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1. 9.1.1 重篤な頻脈性不整脈のある患者

   不整脈が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 著しく血圧の低い患者

   血圧がさらに低下するおそれがある。,

3. 9.1.3 血清カリウム低下のある患者

   補正困難な場合、重篤な不整脈を来すおそれがある。

4. 9.1.4 高度の大動脈弁狭窄・僧帽弁狭窄等がある患者

   本剤による改善がみられない可能性がある。

5. 9.1.5 利尿剤を大量に投与されている患者

   本剤に十分反応しない可能性がある。

6. 9.1.6 フロセミド等のループ利尿剤の投与を受けている患者

   本剤と併用する際には注意すること。過度の利尿により低カリウム血症が生じやすいため、ジギタリスを併用している場合はジギタリスによる不整脈が生じやすくなる。

7. 9.1.7 急性心不全患者

   初期投与量を減量するなど注意すること。不整脈があらわれることがあり、本剤投与によりその可能性を高めるおそれがある。

腎機能の低下している患者では血漿中濃度が高くなることがある。本剤は腎排泄型の薬剤である。,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット：静脈内）で乳汁中への移行が認められている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

過量投与にならないよう慎重に投与すること。腎機能が低下していることが多く、血漿中濃度が高くなるおそれがある。,,

1. 11.1.1 心室頻拍（Torsade de Pointesを含む）、心室細動、血圧低下（各0.1～5%未満）

   ,

2. 11.1.2 腎機能の悪化（頻度不明）

   腎機能の低下している患者（慢性腎不全、糖尿病性腎症、高齢者等）では、腎機能の悪化を来すことがある。,,

1. 14.1.1 他の注射液と混合せずに用いることが望ましい。患者の病態に応じて、本剤の点滴静脈内投与量を調節する必要がある。

1. 16.1.1 健康成人

   健康成人男性に体重1kgあたりミルリノンとして50μgを10分かけて緩徐に静脈内投与し、引き続き1分間あたり0.5μg/kgを110分間点滴静脈内投与したとき、血漿中未変化体濃度は投与開始後30分以降投与終了まで約100ng/mLの濃度を維持した。投与終了後の消失は速やかであり、消失相の半減期は約50分であった¹⁾。

2. 16.1.2 心不全患者
   1. (1) 心不全患者に体重1kgあたりミルリノンとして50μgを10分かけて緩徐に静脈内投与し、引き続き1分間あたり0.25～0.75μg/kgを350分間点滴静脈内投与したとき、血漿中未変化体濃度は投与開始後30分以降投与終了まで約100～300ng/mLの濃度を維持した²⁾。
   1. (2) 心不全患者においては、個々の腎機能低下の程度に応じて血漿中濃度が増加する傾向が認められた³⁾。

健康成人男性において、単回静脈内投与後4時間までに投与量の85%以上が、また24時間までに93%以上が尿中へ未変化体のまま排泄された⁴⁾。

1. 17.1.1 国内比較試験（急性心不全又は慢性心不全増悪患者）

   入院した急性心不全及び慢性心不全の急性増悪の患者にミルリノン又はプラセボを多施設共同二重盲検比較試験として実施した。ミルリノンは50μg/kgの用量で10分間静脈内投与した後、0.5μg/kg/minの用量で50分間静脈内持続投与した。本試験はプラセボを対照群としたこと、また対象患者に重症心不全症例が含まれる可能性があったことから、治験薬の投与開始後30分以上を経過しても血行動態又は臨床症状の改善が認められない場合には試験を中止し他の薬剤に切り替えても良いこととした。この場合、試験を中止した時点で可能な限り効果判定を行うこととした。血行動態の改善度並びに全般改善度は著明改善、改善、やや改善、不変、悪化の5段階で評価した。ミルリノン群において、血行動態の改善度、全般改善度ともに著明改善：12/27例（44.4%）、改善以上：25/27例（92.6%）で、改善以上：0/25例であったプラセボ群と比較して有意に優っていた。またミルリノン群の概括安全度は安全性に問題なし：23/30例（76.7%）、安全性にほぼ問題なし以上：27/30例（90.0%）で、プラセボ群（安全性に問題なし：24/28例（85.7%）、安全性にほぼ問題なし以上：27/28例（96.4%））との間に差を認めなかった。なおミルリノン群で認められた副作用は、心室性不整脈5件・動悸2件（計7/31例、22.6%）、プラセボ群では心室性不整脈2件・呼吸困難1件（計2/28例、7.1%）であった⁵⁾。

