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1. 9.1.1 骨髄機能抑制のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。,,

2. 9.1.2 感染症を合併している患者（重篤な感染症を合併している患者を除く）

   骨髄機能抑制により、感染症を増悪させるおそれがある。

減量を考慮するなど、注意して投与すること。中枢神経系障害が多く発生するとの報告がある。副作用が強くあらわれるおそれがある。

副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.4.1 妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
2. 9.4.2 パートナーが妊娠する可能性のある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
3. 9.4.3 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。催奇形性を疑う症例報告があり、また、動物実験（マウス、ラット）で催奇形作用が報告されている。

授乳しないことが望ましい。本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある。

副作用の発現に特に注意すること。

60歳以上の高齢者には、中枢神経系障害があらわれやすいので十分注意し、1回投与量1.5g/m²までの減量投与も考慮すること。また、用量並びに投与間隔に留意する等患者の状況を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。
地固め療法においても、支持療法を積極的に行い、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。なお、本療法を高齢者に施行するにあたっては、患者の全身状態等を考慮し、慎重に患者を選択すること。

1. 11.1.1 骨髄機能抑制に伴う血液障害（頻度不明）

   汎血球減少、白血球減少、血小板減少、貧血、網赤血球減少、巨赤芽球様細胞の発現等の副作用が強くあらわれることがある。白血球数や血小板数の減少により重篤な感染症又は出血等を引き起こした場合は、投与を中止すること。また、必要に応じて抗菌剤の投与又は血小板輸血等、適切な処置を行うこと。なお、高度な骨髄機能抑制の持続により、重篤な感染症、敗血症、出血等を併発し、死亡した症例も報告されている。,,,,,

2. 11.1.2 ショック（頻度不明）

   呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等のアナフィラキシーを伴うことがある。異常が認められた場合には投与を中止し、血圧の維持、体液の補充管理、気道の確保等の適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 シタラビン症候群（頻度不明）

   シタラビン症候群として発熱、筋肉痛、骨痛、ときに斑状丘疹性皮疹、胸痛、結膜炎及び倦怠感があらわれることがある。この症候群は通常薬剤投与後6～12時間で発現する。なお、このような症状があらわれた場合には副腎皮質ホルモン剤の投与等、適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 急性呼吸促迫症候群（2.4%）、間質性肺炎（頻度不明）

   急速に進行する呼吸困難、低酸素血症、両側性びまん性肺浸潤影・間質性陰影等の胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し、呼吸管理等の適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 肝機能障害（2.4%）、黄疸（2.4%）

   AST、ALT、ビリルビンの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。高度な肝障害が引き起こされることがあり、また肝障害が遷延する傾向がある。このため、肝障害出現時には、肝機能の回復が認められるまで、適切な間隔にて肝機能検査を行うこと。肝障害出現時、肝機能の悪化や回復の遷延を引き起こす可能性のある薬剤は慎重に投与すること。

6. 11.1.6 不整脈、心不全

   完全房室ブロック（2.4%）、徐脈、心筋障害（いずれも頻度不明）があらわれることがある。

7. 11.1.7 消化管障害（頻度不明）

   消化管潰瘍、出血、好中球減少性腸炎等の消化管障害があらわれたとの報告がある。

8. 11.1.8 中枢神経系障害

   一般に可逆的である言語障害（7.3%）、運動失調（頻度不明）、傾眠（12.2%）、昏睡（頻度不明）、白質脳症（頻度不明）等の中枢神経系障害があらわれることがある。

9. 11.1.9 肝膿瘍（頻度不明）
10. 11.1.10 急性膵炎、肺浮腫、有痛性紅斑（いずれも頻度不明）

1. 14.1.1 本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚に薬液が付着した場合には、直ちに多量の流水でよく洗い流すこと。
2. 14.1.2 細菌汚染に注意して用時調製し、未使用の残液は適切に廃棄すること。

本剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、白血病、肺腺癌等の二次性悪性腫瘍が発生したとの報告がある。

染色分体の切断を含む重度の染色体異常及びげっ歯類の培養細胞の悪性形質転換が報告されている^1),2)。また、細菌を用いた復帰突然変異試験において、変異原性が報告されている。,

