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1. 9.1.1 手術、外傷、感染症等の患者

   インスリン需要の変動が激しい。

2. 9.1.2 低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態

   ・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   ・下痢、嘔吐等の胃腸障害
   ・飢餓状態、不規則な食事摂取
   ・激しい筋肉運動
   ・過度のアルコール摂取者
   ,

1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者

   低血糖を起こすおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   低血糖を起こすおそれがある。

妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるよう指導すること。妊娠中、周産期等にはインスリンの需要量が変化しやすいため、用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。通常インスリン需要量は、妊娠初期は減少し、中期及び後期は増加する。

用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。インスリンの需要量が変化しやすい。

定期的に検査を行い投与量を調整すること。成長、思春期及び活動性によりインスリンの需要量が変化する。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、低血糖が発現しやすい。

1. 11.1.1 低血糖（頻度不明）

   脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等があらわれることがある。無処置の状態が続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。
   長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β-遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖性昏睡に陥ることがある。
   症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取する等、適切な処置を行うこと。α-グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。経口摂取が不可能な場合は、ブドウ糖の静脈内投与やグルカゴンの筋肉内投与等、適切な処置を行うこと。
   本剤の作用は持続的であるため、回復が遅延するおそれがある。低血糖は臨床的に回復した場合にも、再発することがあるので継続的に観察すること。,,,,,,,

2. 11.1.2 アナフィラキシーショック（0.2%）

   呼吸困難、血圧低下、頻脈、発汗、全身の発疹、血管神経性浮腫等の症状が認められた場合には投与を中止すること。

1. 14.1.1 投与時

   (1)本剤はJIS T 3226-2に準拠したA型専用注射針を用いて使用すること。本剤はA型専用注射針との適合性の確認をペンニードルで行っている。
   (2)本剤とA型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。
   (3)1本の本剤を複数の患者に使用しないこと。

2. 14.1.2 投与部位

   皮下注射は、上腕、大腿、腹部、臀部等に行う。投与部位により吸収速度が異なるので部位を決め、その中で注射箇所を毎回変えること。前回の注射箇所より2～3cm離して注射すること。

3. 14.1.3 投与経路

   静脈内に投与しないこと。皮下注射したとき、まれに注射針が血管内に入り、注射後直ちに低血糖があらわれることがあるので注意すること。

4. 14.1.4 その他

   （1）本剤と他のインスリン製剤を混合しないこと。本剤は他のインスリン製剤との混合により、本剤や混合するインスリン製剤の作用時間や効果が変化するおそれがある。
   （2）注射後は必ず注射針を外すこと。注射針は毎回新しいものを、必ず注射直前に取り付けること。針を付けたままにすると、液漏れや針詰まりにより正常に注射できないおそれがある。また、薬剤の濃度変化や感染症の原因となることがある。
   （3）インスリンカートリッジにインスリン製剤を補充してはならない。
   （4）インスリンカートリッジにひびが入っている場合は使用しないこと。
   （5）インスリンカートリッジの内壁に付着物がみられたり、液中に塊や薄片がみられることがある。また、使用中に液が変色することがある。これらのような場合は使用しないこと。

1. 15.1.1 インスリン又は経口糖尿病薬の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある¹⁾ 。
2. 15.1.2 ピオグリタゾンと併用した場合、浮腫が多く報告されている。併用する場合には、浮腫及び心不全の徴候を十分観察しながら投与すること。

重篤な低アルブミン血症の患者へ投与する場合は注意すること。本剤の作用機序より、血中アルブミン量が本剤の作用動態に影響を及ぼす可能性を完全に否定することはできない。

健康日本人19例に本剤0.1875、0.375、0.75単位/kgを大腿部に単回皮下投与したとき、平均血清中薬物濃度推移は下図の通りであり、最高濃度到達時間は各投与量で投与後4、5.5、7時間（中央値）であった²⁾ 。

1. 16.8.1 健康日本人における皮下注射後のGIRプロファイル

   健康日本人40例に本剤及びインスリン　グラルギン0.4単位/kgを大腿部に単回皮下投与し、24時間正常血糖クランプ法により本剤の作用を検討したとき、本剤に対するグルコース注入率（GIR）は緩徐に増加し、24時間後においても持続していた。
   
