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1. 9.1.1 手術、外傷、感染症等の患者

   インスリン需要の変動が激しい。

2. 9.1.2 低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 下痢、嘔吐等の胃腸障害
   • 飢餓状態、不規則な食事摂取
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取者

   ,

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者

   低血糖を起こすおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   低血糖を起こすおそれがある。

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を妊婦に投与した臨床試験成績は得られていない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行は不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、低血糖が発現しやすい。

1. 11.1.1 低血糖（頻度不明）

   脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等があらわれることがある。無処置の状態が続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。
   長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β-遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖性昏睡に陥ることがある。症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取する等、適切な処置を行うこと。α-グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。経口摂取が不可能な場合は、ブドウ糖の静脈内投与やグルカゴンの筋肉内投与等、適切な処置を行うこと。
   低血糖は臨床的に回復した場合にも、再発することがあるので継続的に観察すること。本剤は週1回投与する薬剤であり、その作用は持続的であるため、回復が遅延するおそれがある。
   なお、本剤の臨床試験では、低血糖は各投与後の2～4日に最も多く認められている。,,,,,,,,,,

2. 11.1.2 アナフィラキシーショック（頻度不明）

   呼吸困難、血圧低下、頻脈、発汗、全身の発疹、血管神経性浮腫等の症状が認められた場合は投与を中止すること。

1. 14.1.1 投与時
   1. (1) 本剤はJIS T 3226-2に準拠したA型専用注射針を用いて使用すること。本剤はA型専用注射針との適合性の確認をペンニードルプラスで行っている。
   2. (2) 本剤とA型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。
   3. (3) 1本の本剤を複数の患者に使用しないこと。
   4. (4) 本剤の単位合わせダイアルの1クリック（1目盛り）は10単位に相当し、本剤の投与単位数は10単位刻みで設定可能である。
2. 14.1.2 投与部位

   皮下注射は、大腿、上腕、腹部に行う。同じ部位に注射を行う場合は、その中で注射箇所を毎回変えること。前回の注射箇所より2～3cm離して注射すること。

3. 14.1.3 投与経路

   静脈内及び筋肉内に投与しないこと。皮下注射したとき、まれに注射針が血管内に入り、注射後直ちに低血糖があらわれることがあるので注意すること。

4. 14.1.4 その他
   1. (1) 本剤と他の薬剤を混合しないこと。本剤は他の薬剤との混合により、成分が分解するおそれがある。
   2. (2) 注射後は必ず注射針を外すこと。注射針は毎回新しいものを、必ず注射直前に取り付けること。針を付けたままにすると、液漏れや針詰まりにより正常に注射できないおそれがある。また、薬剤の濃度変化や感染症の原因となることがある。
   3. (3) インスリンカートリッジにインスリン製剤を補充してはならない。
   4. (4) インスリンカートリッジにひびが入っている場合は使用しないこと。
   5. (5) 液に濁りが生じていたり、変色している場合は、使用しないこと。
   6. (6) 本剤のカートリッジを取り外して使用しないこと。また、シリンジを用いてカートリッジから薬液を抜き取らないこと。過少投与や過量投与となるおそれがある。

1. 15.1.1 インスリン又は経口糖尿病薬の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある 。
2. 15.1.2 ピオグリタゾンと併用した場合、浮腫が多く報告されている。併用する場合には、浮腫及び心不全の徴候を十分観察しながら投与すること。

1. 16.1.1 1型糖尿病

   日本人1型糖尿病患者24例に本剤を被験者ごとに設定した用量で8週間週1回皮下投与したときの薬物動態パラメータ及び血清中濃度推移を以下に示す。

   パラメータ	1週目投与後 （24例）	8週目投与後 （24例）
   1回投与量（単位/kg）	1.71［1.2, 3.1］	1.69［1.2, 3.1］
   投与量で補正したCmax （nmol/L/（単位/kg））	52.2（19.0）	91.2（14.7）
   投与量で補正したAUC0-168 （nmol・h/L/（単位/kg））	6108.5（12.8）	10849.0（10.6）
   tmax（h）	12.0［12.0, 36.0］	16.0［12.0, 18.0］
   t1/2（h）	−	164（11.4）
   幾何平均値（変動係数%）、投与量は平均値［範囲］、tmaxは中央値［範囲］

