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処方箋医薬品注)
○骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症○骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長○骨端線閉鎖を伴わない軟骨異栄養症における低身長○成人成長ホルモン分泌不全症(重症に限る)○骨端線閉鎖を伴わないSGA(small-for-gestational age)性低身長症○骨端線閉鎖を伴わないヌーナン症候群における低身長
染色体検査によりターナー症候群と確定診断された者で、現在の身長が同年齢の[標準値-2SD]以下である場合、又は年間の成長速度が2年以上にわたって標準値の-1.5SD以下である場合。
1年ごとに以下の基準を満たしているかどうかを判定し、いずれかを満たしたときに治療の継続をする。・成長速度 ≧4.0cm/年・治療中1年間の成長速度と治療前1年間の成長速度の差が、≧1.0cm/年の場合・治療2年目以降で、治療中1年間の成長速度が下記の場合 2年目 ≧2.0cm/年 3年目以降 ≧1.0cm/年 ただし、以上のいずれも満たさないとき、又は骨年齢が15歳以上に達したときは投与を中止すること。
現在の身長が同性、同年齢の[標準値-3SD]以下である場合。
1年ごとに以下の基準を満たしているかどうかを判定し、いずれかを満たしたときに治療の継続をする。・成長速度 ≧4.0cm/年・治療中1年間の成長速度と治療前1年間の成長速度の差が、≧1.0cm/年の場合・治療2年目以降で、治療中1年間の成長速度が下記の場合 2年目 ≧2.0cm/年 3年目以降 ≧1.0cm/年
成長ホルモン分泌刺激試験の種類
重症と診断される血清(血漿)成長ホルモン濃度の頂値
インスリン、アルギニン、グルカゴン
1.8ng/mL以下
GHRP-2
9ng/mL以下
以下のいずれの基準も満たすこと。
出生時の体重及び身長がともに在胎週数相当の10パーセンタイル未満であり、かつ出生時の体重あるいは身長のいずれかが在胎週数相当の[標準値-2SD]未満であること。なお、重症の新生児では出生時に身長が測定できないことがあるので、測定されていない場合には出生体重のみで判定すること。
・3歳以上の患者であること・治療開始時点における身長が同性、同年齢の[標準値-2.5SD]未満・治療開始前1年間の成長速度が標準成長速度の0SD未満
1年ごとに以下の基準を満たしているかどうかを判定し、いずれかを満たしたときに治療の継続をする。・成長速度 ≧4cm/年・治療中1年間の成長速度と、投与前1年間の成長速度の差が1.0cm/年以上の場合・治療2年目以降、増量後の治療中1年間の成長速度が下記の場合 2年目 ≧2.0cm/年 3年目以降 ≧1.0cm/年ただし、二次性徴発来後、年間成長速度が2cmを下回るとき、あるいは骨年齢が男17歳、女15歳以上に達したときは投与を中止すること。
・3歳以上の患者であること・現在の身長が同性、同年齢の[標準値-2SD]以下であること
1年ごとに以下の基準を満たしているかどうかを判定し、いずれかを満たしたときに治療の継続をする。・成長速度≧4cm/年・治療中1年間の成長速度と、投与前1年間の成長速度の差が1.0cm/年以上の場合・治療2年目以降、増量後の治療中1年間の成長速度が下記の場合 2年目 ≧2.0cm/年 3年目以降 ≧1.0cm/年ただし、骨年齢が男17歳、女15歳以上に達したときは投与を中止すること。
効能又は効果
用法及び用量
骨端線閉鎖を伴わない成長ホルモン分泌不全性低身長症
通常1週間に体重kg当たり、ソマトロピン(遺伝子組換え)として0.175mgを6～7回に分けて皮下に注射する。
骨端線閉鎖を伴わないターナー症候群における低身長
通常1週間に体重kg当たり、ソマトロピン(遺伝子組換え)として0.35mgを6～7回に分けて皮下に注射する。
骨端線閉鎖を伴わない軟骨異栄養症における低身長
成人成長ホルモン分泌不全症(重症に限る)
通常開始用量として、1週間に体重kg当たり、ソマトロピン(遺伝子組換え)として0.021mgを6～7回に分けて皮下に注射する。患者の臨床症状に応じて1週間に体重kg当たり0.084mgを上限として漸増し、1週間に6～7回に分けて皮下に注射する。なお、投与量は臨床症状及び血清インスリン様成長因子-I(IGF-I)濃度等の検査所見に応じて適宜増減する。ただし、1日量として1mgを超えないこと。