   

2. 16.8.2 日本人1型糖尿病患者における皮下注射後のGIRプロファイル

   日本人1型糖尿病患者23例に本剤及びNPHヒトインスリン0.3単位/kgを腹部に単回皮下投与したとき、投与後0-24時間のGIR曲線下面積及び最大GIRに両剤で有意差はなかったが、本剤投与後の最大GIR到達時間は中央値で約6.8時間とNPHヒトインスリン投与時（約2.9時間）に比して有意に遅く、より緩徐な血糖降下作用プロファイルが認められた³⁾ 。

3. 16.8.3 1型糖尿病患者における作用持続時間

   1型糖尿病患者12例を対象に本剤0.4単位/kgを大腿部に単回皮下投与したとき、本剤投与後の作用開始時間は平均約1.6時間、被験者ごとの作用消失時間は約14~24時間以上であり、5例（約42%）においては24時間目でも作用が持続していた⁴⁾ （外国人データ）。

4. 16.8.4 1型糖尿病患者における皮下注射後の血糖降下作用の個体内変動

   1型糖尿病患者52例に本剤、NPHヒトインスリン及びインスリン　グラルギンのいずれか0.4単位/kgを計4回の投薬日ごとに大腿部に単回皮下投与し、GIRを測定した。投与後0-12時間のGIR曲線下面積、投与後0-24時間のGIR曲線下面積、最大GIR、25%0-24時間GIR曲線下面積到達時間の各項目について個体内変動係数（CV%）を薬剤間で比較した。いずれの項目ともNPHヒトインスリン及びインスリン　グラルギンに比べて本剤投与後のCV%は有意に小さく、本剤の投与ごとの血糖降下作用のばらつきが小さいことが示された⁵⁾ （外国人データ）。

1. 17.1.1 Basal-Bolus療法（1型及び2型糖尿病患者）試験（国内第III相試験）

   Basal-Bolus療法を実施中の1型糖尿病患者294例（本剤群196例、NPHヒトインスリン投与群98例）及び2型糖尿病患者102例（本剤群67例、NPHヒトインスリン投与群35例）を対象とし、48週投与試験を行った。本剤及びNPHヒトインスリンの投与回数と投与時期は前治療期のBasalインスリンと同じ（1日1回就寝前又は1日2回朝食前及び就寝前に投与）とした。本剤の開始用量は前治療期のBasalインスリンの70%としたが、試験終了時の用量は前治療と同程度であった。1型糖尿病患者において、本剤はHbA1cを指標とした血糖コントロールに関し、NPHヒトインスリンと非劣性であることが検証された。また、投与終了時の空腹時血糖（FPG）は本剤投与群で有意に低かった。症例数が少なかったが、2型糖尿病患者においても、1型糖尿病患者と同様の結果が得られた。FPGの個体内変動（7日間自己測定による血糖値のSD）は、1型及び2型糖尿病患者いずれにおいても、本剤投与群でNPHヒトインスリン投与群に比べ有意に小さかった。本剤投与群で特異抗体上昇がみられたが、HbA1cの悪化を伴わなかった。夜間低血糖の相対リスクは本剤投与群で低い傾向がみられた。投与終了時の体重は本剤投与群で低く、1型糖尿病患者においては群間に統計学的な有意差が認められた。有害事象及びその他の安全性プロファイルは、1型及び2型糖尿病患者ともに、両投与群で同様であった⁶⁾ 。

   1型糖尿病患者における結果

   評価 項目	本剤			NPHヒトインスリン			群差及び 95%信頼区間注8)
   	n	開始時	終了時	n	開始時	終了時
   HbA1c (%)	195	7.80	7.73	98	7.82	7.70	0.03 [-0.14;0.21]
   FPG (mg/dL)	182	170.02	145.66	89	176.05	158.62	-10.53 [-19.81;-1.25]注10)
   体重 (kg)	196	58.49	58.35	98	60.33	61.18	-0.92 [-1.51;-0.33]注9)
   注8) 分散分析による解析。 注9) p<0.01 注10) p<0.05

