ）を伴う胃潰瘍・十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍があらわれることがある。また、消化管出血、腸管穿孔、狭窄・閉塞を伴う小腸・大腸潰瘍があらわれることがある。,,

1. 14.1.1 本剤は腸溶錠であるので、急性心筋梗塞ならびに脳梗塞急性期の初期治療に用いる場合以外は、割ったり、砕いたり、すりつぶしたりしないで、そのままかまずに服用させること。
2. 14.1.2 本剤は空腹時の服用を避けることが望ましい。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 非ステロイド性消炎鎮痛剤を長期間投与されている女性において、一時的な不妊が認められたとの報告がある。

1. 15.2.1 In vitroの試験において、アスピリン等のグルクロン酸抱合により代謝される薬剤が抗ウイルス剤（ジドブジン）のグルクロン酸抱合を阻害したとの報告がある³⁾ 。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性にアスピリン腸溶錠100mgを空腹時単回経口投与した際の薬物動態パラメータは以下のとおりである⁴⁾ 。

   	Cmax （μg/L）	tmax （h）	AUC （μg・h/L）	t1/2 （h）
   アスピリン	455.3	4.00	542.2	0.44
   Cmax：最高血中濃度　tmax：最高血中濃度到達時間 AUC：血中濃度時間曲線下面積　t1/2：半減期 （n=6）

   なお、アスピリン腸溶錠は、他製剤（アスピリン普通錠等）と比較して吸収が遅延するので、血中アスピリンのtmaxが長い⁴⁾ （外国人データ）。

2. 16.1.2 生物学的同等性試験

   アスピリン腸溶錠100mg「JG」とバイアスピリン錠100mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（アスピリンとして100mg）健康成人男性に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾ 。

   

   薬物動態パラメータ

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUC0-12 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   アスピリン腸溶錠100mg「JG」	1075.01±478.62	812.05±396.28	4.3±1.6	0.4±0.1
   バイアスピリン錠100mg	1043.97±616.26	784.10±446.46	4.8±2.1	0.4±0.1
   （Mean±S.D., n=24）

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

サリチル酸は中枢神経系、母乳、胎児組織を含む全身の組織及び体液中に広く分布する。高濃度の分布が認められるのは血漿、肝臓、腎皮質、心臓、肺である。サリチル酸のタンパク結合率は血中濃度依存性を示し、低濃度域（<100μg/mL）では約90%であるのに対し、高濃度域（>400μg/mL）では約75%である。耳鳴等の過量投与の初期徴候は、血中サリチル酸濃度が約200μg/mLに達すると認められる。重度の毒性作用は400μg/mLを超えると発現する⁶⁾ （外国人データ）。

アスピリンは腸管での吸収過程及び生体内（主として肝臓）でサリチル酸に加水分解される。サリチル酸はさらに、生体内でグリシン抱合及びグルクロン酸抱合を受け、また、ごく一部は水酸化を受けゲンチジン酸に代謝される。血中濃度の上昇に伴い、サリチル酸代謝能は飽和に達し、全身クリアランスが低下する。毒性用量（10～20g）投与後では、サリチル酸の半減期は20時間を超えるほど延長することがある^6),7) （外国人データ）。

アスピリン（腸溶錠）100mgを空腹時単回経口投与したとき、投与後24時間までに投与量の大部分がサリシレートとして尿中に排出され、投与24時間の尿中累積排泄率は約90%であった⁴⁾ 。サリチル酸の腎クリアランスは尿pH依存性を示し、低pHでは5%未満であるが、pH>6.5では80%以上となることから、尿のアルカリ化は過量投与の処置上重要である⁶⁾ （外国人データ）。

1. 17.1.1 臨床薬理
   1. (1) 健康成人に対しアスピリン腸溶錠（650mg）^注1) を単回投与した時、血小板シクロオキシゲナーゼ活性の阻害作用は投与後4時間目から発現し、投与後10時間目に最大となった⁸⁾ 。本作用は持続的で、血小板シクロオキシゲナーゼ活性は投与後7日目に投与前のレベルまで回復した（外国人データ）。
   2. (2) 健康成人に対しアスピリン腸溶錠（325mg）^注1) をかみ砕いて服用させた場合、血小板凝集抑制作用は早期に発現し、服用後15分目よりADP及びエピネフリンによる血小板凝集の阻害並びに血清中トロンボキサンB₂（TXB₂）の低下が認められた⁹⁾ （外国人データ）。
2. 17.1.2 臨床効果
   1. (1) 不安定狭心症患者及び慢性安定狭心症患者に対しアスピリン75～1500mg/日^注1) を投与した二重盲検比較試験等において、心筋梗塞発生率及び血管系死亡率の有意な低下が認められている^{10),11),12),13),14),15)} （外国人データ）。
   2. (2) 急性心筋梗塞患者に対しアスピリン75～325mg/日^注1) を投与した二重盲検比較試験等において、再梗塞発生率、脳卒中発生率及び血管系死亡率の有意な低下が認められている^{16),17),18),19)} （外国人データ）。
   3. (3) 心筋梗塞生存者に対しアスピリン75～1500mg/日^注1) を投与した二重盲検比較試験等において、再梗塞発生率、脳卒中発生率及び血管系死亡率の有意な低下が認められている^{20),21),22),23),24),25),26)} （外国人データ）。
   4. (4) 一過性脳虚血発作（TIA）、脳卒中後の患者及び脳アテローム硬化症患者に対しアスピリン30～1500mg/日^注1) を投与した二重盲検比較試験等において、一過性脳虚血発作発生率、脳卒中発生率及び死亡率の有意な低下が認められている^{27),28),29),30),31),32),33),34),35)} （外国人データ）。
   5. (5) 冠動脈バイパス術（CABG）及び経皮経管冠動脈形成術（PTCA）後患者に対しアスピリン50～1500mg/日^注1) を投与した二重盲検比較試験等において、それぞれ、移植片の閉塞発生率及び再狭窄発生率の有意な低下が認められている^{36),37),38),39),40),41),42),43),44)} （外国人データ）。
   6. (6) 川崎病患者に対しアスピリンを急性期有熱期間には30～50mg/kg/日（患者の重症度に応じて免疫グロブリン製剤併用療法又はアスピリン単独療法を選択）、解熱後には5mg/kg/日を投与した試験等において、冠動脈障害の発生に対する抑制効果が認められている^45),46) 。

   上記（1）～（5）のアスピリンの臨床効果には明らかな用量相関性が認められないこと並びに有害事象の発現を軽減するために、これらの疾患にはアスピリンの低用量療法（75～350mg/日）が推奨されている⁴⁷⁾ 。

低用量アスピリンはシクロオキシゲナーゼ1（COX-1）を阻害（セリン残基のアセチル化）することにより、トロンボキサンA₂（TXA₂）の合成を阻害し、血小板凝集抑制作用を示す。血小板におけるCOX-1阻害作用は、血小板が本酵素を再合成できないため、不可逆的である^48),49) 。一方、血管組織ではCOX-1の再合成が行われるため、プロスタサイクリン（PGI₂）合成阻害作用は可逆的で比較的速やかに回復する⁵⁰⁾ 。なお、代謝物であるサリチル酸はCOX-1を阻害せず、血小板凝集抑制作用を有しない。アスピリンのその他の作用（解熱、鎮痛、抗炎症）については成書⁵¹⁾ を参照のこと。