2. 17.1.2 国内オープン試験（急性心不全又は慢性心不全増悪患者）

   入院した急性心不全又は慢性心不全急性増悪患者を対象に多施設共同オープン試験として実施した。ミルリノンは50μg/kgの用量で10分間静脈内投与した後、0.5μg/kg/minの用量で50分間静脈内持続投与した。1時間以降は血行動態・臨床症状に応じて0.25～0.75μg/kg/minの範囲で適宜増減し、合計4時間投与した。試験終了時（4時間後）及び継続投与終了時に投与前の観察期と比較して血行動態、自覚症状、及び身体所見の改善度、全般改善度、概括安全度を判定した。血行動態の改善度並びに全般改善度は著明改善、改善、やや改善、不変、悪化、判定不能の6段階で評価した。血行動態の改善度は著明改善：19/36例（52.8%）、改善以上：32/36例（88.9%）、全般改善度は著明改善：16/36例（44.4%）、改善以上：34/36例（94.4%）であった。また、ミルリノンが投与された症例の概括安全度は、安全性に問題なし：31/41例（75.6%）、安全性にほぼ問題なし以上：37/41例（90.2%）であった。なお認められた副作用は、心室性期外収縮・頻拍4例、上室性・心房性期外収縮2例、動悸あるいは頭痛・ほてり各1例等（計8/42例、19.0%）であった⁶⁾。

3. 17.1.3 国内オープン試験（開心術後心不全）

   成人の体外循環を使用した待機的心臓外科手術症例で、手術時の低体温の影響が十分に取り除かれた血行動態の安定期の患者を対象に多施設共同試験として実施した。ミルリノンは50μg/kgの用量で10分間静脈内投与した後、0.25、0.5又は0.75μg/kg/minの用量で1～2時間静脈内持続投与した（なお主治医の判断により単回静脈内投与を行わずに静脈内持続投与から開始すること、最大48時間まで継続投与することを可とした）。治療期終了時、投与前の観察期と比較して血行動態改善度、全般改善度、概括安全度等を判定した。血行動態の改善度並びに全般改善度はともに8/9例（88.9%）で著明改善あるいは改善を示した。ミルリノンを投与した全10例において副作用は認められず、概括安全度は判定不能とされた1例を除く9例（90.0%）で安全性に問題なしとされた⁷⁾。

ホスホジエステラーゼⅢを選択的に阻害することにより、細胞内サイクリックAMP量を選択的に増加させ、心筋収縮力増強作用及び血管拡張作用を発現すると考えられる^8),9)。

1. 18.2.1 摘出モルモット乳頭筋及び右心房標本において、濃度依存的に発生張力を増強させたが、拍動数に対する増加作用は弱かった。発生張力増強作用はアムリノンより約10～30倍強かった¹⁰⁾（in vitro試験）。
2. 18.2.2 麻酔イヌにおいて、用量依存的に心筋収縮力を増強させたが、血圧下降作用及び心拍数増加作用は弱かった。心筋収縮力増強作用はアムリノンより約10～30倍強かった¹⁰⁾。

1. 18.3.1 麻酔イヌにおいて、用量依存的にmax.dp/dt、心拍出量及び一回拍出量を増加させるとともに、肺動脈楔入圧を下降させ全末梢血管抵抗を減少させた¹¹⁾。
2. 18.3.2 摘出ウサギ大動脈標本及び摘出イヌ伏在静脈標本において、KCl及びノルアドレナリンにより収縮させた血管を濃度依存的に弛緩させた。血管拡張作用はアムリノンより5～6倍強かった¹²⁾（in vitro試験）。
3. 18.3.3 麻酔イヌにおいて、総頸動脈、椎骨動脈、冠動脈、腸間膜動脈及び大腿動脈の血管抵抗を減少させた¹³⁾。

1. 18.4.1 プロプラノロールにより誘発させた麻酔イヌ心不全モデルにおいて、max.dp/dt及び心拍出量を増加させるとともに左心室拡張末期圧及び全末梢血管抵抗を減少させ、急性心不全状態を改善した¹⁰⁾。
2. 18.4.2 麻酔イヌの冠動脈結紮による急性心不全モデルにおいてmax.dp/dt、心拍出量、一回拍出量及び冠静脈洞血流量を増加させるとともに左心室拡張末期圧、全末梢血管抵抗及び冠血管抵抗を減少させ、急性心不全状態を改善した¹⁴⁾。
3. 18.4.3 無麻酔イヌのペーシング誘発心不全モデルにおいて、max.+dp/dt、max.-dp/dt及び心拍出量を増加させるとともに、左心室拡張末期圧を下降及び全末梢血管抵抗を減少させ、心不全状態を改善した。このとき、血漿中カテコラミン濃度に影響を与えず、また不整脈を誘発させなかった¹⁵⁾。

1. 18.5.1 麻酔イヌにおいて、心筋酸素消費量をほとんど増加させることなく強心作用を発現した¹⁶⁾。
2. 18.5.2 麻酔イヌの冠動脈結紮による急性心不全モデルにおいて、虚血により低下した乳酸摂取率をさらに低下させることなく、また心筋虚血を悪化させなかった¹⁴⁾。

麻酔イヌにおいて、第Ⅱ誘導心電図に影響を及ぼさなかった。麻酔イヌのアドレナリン誘発不整脈を悪化させたが、冠動脈結紮及びウアバイン誘発不整脈に対して影響を及ぼさなかった¹⁷⁾。

中枢神経系（マウス）、呼吸・循環器系（in vitro試験及びイヌ）、自律神経系（in vitro試験）、消化器系（マウス及びラット）及び泌尿・生殖器系（in vitro試験及びラット）に対して特に問題になるような作用を示さなかった^18),19)。