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1. 9.1.1 重篤な膵疾患のある患者

   原疾患が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 消化性潰瘍のある患者

   粘膜刺激作用があるため、症状が増悪するおそれがある。

1. 9.3.1 完全胆道閉塞のある患者

   投与しないこと。利胆作用があるため、症状が増悪するおそれがある。

2. 9.3.2 劇症肝炎の患者

   投与しないこと。症状が増悪するおそれがある。

3. 9.3.3 胆管に胆石のある患者

   利胆作用があるため、胆汁うっ滞を惹起するおそれがある。

4. 9.3.4 原発性胆汁性肝硬変の硬変期で高度の黄疸のある患者

   血清ビリルビン値の上昇等がみられた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。症状が悪化するおそれがある。

5. 9.3.5 C型慢性肝疾患で高度の黄疸のある患者

   血清ビリルビン値の上昇等がみられた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。症状が悪化するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で妊娠前及び妊娠初期の大量（2,000mg/kg/日）投与により胎児毒性が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトで母乳への移行が認められている。

用量に注意して投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常を伴う間質性肺炎があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

*過去に胆石治療のための十二指腸乳頭部の処置（内視鏡的乳頭切開術や胆道と十二指腸との吻合術など）を受けた患者において、本剤を長期使用した際に、ウルソデオキシコール酸を主成分とする胆石の形成が報告されている。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人を対象とし、ウルソデオキシコール酸200mgを投与（100mg錠を2錠、6例）したとき、最高血清中濃度は1.90±0.25μg/mLであった。また、400mgを投与（100mg錠を4錠、6例）したとき、最高血清中濃度は7.09±1.43μg/mLであった¹⁾。

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   • 〈ウルソデオキシコール酸錠50mg「NIG」〉
     1. (1) ウルソデオキシコール酸錠50mg「NIG」とウルソ錠50mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ2錠（ウルソデオキシコール酸として100mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血清中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

        

        薬物動態パラメータ

        	投与量 （mg）	AUC0-8 （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
        ウルソデオキシコール酸錠50mg「NIG」	100	2.33±1.11	1.26±0.75	1.3±0.7	2.3±1.8
        ウルソ錠50mg	100	2.30±1.16	1.18±0.75	1.2±0.8	3.4±5.6
        （平均±標準偏差、n=20）

        • 血清中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。
   • 〈ウルソデオキシコール酸錠100mg「NIG」〉
     1. (2) ウルソデオキシコール酸錠100mg「NIG」とウルソ錠100mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ウルソデオキシコール酸として100mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血清中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、両剤の生物学的同等性が確認された²⁾。

        

        薬物動態パラメータ

        	投与量 （mg）	AUC0-8 （μg・hr/mL）	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
        ウルソデオキシコール酸錠100mg「NIG」	100	2.08±1.10	1.18±0.87	1.4±0.9	2.2±2.0
        ウルソ錠100mg	100	2.03±1.12	1.16±0.71	1.6±1.3	1.8±1.7
        （平均±標準偏差、n=20）

        • 血清中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

健康成人にウルソデオキシコール酸1g/日^注1)を2週間経口投与後、¹⁴C-ウルソデオキシコール酸を静注し、同位体希釈分析法を用いてその吸収量などを測定した。腸肝循環中のウルソデオキシコール酸のプールサイズは約940mgであり、投与されたウルソデオキシコール酸はそのほとんどが腸肝循環を行っていた。また、胆汁中胆汁酸分画に占めるウルソデオキシコール酸は最大56%でありケノデオキシコール酸（CDCA）とコール酸（CA）の比率はともに減少した^3),4)（外国人のデータ）。

健康成人6例を対象とし、ウルソデオキシコール酸400mg（100mg錠を4錠）を投与したとき、血清中の主な代謝物は、グリコウルソデオキシコール酸（GUDCA）及びその硫酸抱合体（GUDCA-S）であった。また、尿中の主な代謝物はGUDCA-S及びウルソデオキシコール酸のN-アセチルグルコサミン抱合体であった¹⁾。

