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1. 9.1.1 手術、外傷、感染症等の患者

   インスリン需要の変動が激しい。

2. 9.1.2 低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態

   ・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   ・下痢、嘔吐、軽症胃アトニー等の胃腸障害
   ・飢餓状態、不規則な食事摂取
   ・激しい筋肉運動
   ・過度のアルコール摂取者
   

3. 9.1.3 食物の吸収遅延が予測される疾患を有する患者又は食物の吸収を遅延させる薬剤を服用中の患者

   本剤は作用発現が速いことから、低血糖を起こすおそれがある。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者

   低血糖を起こすおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   低血糖を起こすおそれがある。

妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるよう指導すること。妊娠中、周産期等にはインスリンの需要量が変化しやすいため、用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。通常インスリン需要量は、妊娠初期は減少し、中期及び後期は増加する。

用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。インスリンの需要量が変化しやすい。

定期的に検査を行い投与量を調整すること。成長、思春期及び活動性によりインスリンの需要量が変化する。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、低血糖が発現しやすい。

1. 11.1.1 低血糖（頻度不明）

   脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等があらわれることがある。無処置の状態が続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。
   長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β－遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖性昏睡に陥ることがある。
   症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取する等、適切な処置を行うこと。α－グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。経口摂取が不可能な場合は、ブドウ糖の静脈内投与やグルカゴンの筋肉内投与等、適切な処置を行うこと。
   低血糖は臨床的に回復した場合にも、再発することがあるので継続的に観察すること。

2. 11.1.2 アナフィラキシーショック（頻度不明）

   呼吸困難、血圧低下、頻脈、発汗、全身の発疹、血管神経性浮腫等の症状が認められた場合は投与を中止すること。

1. 14.1.1 調製時・調製方法

   （1）本剤はリン酸緩衝液を含む製剤である。
   本剤と他のインスリン製剤との混合に際しては、各製剤の1mLあたりのインスリン含有単位に注意し、混合後直ちに皮下注射すること。その際、各製剤ごとに付された注意を守ること。
   （2）本剤を生理食塩水、5%ブドウ糖溶液または10%ブドウ糖溶液に塩化カリウム40mmol/Lを加えた溶液に混合し、0.05単位/mLから1.0単位/mLの範囲の濃度に調製し、ポリエチレン製の容器中で放置したとき、24時間後までは安定である。
   インスリン製剤は混合した直後に容器への吸着が起きるので、持続静脈内注入は血糖値を観察しながら行うこと。

2. 14.1.2 投与部位

   **皮下注射は、上腕、大腿、腹部、臀部等に行う。投与部位により吸収速度が異なるので部位を決め、その中で注射箇所を毎回変えること。前回の注射箇所より2～3cm離して注射すること。

3. 14.1.3 投与経路

   本剤の投与を皮下注射にて行う場合、まれに注射針が血管内に入り、注射後直ちに低血糖があらわれることがあるので注意すること。

4. 14.1.4 その他

   バイアルの底や壁に付着物がみられたり、液中に塊や薄片がみられることがある。また、使用中に液が変色することがある。これらのような場合は使用しないこと。

1. 15.1.1 インスリン又は経口糖尿病薬の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある¹⁾。
2. 15.1.2 ピオグリタゾンと併用した場合、浮腫が多く報告されている。併用する場合には、浮腫及び心不全の徴候を十分観察しながら投与すること。

1. 16.1.1 皮下注射

   健康成人男子12例にノボラピッド注又は速効型ヒトインスリン0.05単位/kgを皮下注射したときの外因性血中インスリン濃度（ΔIRI；ノボラピッド注投与時はインスリン アスパルト濃度に相当）の薬物動態パラメータを示す。
   本剤投与後のΔIRIのC_maxは速効型ヒトインスリン投与後の約2倍であり、T_maxは約1/2であった²⁾。
   
   
   外因性血中インスリン濃度の薬物動態パラメータ

   投与量 （0.05単位/kg）	n	Cmax （µU/mL）	Tmax （min）	AUC （µU・min/mL）
   ノボラピッド注	12	30.9±9.2	39.2±18.8	3164±515
   速効型ヒトインスリン	12	13.3±4.1	99.2±53.8	2941±530
   （平均±SD）

   

2. 16.1.2 持続静脈内注入

   日本人1型糖尿病患者7例にノボラピッド注又は速効型ヒトインスリンを持続静脈内注入したときの薬物動態パラメータを示す。ノボラピッド注又はヒトインスリンの投与は、最初の1分間は初回負荷用量として注入速度3.56m単位/kg/minで持続静脈内注入し、続く9分間は1分間隔で段階的に注入速度を調節、その後は1.25m単位/kg/minの一定速度で240分まで注入を継続した。
   
   
   持続静脈内注入時及び注入終了後の薬物動態パラメータ

   	n	CLss(L/h)	t1/2(4.0～4.5h)(h)	t1/2(4.5h～)(h)注3)
   ノボラピッド注	7	42.919	0.142	0.900
   速効型ヒトインスリン	7	41.025	0.134	1.213
   比 [95%信頼区間]	7	1.046 [0.967;1.132]	1.059 [0.914;1.227]	0.741 [0.540;1.019]
   幾何平均値及び幾何平均値の比（ノボラピッド注/速効型ヒトインスリン） CLss：定常状態（注入開始後180～240分）におけるクリアランス 注3) n=6

