医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 手術、外傷、感染症等の患者

   インスリン需要の変動が激しい。

2. 9.1.2 低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態

   ・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   ・下痢、嘔吐、軽症胃アトニー等の胃腸障害
   ・飢餓状態、不規則な食事摂取
   ・激しい筋肉運動
   ・過度のアルコール摂取者
   

3. 9.1.3 食物の吸収遅延が予測される疾患を有する患者又は食物の吸収を遅延させる薬剤を服用中の患者

   本剤は作用発現が速いことから、低血糖を起こすおそれがある。
   

1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者

   低血糖を起こすおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   低血糖を起こすおそれがある。

妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるよう指導すること。

用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。インスリンの需要量が変化しやすい。

定期的に検査を行い投与量を調整すること。成長、思春期及び活動性によりインスリンの需要量が変化する。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、低血糖が発現しやすい。

1. 11.1.1 低血糖（頻度不明）

   脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等があらわれることがある。無処置の状態が続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。
   長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β－遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖性昏睡に陥ることがある。
   症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取する等、適切な処置を行うこと。α－グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。経口摂取が不可能な場合は、ブドウ糖の静脈内投与やグルカゴンの筋肉内投与等、適切な処置を行うこと。
   低血糖は臨床的に回復した場合にも、再発することがあるので継続的に観察すること。

2. 11.1.2 アナフィラキシーショック（頻度不明）

   呼吸困難、血圧低下、頻脈、発汗、全身の発疹、血管神経性浮腫等の症状が認められた場合は投与を中止すること。

1. 14.1.1 投与時

   （1）本剤は懸濁製剤であるので、次の手順で十分に混和し均一にした後、使用すること。
   ・新しいフレックスペンを使用する場合は、フレックスペンを室温に戻し、図1のようにフレックスペンを手のひらにはさんで往復10回以上水平に転がす。次に図2のようにインスリンカートリッジ内のガラス球が両端まで上下するように、往復10回以上振ること。液が均一に白く濁るまで、上記の懸濁操作を繰り返し行うこと。
   ・2回目以降は、投与前ごとに図2のように、インスリンカートリッジ内のガラス球が両端まで上下するように、往復10回以上液が均一に白く濁るまで振ること。上記操作で不十分な場合は、図1と図2の懸濁操作を繰り返し行うこと。

   （2）本剤はJIS T 3226-2に準拠したA型専用注射針を用いて使用すること。
   本剤はA型専用注射針との適合性の確認をペンニードルで行っている。
   （3）本剤とA型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。
   （4）1本の本剤を複数の患者に使用しないこと。

2. 14.1.2 投与部位

   **皮下注射は、上腕、大腿、腹部、臀部等に行う。投与部位により吸収速度が異なるので部位を決め、その中で注射箇所を毎回変えること。前回の注射箇所より2～3cm離して注射すること。

3. 14.1.3 投与経路

   静脈内に投与しないこと。ただし、皮下注射したとき、まれに注射針が血管内に入り、注射後直ちに低血糖があらわれることがあるので注意すること。

4. 14.1.4 その他

   （1）インスリンカートリッジにインスリン製剤を補充してはならない。
   （2）十分混和しても、インスリンカートリッジの内壁に付着物がみられたり、液中に塊や薄片がみられることがある。また、使用中に液が変色することがある。これらのような場合は使用しないこと。
   （3）インスリンカートリッジにひびが入っている場合は使用しないこと。

1. 15.1.1 インスリン又は経口糖尿病薬の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある ¹⁾ 。
2. 15.1.2 ピオグリタゾンと併用した場合、浮腫が多く報告されている。併用する場合には、浮腫及び心不全の徴候を十分観察しながら投与すること。

健康成人男子16例にノボラピッド30ミックス注又はペンフィル30R注（中間型混合ヒトインスリン（速効型：中間型=3：7））0.15単位/kgを皮下注射したときの外因性血中インスリン濃度(ΔIRI；ノボラピッド30ミックス注投与時はインスリン アスパルト濃度に相当)の薬物動態パラメータを示す。
本剤投与後のΔIRIのC_maxはペンフィル30R注投与後に比較し有意に高く、T_maxは有意に速かった²⁾ 。