骨端線閉鎖を伴わないSGA(small-for- gestational age)性低身長症
通常1週間に体重kg当たり、ソマトロピン(遺伝子組換え)として0.23mgを6～7回に分けて皮下に注射する。なお、効果不十分な場合は1週間に体重kg当たり0.47mgまで増量し、6～7回に分けて皮下に注射する。
骨端線閉鎖を伴わないヌーナン症候群における低身長
*糖尿病患者では、投与開始前に血糖（血糖値、HbA1c等）及び糖尿病合併症（糖尿病網膜症等）の病勢をコントロールしておくこと。投与開始後は定期的に血糖値、HbA1c等を測定し、また、糖尿病合併症（糖尿病網膜症等）を含め、患者の状態を注意深く観察すること。必要に応じて、糖尿病用薬の投与量の調整を行うこと。投与開始後に糖尿病の症状の顕在化又は悪化が認められた場合は、本剤の投与量の減量又は一時的な投与中止等、適切な処置を行うこと。耐糖能異常のある患者又は糖尿病の危険因子を持つ患者（肥満、家族歴に糖尿病を持つ患者等）では、慎重に観察すること。糖尿病が顕在化することがある。
脳腫瘍の進行や再発の観察を十分に行うこと。成長ホルモンは細胞増殖作用を有する。
定期的に画像診断を実施し、脳腫瘍の発現や再発の有無を注意深く観察すること。成人成長ホルモン分泌不全症の患者では脳腫瘍の既往のある患者が多く含まれており、国内及び海外臨床試験において、成長ホルモン投与後に脳腫瘍の再発が報告されている。
ときに一過性の浮腫があらわれることがある。
低身長改善の利益が大孔狭窄悪化の不利益を上回ると判断される場合のみ投与を考慮すること。大孔から上部頸椎のMRI等による定期的観察を十分に行い、大孔狭窄の悪化がみられた場合には本剤の投与を中止すること。本剤により症状の悪化を助長する可能性がある。
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
投与量の減量あるいは投与中止も考慮に入れて、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。また、外国において、成人成長ホルモン分泌不全症患者における成長ホルモン維持用量は加齢に伴い減少することが報告されている。
主にCYP3Aで代謝される薬剤
性ホルモン製剤
抗てんかん薬
*シクロスポリン 等
これらの薬剤の血中濃度が低下し、作用が減弱することがあるので、これらの薬剤の用量に注意すること。
成長ホルモンがCYP3Aにより代謝される化合物のクリアランスを増加させる可能性があるため。
糖質コルチコイド
成長ホルモンの成長促進作用が抑制されることがある。
糖質コルチコイドが成長抑制作用を有するため。
血清コルチゾール濃度が低下することがあるので、糖質コルチコイドの用量に注意すること。
成長ホルモンが11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型（11β-HSD-1）を抑制することにより、コルチゾンからコルチゾールへの変換を減少させるため。
経口エストロゲン
成長ホルモンの作用が抑制されることがある。成人成長ホルモン分泌不全症（重症に限る）の患者では本剤の増量を検討すること。
エストロゲンがIGF-I産生を抑制するため。
*糖尿病用薬
*インスリン製剤
*ビグアナイド系薬剤
*スルホニルウレア剤
*速効型インスリン分泌促進薬
*α-グルコシダーゼ阻害剤
*チアゾリジン系薬剤
*DPP-4阻害剤
*GLP-1受容体作動薬
*SGLT2阻害剤 等
*
*本剤投与により、血糖値が上昇することがある。定期的に血糖値、HbA1c等を測定し、これらの薬剤の投与量の調整を行うこと。
*成長ホルモンがインスリン感受性を低下させるため。
甲状腺ホルモン
本剤投与により甲状腺機能低下が顕在化又は悪化することがあるので、甲状腺ホルモンの用量に注意すること。
成長ホルモンの投与により、中枢性（二次性）甲状腺機能低下症があらわれることがあるため。
O脚を合併した軟骨異栄養症患者に本剤を投与した場合に、O脚が悪化し、手術を受けた症例が報告されている。
ネフローゼ症候群(浮腫、尿蛋白、低蛋白血症)があらわれることがある。