2. 17.1.2 経口血糖降下剤にて治療中の2型糖尿病患者試験（国内第III相試験）

   経口血糖降下剤にて治療中の2型糖尿病患者363例（本剤群180例、NPHヒトインスリン投与群183例）を対象とし、36週投与試験を行った。経口血糖降下剤との併用により、本剤及びNPHヒトインスリンを1日1回就寝前に投与した。本剤はHbA1cを指標とした血糖コントロールに関し、NPHヒトインスリンと非劣性であることが検証された。FPGは両投与群で約40mg/dL低下し、投与終了時のFPGは両群間で同程度であった。本剤投与群で特異抗体及び交叉抗体の上昇がみられたが、HbA1cの悪化を伴わなかった。24時間の低血糖及び夜間低血糖の相対リスクは本剤投与群で低い傾向がみられた。体重は両投与群でやや増加したが、本剤投与群で有意に低かった。有害事象及びその他の安全性プロファイルは両投与群で同様であった⁷⁾ 。

   評価 項目	本剤			NPHヒトインスリン			群差及び 95%信頼区間注11)
   	n	開始時	終了時	n	開始時	終了時
   HbA1c (%)	180	8.70	8.10	183	8.72	8.05	0.07 [-0.07;0.21]
   FPG (mg/dL)	175	160.24	118.36	179	159.91	116.44	2.06 [-3.95;8.07]
   体重 (kg)	180	61.19	61.97	183	59.95	61.13	-0.38 [-0.74;-0.02]注12)
   注11) 分散分析による解析。 注12) p<0.05

3. 17.1.3 小児1型糖尿病患者（Basal-Bolus療法）試験（国内第III相試験）

   Basal-Bolus療法を実施中の小児（7～17歳）1型糖尿病患者83例（本剤群56例、NPHヒトインスリン投与群27例）を対象とし、24週投与試験を行った。本剤及びNPHヒトインスリンの投与回数と投与時期は前治療期のBasalインスリンと同じ（1日1回就寝前又は1日2回朝食前及び就寝前に投与）とした。本剤の開始用量は前治療期のBasalインスリンの70%とした。投与終了時のHbA1cは両投与群ともやや上昇した。投与終了時のFPGは統計学的な有意差はなかったが、本剤投与群で低かった。低血糖の相対リスクは24時間及び夜間とも、両投与群で同程度であった。投与終了時のBMIは統計学的な有意差はなかったが、本剤投与群で低かった。有害事象及びその他の安全性プロファイルは両投与群で同様であった。

   評価 項目	本剤			NPHヒトインスリン			群差及び 95%信頼区間注13)
   	n	開始時	終了時	n	開始時	終了時
   HbA1c (%)	55	7.61	7.94	27	7.94	8.07	0.10 [-0.24;0.45]
   FPG (mg/dL)	50	171.20	144.16	25	165.47	162.98	-20.34 [-46.31;5.64]
   BMI (kg/m2)	55	20.5	20.9	27	21.0	21.7	-0.32 [-0.71;0.08]
   注13) 分散分析による解析。

インスリン　デテミルは、ヒトインスリンB鎖29位のリジンにC14脂肪酸側鎖を結合させ、アルブミンと親和性を示すように設計されたインスリンアナログである。この脂肪酸側鎖が、インスリン　デテミル六量体間の自己会合を促す⁸⁾ ことと、皮下注射部位においてアルブミンと結合する⁹⁾ ことから、投与部位からの吸収は緩徐となる。また、血中においては、インスリン　デテミルの98%以上がアルブミンと結合し平衡状態となるため、組織への拡散及び毛細血管壁の透過が可能な非結合型インスリン　デテミルの濃度は低く保たれ、インスリン　デテミルの末梢の標的組織への分布は緩徐である。これらのメカニズムにより、インスリン　デテミルはヒトにおいてNPHヒトインスリンと比較し緩徐な薬物動態及び代謝作用を示す¹⁰⁾ 。
インスリン　デテミルは血中に移行後、インスリンレセプターに結合し¹¹⁾ インスリンで認められる次の作用により血糖降下作用を発現する。
（1）筋肉・脂肪組織における糖の取込み促進
（2）肝臓における糖新生の抑制
（3）肝臓・筋肉におけるグリコーゲン合成の促進
（4）肝臓における解糖系の促進
（5）脂肪組織における脂肪合成促進