健康成人6例を対象とし、ウルソデオキシコール酸400mg（100mg錠を4錠）を投与したとき、投与後24時間のGUDCA-S及びウルソデオキシコール酸のN-アセチルグルコサミン抱合体の尿中排泄量はそれぞれ投与量の0.25及び0.11%であった^1),4)。

1. 17.1.1 二重盲検試験
   1. (1) 胆道系疾患（胆石症、胆道炎、胆道ジスキネジー、胆のう切除後症候群）患者にウルソデオキシコール酸150mg/日を2週間投与し、自覚症状に対する改善効果を検討したところ、右季肋部痛などに対してプラセボ投与群に比し有意な改善効果を認めた⁵⁾。
   2. (2) 慢性肝疾患（慢性肝炎、肝硬変）患者にウルソデオキシコール酸150mg/日を4週間投与したところ、ウルソデオキシコール酸投与群はプラセボ投与群に比しAST、ALT値が有意に低下した⁶⁾。
   3. (3) コレステロール系胆石症患者にウルソデオキシコール酸150mg/日、600mg/日を6～12ヵ月間投与し、胆石溶解効果を検討したところ、X線造影像による胆石の消失、縮小・減少を合わせた有効率は150mg/日投与群17.4%（4/23例）、600mg/日投与群34.5%（10/29例）、プラセボ投与群5.0%（1/20例）で、600mg/日投与群はプラセボ投与群に比し有意な溶解効果を認めた⁷⁾。
   4. (4) 原発性胆汁性肝硬変（PBC）患者にウルソデオキシコール酸150mg/日、600mg/日を24週間投与し肝機能改善効果を検討したところ、改善以上の改善率は150mg/日投与群22.7%（5/22例）、600mg/日投与群92.0%（23/25例）で、600mg/日投与群は150mg/日投与群に比し、有意な改善効果を認めた⁸⁾。
   5. (5) C型慢性肝炎患者にウルソデオキシコール酸150mg/日、600mg/日、900mg/日を24週間投与し、ALTの変化率（中央値）を比較検討したところ、150mg/日投与群（195例）－15.3%、600mg/日投与群（198例）－29.2%、900mg/日投与群（193例）－36.2%であり、600mg/日投与群、900mg/日投与群は150mg/日投与群に比し、有意な改善効果を認めた。副作用の発現頻度は150mg/日投与群、600mg/日投与群、900mg/日投与群それぞれ18.1%（36/199例）、21.5%（43/200例）、17.8%（35/197例）と全体ではほぼ同様で、各群間に有意差は認められなかった。なお、下痢については高用量で発現頻度が高い傾向が認められた⁹⁾。
2. 17.1.2 長期投与試験
   1. (1) 原発性胆汁性肝硬変（PBC）患者にウルソデオキシコール酸600mg/日を48～132週間投与し肝機能改善効果を検討したところ、改善以上の改善率は81.8%（27/33例）であった¹⁰⁾。
   2. (2) C型慢性肝炎患者にウルソデオキシコール酸600mg/日（必要に応じ900mg/日へ増量）を1年以上投与したところ、ALTの変化率（中央値）は－43.4%（257例）と有意な低下を認め、効果の持続が確認された¹¹⁾。

ウルソデオキシコール酸は胆汁分泌を促進する作用（利胆作用）により胆汁うっ滞を改善する。また、投与されたウルソデオキシコール酸は肝臓において、細胞障害性の強い疎水性胆汁酸と置き換わり、その相対比率を上昇させ、疎水性胆汁酸の肝細胞障害作用を軽減する（置換効果）。さらに、ウルソデオキシコール酸はサイトカイン・ケモカイン産生抑制作用や肝臓への炎症細胞浸潤抑制作用により肝機能を改善する。そのほか、下記の胆石溶解作用、消化吸収改善作用が知られている^{11),12),13),14),15),16),17),18),19),20),21),22),23),24),25),26)}。

胆石摘出術後患者5例にT-チューブドレナージを設置し、ウルソデオキシコール酸150mg/日を14日間経口投与したところ、肝胆汁流量は投与5日目より増加した¹²⁾。