*耐糖能低下があらわれ、糖尿病を発症することがある。
5%以上
1～5%未満
1％未満
頻度不明
過敏症
そう痒(症)、発疹(じん麻疹、紅斑等)
内分泌
*TSH上昇及び低下、耐糖能低下
T3値の増加及び減少、T4値の増加及び減少、甲状腺機能低下症注4)
肝臓
ALT上昇
AST上昇、γ-GTP上昇
消化器
嘔気、嘔吐、腹痛
筋・骨格系
関節痛・下肢痛等の成長痛
筋痛、四肢痛、背部痛
踵骨骨端炎、筋痙縮、筋骨格硬直
大腿骨骨頭壊死、有痛性外脛骨、外骨腫、大腿骨骨頭辷り症、周期性四肢麻痺、側弯症等の脊柱変形の進行、関節硬直
投与部位
注射部位反応（熱感・疼痛・発赤・硬結）
皮下脂肪の消失
神経系
倦怠感、頭痛、感覚障害(しびれ、錯感覚、感覚鈍麻等)
手根管症候群
頭蓋内圧亢進に伴う乳頭浮腫・視覚異常・頭痛・悪心・嘔吐
その他
浮腫
ALP上昇
LDH上昇、血清P上昇、蛋白尿、白血球数上昇、遊離脂肪酸上昇、尿潜血・顕微鏡的血尿、好酸球増多
CK(CPK)上昇、ミオグロビン上昇
過量投与により最初は血糖低下が、次いで血糖上昇が認められることがある。長期の過量投与により先端巨大症の症状が認められることがある1),2) 。
*(1）本剤の使用にあたっては必ず添付の取扱説明書を読むこと。また本剤はJIS T 3226-2に準拠したA型専用注射針を用いて使用すること。本剤はA型専用注射針との適合性の確認をペンニードルで行っている。（2）1本の本剤を複数の患者に使用しないこと。（3）使用済みの本剤を再使用したり、他剤の投与に使用しないこと。（4）使用中に液が変色した場合は使用しないこと。（5）カートリッジにひびが入っている場合は使用しないこと。
皮下注射する場合には、注射部位を上腕、大腿、腹部、臀部等広範に求め、順序よく移動し、同一部位に短期間内に繰り返し注射しないこと。
ラットを用いた妊娠前、妊娠初期投与試験において、高投与量群で交尾率及び妊娠率の低下が報告されている。
健康成人に、ヒト成長ホルモン体表面積m2あたり2.5mg (約0.08mg/kg)を皮下注射した場合の体内薬物動態のパラメータは以下のとおりである(外国試験)3) 。
N
Cmax(ng/mL)(幾何平均値 ; SD)
Tmax(hr)(中央値 ; SD)
AUC(ng・hr/mL)(幾何平均値 ; CV)
ノルディトロピンS注5mg注5)
24
46.06 ; 14.45
4.12 ; 1.16
406.79 ; 22.55
ノルディトロピンS注10mg注5)
25
45.18 ; 14.05
4.13 ; 1.52
392.18 ; 23.20
ノルディトロピンS注15mg注5)
27
42.39 ; 12.96
4.10 ; 1.23
396.90 ; 25.20
0.5国際単位(0.175mgに相当)/kg/週を週6～7回に分けて皮下投与した。
治療歴
対象人数
成長速度(cm/年)
未治療時
前治療時
治療初年度
無
9
4.0±2.4
－
9.2±2.9
有
28
7.0±2.4
6.7±1.9
平均±SD
注)試験期間6ヵ月の身長の伸びを1年間の身長の伸びに換算し求めた。治療歴の無い被験者（安全性解析対象症例15例）で4例6件、治療歴を有する被験者（安全性解析対象症例36例）で5例7件の副作用が認められた4) 。
0.5国際単位(0.175mgに相当)/kg/週を週5～7回に分けて皮下投与した。
10
3.9±0.7
10.3±2.5
11
6.8±1.4
7.0±1.1
注)試験期間6ヵ月の身長の伸びを1年間の身長の伸びに換算し求めた。治療歴の無い被験者及び有する被験者（安全性解析対象症例21例）いずれにおいても副作用は認められなかった5) 。
0.5国際単位(0.175mgに相当)/kg/週を週2～4回に分けて皮下投与又は筋肉内投与した。
23
3.4±1.3
8.2±1.6
3.5±1.4
6.8±1.6
6.9±1.9
注)試験期間12ヵ月未満の例では1年間の身長の伸びに換算し求めた。治療歴の無い被験者及び有する被験者（安全性解析対象症例53例）でそれぞれ1例1件の副作用が認められた6) 。
1.0国際単位(0.35mgに相当)/kg/週を週6～7回に分けて皮下投与した。
41
3.7±1.0
7.2±1.3