   ノボラピッド注と速効型ヒトインスリンの持続静脈内注入時（0～240分）及び注入終了後の血清中濃度は同様のプロファイルを示した。ノボラピッド注とヒトインスリンの血清中濃度はともに持続注入開始直後から上昇し、注入終了時まで定常状態を維持した。注入終了後はともに二相性の消失プロファイルを示し、注入終了後30分までは急速に、その後は緩やかに減少した³⁾。

   

3. 16.1.3 筋肉内注射

   日本人1型糖尿病患者6例にノボラピッド注又は速効型ヒトインスリン0.2単位/kgを単回筋肉内投与したときの薬物動態パラメータを示す。
   
   
   筋肉内注射後の薬物動態パラメータ

   投与量 (0.2単位/kg)	n	Cmax (pmol/L)	Tmax (h)	AUC0-480min (h・pmol/L)
   ノボラピッド注	6	538.201	1.222	1509.190
   速効型 ヒトインスリン	6	451.734	2.542	1543.517
   比又は差 [95%信頼区間]	6	1.191 [0.557;2.546]	-1.319 [-2.378;-0.261]	0.978 [0.825;1.159]
   Cmax及びAUC0-480minは幾何平均値及び幾何平均値の比（ノボラピッド注/速効型ヒトインスリン） Tmaxは平均値及び平均値の差（ノボラピッド注-速効型ヒトインスリン）

   ノボラピッド注の単回筋肉内投与後の血清中濃度推移からは、その吸収及び消失が速効型ヒトインスリンと比べてわずかに速い傾向がみられた⁴⁾。

   

1. 16.8.1 皮下注射後の血糖値

   健康成人男子12例にノボラピッド注又は速効型ヒトインスリン0.05単位/kgを皮下注射したときのΔ血糖値（投与前値からの血糖降下量）の薬力学的パラメータを示す。
   本剤の投与により、速やかな血糖降下作用が認められ、最大血糖降下量（Δ血糖値のC_max）は速効型ヒトインスリンに比較して大きいことが示された⁴⁾。
   
   Δ血糖値の薬力学的パラメータ

   投与量 （0.05単位/kg）	n	Cmax （mg/dL）	Tmax （min）	AUC （mg・min/dL）
   ノボラピッド注	12	29.6±12.1	69.6±22.2	2897±1073
   速効型ヒトインスリン	12	17.3±9.3	124.2±53.7	2552±1654
   （平均±SD）

   

   
   血糖降下作用のおよその目安

   作用発現時間	最大作用発現時間	作用持続時間
   10～20分	1～3時間	3～5時間

1. 17.1.1 国内第III相試験

   Basal-Bolus療法を実施中のインスリン依存型糖尿病患者を対象とした比較試験（ノボラピッド注群：143例、速効型ヒトインスリン群：62例）において、ノボラピッド注の24週間の食直前投与によりHbA1cは投与開始時7.91%、投与終了時7.76%と低下が認められたが、速効型ヒトインスリン群（以下対照群）ではそれぞれ7.97%及び8.00%とほぼ同様の値を示した。HbA1cの変化量（投与終了時-投与開始時）を両群で比較した結果、本剤の対照群に対する非劣性が示された。また、食後90分血糖値の変化量については、本剤投与群では対照群に比較して有意な低下が認められた（本剤投与群：投与開始時205mg/dL、投与終了時156mg/dL）。インスリン投与量の変化量（投与終了時-前治療期）は、本剤投与群で高値を示したが、投与量の増加により低血糖症状の発現が増加することはなく、速効型ヒトインスリンで得られた血糖コントロールが維持された。抗体産生については、特記すべき変動は認められなかった⁵⁾。

2. 17.1.2 海外第III相試験

   1型糖尿病患者を対象に、Basal-Bolus療法においてノボラピッド注を毎食直前に6ヵ月間あるいは12ヵ月間皮下注射した比較試験（ノボラピッド注投与計1,303例）において、ノボラピッド注の投与によりHbA1cの改善が認められ、良好な血糖コントロールが得られた。また、低血糖発現リスクは増加することはなく、第三者の処置あるいはグルカゴン又はグルコース投与を要した夜間における低血糖の発現は、速効型ヒトインスリン群より低頻度であった。抗体産生について検討した結果、投与開始後3ヵ月にヒトインスリン-インスリン アスパルト交叉抗体の上昇が認められたが、その後抗体価は減少し、投与開始後12ヵ月にはほぼ前値に復し、抗体の上昇は血糖コントロール及びインスリン投与量に影響を及ぼすことはなかった⁶⁾⁷⁾。

インスリン アスパルトは、インスリンB鎖28位のプロリン残基をアスパラギン酸に置換したインスリンアナログであり、二量体形成を阻害する性質を有する。製剤中では亜鉛イオンあるいはフェノール等の作用により弱く結合した六量体を形成しているが、皮下注射後は、体液で希釈されることにより、六量体から急速に二量体、単量体へと解離して速やかに血中に移行し、インスリンレセプターに結合し^8)9)10)、インスリンで認められる次の作用により短時間で血糖降下作用を発現する。
1）筋肉・脂肪組織における糖の取込み促進
2）肝臓における糖新生の抑制
3）肝臓・筋肉におけるグリコーゲン合成の促進
4）肝臓における解糖系の促進
5）脂肪組織における脂肪合成促進

正常ブタに皮下投与したとき、血漿中インスリン濃度は速やかに上昇し¹¹⁾ 、同用量のヒトインスリンの投与よりも速やかに血糖降下作用を発現した。