1. 18.3.1 肝の摂取・排泄機能改善作用

   慢性肝疾患患者にウルソデオキシコール酸150mg/日を3ヵ月間経口投与し、その前後に^99mTc-PMTを静注して動態解析を行ったところ、肝の摂取排泄曲線のピークタイムが有意に短縮した¹³⁾。

2. 18.3.2 動物モデルにおける肝障害抑制作用
   1. (1) 自己免疫性肝炎モデルマウスに0.3%濃度になるように調製したウルソデオキシコール酸飼料を摂取させたところ、リポポリサッカライド投与による生存率の低下、血中AST及びALTの上昇、肝組織における壊死及び炎症細胞浸潤を抑制した¹⁴⁾。
   2. (2) コンカナバリンA誘発肝障害モデルマウスにウルソデオキシコール酸50及び150mg/kgを経口投与したところ、血中AST及びALTの上昇を抑制した。また、本モデルにウルソデオキシコール酸150mg/kgを経口投与したところ、血中TNF-α、IL-6及びMIP-2（ヒトのIL-8に相当）上昇を抑制した。さらに、肝臓において好中球浸潤の指標となるミエロペルオキシダーゼ（MPO）活性の上昇を抑制した¹⁵⁾。
   3. (3) ケノデオキシコール酸（CDCA）誘発肝障害モデルハムスターにウルソデオキシコール酸50及び150mg/kgを経口投与したところ、血中ALTの上昇を抑制した¹⁶⁾。
3. 18.3.3 疎水性胆汁酸の肝細胞障害性に対する軽減作用

   ヒト肝細胞由来のChang細胞を用いたin vitro実験で、培養液中にCA、CDCAあるいはウルソデオキシコール酸を添加して細胞障害性を検討したところ、細胞障害性の強さはCDCAが最も強く、CAとウルソデオキシコール酸は同程度に弱かった。また、CDCAによる細胞障害性はウルソデオキシコール酸の添加により有意に低下した¹⁷⁾。

4. 18.3.4 細胞系に対するサイトカイン・ケモカイン産生抑制作用

   マウス肝非実質細胞とリンパ球を用いたin vitro試験で、コンカナバリンA添加によるTNF-α及びIL-6産生を抑制した¹¹⁾。ラット肝実質細胞を用いたin vitro試験で、TNF-α添加によるRANTES産生を抑制した¹¹⁾。

1. 18.4.1 回腸切除患者12例にウルソデオキシコール酸150mg/日を1ヵ月間経口投与し、その前後で血中高級脂肪酸、脂溶性ビタミン濃度を測定したところ、血中リノール酸、リノレン酸、ビタミンD、Eの各濃度が上昇した¹⁸⁾。
2. 18.4.2 膵液分泌促進作用

   ラット及びイヌの十二指腸内に2.55×10^－2Mに調製したウルソデオキシコール酸溶液2.5mL/kgを投与したところ、ラットにおいて膵液量の増加を、またイヌでは重炭酸濃度の増加及びアミラーゼなど膵酵素活性の上昇を認めた¹⁹⁾。

1. 18.5.1 胆のう胆汁のコレステロール不飽和化作用

   コレステロール系胆石症患者5例にウルソデオキシコール酸300mg/日を2ヵ月間、その後増量し、600mg/日を2ヵ月間経口投与したところ、いずれの用量においても胆のう胆汁中のコレステロールの相対比率は低下し、Lithogenic Indexの改善を認めた²⁰⁾。

2. 18.5.2 液晶形成作用

   コレステロール系胆石症患者5例にウルソデオキシコール酸600mg/日を1週間経口投与し、胆のう胆汁を採取し、偏光顕微鏡で観察したところ、胆汁中に多成分型の液晶が認められ、コレステロールはこの液晶中に多量に可溶化されていた²¹⁾。

3. 18.5.3 コレステロールの腸管吸収抑制作用

   健康成人6例にウルソデオキシコール酸600mg/日を1ヵ月間経口投与したところ、腸管におけるコレステロール吸収を抑制した²²⁾。