0.5国際単位/kg/週の投与を受けた被験者を含む91例中13件に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた7) 。
19
3.9±1.2
6.7±1.2
2～5ヵ月
2
4.2±0.6
10.3±5.1
7.3±2.1
6～11ヵ月
4
3.9±1.7
7.3±1.0
5.2±1.2
12～18ヵ月
4.1±1.8
6.5±1.1
4.9±0.8
治療歴の無い被験者及び有する被験者（0.5国際単位/kg/週の投与を受けた被験者を含む60例）いずれにおいても副作用は認められなかった8) 。
GH 分泌刺激試験によりGH頂値が3ng/mL未満であった成人成長ホルモン分泌不全症患者を対象に0.021mg/kg/週～0.084mg/kg/週を皮下投与した。
項目
投与群
試験開始
24週後
変化率(%)
群間差(95%信頼区間)p値
躯幹部体脂肪量(kg)
本剤(n=56)
10.28±4.15
8.85±4.44
-16.16±1.81
-17.82(-22.90, -12.74)p<0.0001
プラセボ(n=54)
9.85±4.13
9.97±4.27
1.66±1.84
変化量
血清IGF-ISDスコア
-2.16±1.33
1.16±1.92
3.35±0.17
3.34(2.87, 3.81)p<0.0001
-2.47±1.11
-2.44±1.26
0.01±0.17
副作用発現頻度は67.8％（40/59例）であった。主な副作用（発現頻度が10%以上であった事象）は関節痛20.3%（12/59例）、末梢性浮腫18.6%（11/59例）、浮腫13.6%（8/59例）及び感覚鈍麻10.2%（6/59例）であった9) 。
比較対照試験を完了した成人成長ホルモン分泌不全症患者を対象に皮下投与した。・用量調整群: 0.021mg/kg/週から投与を開始し、臨床症状及び血清IGF-I濃度を参照して用量を調整・固定用量群: 0.021mg/kg/週～0.084mg/kg/週
48週後
用量調整群(n=65)
9.37±3.77
8.73±4.15
-8.12±2.36
1.23(-7.03, 9.48)p=0.7684
固定用量群(n=31)
9.79±5.26
9.15±5.71
-9.35±3.42
用量調整群(n=69)
-0.54±2.52
0.27±1.52
0.90±0.18
-0.48 (-1.11, 0.15)p=0.1312
固定用量群(n=34)
-0.94±2.28
0.59±1.86
1.38±0.26
副作用発現頻度は、用量調整群で57.7%（41/71例）、固定用量群で59.5%（22/37例）であった。主な副作用（いずれかの治療群で10%以上）は、インスリン様増殖因子（IGF-I）増加で、用量調整群で12.7%（9/71例）、固定用量群で18.9%（7例/37例）であった10) 。
SGA性低身長小児を対象に0.033mg/kg/日(0.23mg/kg/週に相当)又は0.067mg/kg/日(0.47mg/kg/週に相当)を208週間皮下投与した。(1)身長SDスコアの変化量
52週後
104週後
208週後
Δ身長SDスコア
0.23mg/kg/週
0.55±0.05(n=33)
0.79±0.07(n=33)
1.08±0.09(n=30)
0.47mg/kg/週
0.89±0.05(n=34)
1.39±0.07(n=34)
1.92±0.09(n=29)
無治療群
0.08±0.08(n=15)
-
最小二乗平均±SE
(2)身長SDスコア及び成長速度SDスコアの経時推移
ベースライン
156週後
身長SDスコア
-2.95±0.62(n=33)
-2.43±0.67(n=31)
-2.19±0.72(n=31)
-1.99±0.79(n=27)
-1.88±0.78(n=27)
-2.90±0.67(n=34)
-2.02±0.78(n=34)
-1.41±0.69(n=32)
-1.12±0.71(n=29)
-0.91±0.72(n=28)
成長速度SDスコア
-1.70±0.99(n=33)
2.47±1.93(n=31)
1.11±1.24(n=31)
0.69±1.09(n=27)
0.28±1.33(n=27)
-2.03±1.45(n=34)
4.79±1.94(n=34)
2.89±1.13(n=32)