1. 16.1.1 単回投与

   ³H-シタラビンの3g/m²を癌患者に単回静脈内投与した場合、血漿中のシタラビン濃度は二相性を示し、第一相10～20分、第二相2～3時間の半減期で消失した^3),4)（外国人データ）。

シタラビン（Ara-C）を癌患者に静脈内投与あるいは持続点滴静脈内投与すると90%以上が肝臓、血液中等でuracil arabinoside（Ara-U）に代謝された^3),4)（外国人データ）。

シタラビン（Ara-C）を癌患者に静脈内投与あるいは持続点滴静脈内投与すると、大部分が24時間以内に尿中に排泄された³⁾（外国人データ）。

• 〈シタラビン大量療法〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ相臨床試験

     43施設において再発あるいは難治性急性白血病を対象に臨床試験を実施した^5),6)。

     完全寛解率	部分寛解率	寛解率 （「部分寛解」以上）
     46.2%（18/39）	5.1%（2/39）	51.3%（20/39）

     副作用発現頻度は100.0%（41例中41例）であった。主な副作用は、食欲不振39例（95.1%）、倦怠（感）38例（92.7%）、嘔気37例（90.2%）、発熱36例（87.8%）、嘔吐33例（80.5%）であった⁷⁾。

  2. 17.1.2 海外臨床試験
     1. (1) 再発・難治性急性リンパ性白血病に対する効果（併用療法）

        再発・難治性急性リンパ性白血病を対象に実施されたシタラビン大量療法（2～3g/m²/12時間×4～10回）を組み入れた併用療法では、ミトキサントロンとの併用で完全寛解率64%（7/11例）及び50%（12/24例）、L-アスパラギナーゼとの併用で完全寛解率45%（10/22例）、エトポシドとの併用で完全寛解率56%（10/18例）であった^{8),9),10),11)}。

     2. (2) 再発・難治性悪性リンパ腫に対する効果（併用療法）

        再発・難治性悪性リンパ腫を対象に実施されたシタラビン大量療法を組み入れた併用療法における完全寛解率はそれぞれ、DHAP（シタラビン2g/m²×2＋デキサメタゾン＋シスプラチン）で31%（28/90例）、ESHAP（シタラビン2g/m²×1＋エトポシド＋メチルプレドニゾロン＋シスプラチン）で37%（45/122例）、NOAC（シタラビン3g/m²×2＋ミトキサントロン）で23%（7/31例）であった^12),13),14)。

シタラビン大量投与によりヌクレオシド細胞膜透過能の低下を克服する細胞外シタラビン濃度を得る¹⁵⁾。
再発・難治性白血病患者では白血病細胞におけるヌクレオシド細胞膜透過能が低下していると考えられている¹⁶⁾。シタラビン大量療法で細胞外のシタラビン濃度を高めることにより、細胞内外の濃度差が大きくなり、トランスポーターを介する膜透過が亢進し、細胞内シタラビン濃度が上昇する。そのため、リン酸化の基質であるシタラビンの量が増加し、結果的に細胞内Ara-CTP濃度の上昇をもたらし、抗腫瘍効果に結びつくものと考えられる^17),18)。

1. 18.2.1 シタラビン大量投与により細胞内Ara-CTP濃度を高め、薬剤耐性を克服する^19),20)。
2. 18.2.2 シタラビン大量投与時に生成するAra-Uがシタラビンの殺細胞作用及び抗腫瘍効果を増強させる^19),21),22)。
   1. (1) 生成物の競合阻害を介しデオキシシチジンデアミナーゼによるシタラビン不活性化を抑制する。
   2. (2) 細胞周期をS期に滞留させ、このS期細胞の蓄積が、デオキシシチジンキナーゼ等のS期に特異的な酵素の相対的増加を引き起こし、シタラビン→Ara-CMP→Ara-CTP→シタラビン-DNAの代謝を促進する。
3. 18.2.3 シタラビン大量投与により到達する最高血漿中濃度以下の濃度で、細胞周期のS期に特異的にアポトーシスを誘導する^23),24)。