   

   血中濃度は、初回投与時に用量の増量を行わなかった場合では、初回投与後2～3週で臨床的な定常状態に達した。母集団薬物動態モデルを用いたシミュレーションにより、初回投与時に1.5倍に増量した用量を投与した場合には、1週間早く定常状態に達し得ると推定された²⁾ 。,,

2. 16.1.2 2型糖尿病

   2型糖尿病患者46例に本剤を被験者ごとに設定した用量で8週間週1回皮下投与したときの薬物動態パラメータを以下に示す。

   パラメータ	1週目投与後 （46例）	8週目投与後 （42例）
   1回投与量（単位/kg）	2.56［1.21, 5.27］	2.91［1.53, 5.64］
   投与量で補正したCmax （nmol/L/（単位/kg））	50.8（22.5）	105.8（21.0）a）
   投与量で補正したAUC0-168 （nmol・h/L/（単位/kg））	6064.5（15.8）	12748.4（20.0）a）
   tmax（h）	21.2［11.6, 59.9］	15.1［12.0, 42.0］a）
   t1/2（h）	−	155（15.3）
   幾何平均値（変動係数%）、投与量は平均値［範囲］、tmaxは中央値［範囲］ a）41例

   血中濃度は、初回投与時に用量の増量を行わなかった場合では、初回投与後3～4週で臨床的な定常状態に達した。母集団薬物動態モデルを用いたシミュレーションにより、初回投与時に1.5倍に増量した用量を投与した場合には、2～3週で臨床的な定常状態に達し得ると推定された³⁾ （外国人データ）。
   2型糖尿病患者50例に本剤2.0～4.0単位/kgを週1回又はインスリン デグルデク0.4単位/kgを1日1回反復皮下投与したとき、投与5週後又は投与35日後におけるt_1/2（幾何平均値）はそれぞれ170～238時間、27時間であった⁴⁾ （外国人データ）。,,

2型糖尿病患者25例に本剤5.6単位/kgを大腿部、腹部、上腕部に単回皮下投与し、薬物動態特性及び投与後36～60時間のグルコースクランプ下における血糖降下作用を検討した。大腿部への投与に対する腹部又は上腕部への投与での最高血中濃度（C_max）及び総曝露量（AUC_0-inf,SD）の幾何平均値の比とその95%信頼区間は、腹部投与時では1.17［1.07, 1.29］及び1.02［0.96, 1.09］、上腕部投与時では1.24［1.14, 1.35］及び1.04［0.98, 1.10］であった。また、本剤の血糖降下作用は、大腿部、腹部又は上腕部に投与した場合のいずれの場合でも同程度であった⁵⁾ （外国人データ）。

本剤のヒト血漿タンパク及びヒト血清アルブミンに対するin vitroでの結合率は、いずれも99%超であった⁶⁾ 。
in vitroでのタンパク結合試験から、本剤と脂肪酸又はその他のタンパク結合型薬物と臨床上問題となる相互作用は認められなかった⁷⁾ 。

本剤の代謝はヒトインスリンと同様であり、認められたすべての代謝物は不活性であった⁸⁾ 。

1. 16.6.1 腎機能障害患者における薬物動態

   腎機能障害の程度の異なる被験者（実測糸球体濾過量：mGFR（mL/min）による分類）に本剤1.5単位/kgを単回皮下投与し、腎機能が正常な被験者（mGFR 90以上）と薬物動態特性を比較検討した結果を以下に示す⁹⁾ （外国人データ）。

   腎機能	AUC0-840,SD 比の推定値 ［95%信頼区間］	Cmax,SD 比の推定値 ［95%信頼区間］
   軽度/正常 （軽度：mGFR 60以上90未満）	1.12 ［0.96; 1.31］	1.05 ［0.85; 1.30］
   中等度/正常 （中等度：mGFR 30以上60未満）	1.21 ［1.04; 1.41］	1.05 ［0.85; 1.30］
   重度/正常 （重度：mGFR 30未満）	1.16 ［0.99; 1.36］	0.91 ［0.74; 1.13］
   末期/正常 （末期：血液透析を必要とする被験者）	1.13 ［0.95; 1.33］	1.02 ［0.81; 1.29］
   被験者数：正常12例、軽度12例、中等度12例、重度12例、末期10例