外因性血中インスリン濃度の薬物動態パラメータ

1. 16.8.1 皮下注射後の血糖値

   健康成人男子16例にノボラピッド30ミックス注又はペンフィル30R注（中間型混合ヒトインスリン（速効型：中間型=3：7））0.15単位/kgを皮下注射したときのΔ血糖値（投与前値からの血糖降下量）の薬力学的パラメータを示す。
   本剤の投与により、速やかな血糖降下作用が認められ、最大血糖降下量（Δ血糖値のC_max）はペンフィル30R注に比較して大きいことが示された²⁾ 。
   
   Δ血糖値の薬力学的パラメータ

   投与量 （0.15単位/kg）	n	Cmax （mg/dL）	Tmax （min）	AUC0-360min （mg・min/dL）
   ノボラピッド30ミックス注	16	31.6±9.1	103.1±75.7	6844±2330
   ペンフィル30R注	16	26.6±6.9	196.9±86.8	6163±1732
   （平均±SD）

   

   血糖降下作用のおよその目安

   作用発現時間	最大作用発現時間	作用持続時間
   10～20分	1～4時間	約24時間

1. 17.1.1 国内第III相試験

   2型糖尿病患者を対象とした比較試験（ノボラピッド30ミックス注群：321例、ペンフィル30R注群：107例）の成績概要は以下のとおりである。ノボラピッド30ミックス注は1日2回朝食及び夕食直前投与、ペンフィル30R注は1日2回朝食及び夕食30分前投与とした。プライマリーエンドポイントの投与後24週のHbA1cを両群で比較した結果、本剤のペンフィル30R注に対する非劣性が示された。また、本剤投与群の朝食後90分血糖値は、投与後24週においてペンフィル30R注群に比較し有意に低かった。投与後48週の投与量は本剤投与群で多かったが、低血糖症状の発現が増加することはなかった。両群のインスリン アスパルト-ヒトインスリン交叉抗体価は投与後24週までやや上昇し（増加量は本剤投与群で4.3%、ペンフィル30R注群で1.5%）、増加量は本剤投与群で多かった。投与後24週以降、抗体価は低下した³⁾ 。
   
   HbA1c、朝食後90分血糖値及び投与量
   

   		開始時	24週	48週
   HbA1c （%）	ノボラピッド 30ミックス注	7.87±1.11 （n=317）	7.72±0.98 （n=289）	7.75±1.03 （n=275）
   	ペンフィル 30R注	7.73±1.06 （n=106）	7.53±0.93 （n=101）	7.64±0.99 （n=92）
   朝食後 90分血糖値（mg/dL）	ノボラピッド 30ミックス注	265.8±76.3 （n=316）	232.8±69.6 （n=293）	―
   	ペンフィル 30R注	266.1±78.5 （n=105）	249.5±70.0 （n=99）	―
   投与量 （単位）	ノボラピッド 30ミックス注	24.5±12.3 （n=321）	27.6±14.3 （n=295）	29.2±15.7 （n=279）
   	ペンフィル 30R注	23.2±10.7 （n=107）	24.8±11.7 （n=102）	26.2±13.3 （n=96）
   （平均±SD）

インスリン アスパルトは、インスリンB鎖28位のプロリン残基をアスパラギン酸に置換したインスリンアナログであり、二量体形成を阻害する性質を有する。製剤中では亜鉛イオンある いはフェノール等の作用により弱く結合した六量体を形成しているが、皮下注射後は、体液で希釈されることにより、六量体から急速に二量体、単量体へと解離して速やかに血中に移行し、インスリンレセプターに結合し⁴⁾⁵⁾⁶⁾ 、インスリンで認められる次の作用により短時間で血糖降下作用を発現する。
1）筋肉・脂肪組織における糖の取込み促進
2）肝臓における糖新生の抑制
3）肝臓・筋肉におけるグリコーゲン合成の促進
4）肝臓における解糖系の促進
5）脂肪組織における脂肪合成促進
また、プロタミンの添加により、皮下組織におけるインスリン アスパルトの解離が遅延し血中への移行が緩徐となり、血糖降下作用が持続する。

正常ブタに皮下投与したとき、速やかに血糖降下作用を発現し、血糖降下作用を持続することが示された⁷⁾⁸⁾ 。