2.16±1.59(n=29)
1.47±1.87(n=28)
注)ベースライン時の成長速度SDスコアは本剤の投与開始前1年間の成長速度に基づき算出した。 副作用発現頻度は、0.23mg/kg/週群で24.2%（8/33例）、0.47mg/kg/週群で41.2%（14/34例）であった。主な副作用（いずれかの治療群で8％以上）は、関節痛で0.23mg/kg/週群で3.0%（1/33例）、0.47mg/kg/週群で11.8%（4/34例）、四肢痛で0.23mg/kg/週群で6.1%（2/33例）、0.47mg/kg/週群で8.8%（3/34例）であった11) 。
ヌーナン症候群における低身長小児を対象に0.033mg/kg/日(0.23mg/kg/週に相当)又は0.066mg/kg/日(0.47mg/kg/週に相当)を104週間皮下投与した。(1)身長SDスコアの変化量
0.23mg/kg/週(n=25)
0.84±0.09
0.63(0.38, 0.88)p<0.0001
0.47mg/kg/週(n=26)
1.47±0.09
最小二乗平均±SEANCOVA model、有意水準両側5%
-3.24±0.76
-2.62±0.71
-2.40±0.72
-3.25±0.71
-2.25±0.84
-1.78±0.94
-1.99±1.17
2.80±1.13
0.58±1.59
-1.70±1.33
5.01±1.92
2.65±1.76
注)ベースライン時の成長速度SDスコアは本剤の投与開始前1年間の成長速度に基づき算出した。副作用発現頻度は、0.23mg/kg/週群で20.0%（5/25例）、0.47mg/kg/週群で19.2%（5/26例）であった12) 。
主に肝臓に働き、IGF-I分泌を促進する。このIGF-Iが軟骨細胞に作用して骨格の成長をもたらす。また、hGHは脂肪、筋肉、骨組織の成長ホルモン受容体を介して標的細胞に直接作用し、脂肪組織を減少させ、筋肉や骨組織の成長を刺激する。
下垂体摘出ラットによる体重増加、脛骨成長及び軟骨成長を検討した各試験において、下垂体より抽出したヒト成長ホルモン製剤とほぼ同等の身体成長促進作用を示す13) 。
健康成人において血中のソマトメジンC濃度を有意に上昇させることが認められている14) 。
ソマトロピン(遺伝子組換え) （JAN）Somatropin (Genetical Recombination)（JAN）
ヒト成長ホルモン(遺伝子組換え)growth hormone human (genetical recombination)
C990H1528N262O300S7
22,125
本品は白色の粉末である。
191個のアミノ酸からなるペプチド
1.5mL［1本］
1) Gustafsson J.：Acta Paediatr Scand Suppl.1989；362：50-5
2) Randall R.V.：Endocrinology.1989；I，34-54
3) 社内資料：海外(英国)において実施された生物学的同等性試験（2006年3月10日承認）
4) 新美仁男ほか：小児科臨床.1999；52：923-34
5) 髙野加寿恵ほか：薬理と臨床.1991；1：71-81
6) 髙野加寿恵ほか：基礎と臨床.1987；21：6812-26
7) 髙野加寿恵ほか：Progr Med.1989；9：1236-47
8) 清野佳紀ほか：ホルモンと臨床.1995；43：1041-50
9) 社内資料：第III相試験(GHLiquid-1518）（2009年4月22日承認、CTD2.7.6.2）
10) 社内資料：第III相試験(GHLiquid-1519)（2009年4月22日承認、CTD2.7.6.3）
11) 社内資料：第III相試験(GHLiquid-1516、GHLiquid-1517中間解析)（2009年6月17日承認、CTD2.7.6.9）
12) 社内資料：第III相試験(GHLIQUID-4020中間解析)（2017年11月30日承認、CTD2.7.6.1）
13) Jørgensen K.D.：Acta Endocrinol.1987；114：124-31
14) 髙野加寿恵ほか：ホルモンと臨床.1987；35：1265-72
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