2. 16.6.2 肝機能障害患者における薬物動態

   肝機能障害の程度の異なる被験者（Child-Pugh scoresに基づく分類）に本剤1.5単位/kgを単回皮下投与し、肝機能が正常な被験者と薬物動態特性を比較検討した結果を以下に示す¹⁰⁾ （外国人データ）。

   肝機能	AUC0-inf,SD 比の推定値 ［95%信頼区間］	Cmax,SD 比の推定値 ［95%信頼区間］
   軽度/正常 （軽度：Child-Pugh分類A）	1.13 ［1.00; 1.28］	1.13 ［0.90; 1.42］
   中等度/正常 （中等度：Child-Pugh分類B）	1.15 ［1.02; 1.29］	1.05 ［0.83; 1.31］
   重度/正常 （重度：Child-Pugh分類C）	0.97 ［0.86; 1.09］	0.97 ［0.77; 1.21］
   被験者数：正常6例、軽度6例、中等度6例、重度6例

3. 16.6.3 高齢者における薬物動態

   1型糖尿病患者及び2型糖尿病患者1244例（日本人127例）を対象とした母集団薬物動態解析の結果、18歳以上65歳未満の被験者に対する65歳以上75歳未満及び75歳以上の被験者の、定常状態での本剤の投与量補正した平均血清中濃度の比の推定値及びその90%信頼区間は、1.05［1.02; 1.07］及び1.11［1.07; 1.14］であった。

1. 16.8.1 1型糖尿病患者における薬力学的作用

   日本人1型糖尿病患者24例に本剤を被験者ごとに設定した用量で8週間週1回皮下投与し、投与後24～48時間及び150～168時間のグルコースクランプ下における血糖降下作用を検討した。母集団薬物動態／薬力学モデルを用いて予測した、定常状態におけるグルコース注入速度の推移は以下の図のとおりであり、血糖降下作用は臨床用量で1週間持続した²⁾ 。,,,

   

2. 16.8.2 2型糖尿病患者における薬力学的作用

   2型糖尿病患者46例に本剤を被験者ごとに設定した用量で8週間週1回皮下投与し、投与後0～36時間、40～64時間及び144～168時間のグルコースクランプ下における血糖降下作用を検討した。母集団薬物動態／薬力学モデルを用いて予測した、定常状態におけるグルコース注入速度の推移は以下の図のとおりであり、血糖降下作用は臨床用量で1週間持続した³⁾ （外国人データ）。,,,

   

1. 17.1.1 インスリン治療歴のない2型糖尿病患者における試験：本剤の週1回投与とインスリンを除く糖尿病治療薬の併用療法（第III相国際共同試験）

   インスリン治療歴のない2型糖尿病患者984例を対象に無作為割り付けを行い、非盲検下で本剤を週1回又はインスリン グラルギン100単位/mLを1日1回、52週間皮下投与した（本剤：492例（日本人：78例）、インスリン グラルギン100単位/mL：492例（日本人：86例））。本剤又はインスリン グラルギン100単位/mLは、糖尿病治療薬（メトホルミン、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬、チアゾリジン薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、GLP-1受容体作動薬）併用下で投与した。本剤群の開始用量は70単位、インスリン グラルギン100単位/mL群の開始用量は10単位とし、試験実施中、本剤及びインスリン グラルギン100単位/mLの投与量は、平均朝食前血糖値（血糖自己測定）に基づいて継続的に調節した。
   主要評価項目であるHbA1cのベースラインから投与後52週までの変化量は下表のとおりであり、本剤のインスリン グラルギン100単位/mLに対する非劣性が検証された（非劣性マージン：0.3%）。

   	本剤群 （492例）	インスリン グラルギン 100単位/mL群 （492例）
   HbA1c（%）
   ベースラインa）	8.50±0.99（492例）	8.44±1.02（492例）
   投与52週時b）	6.93±0.06（492例）	7.12±0.05（492例）
   変化量b）	-1.55±0.06（492例）	-1.35±0.05（492例）
   インスリン グラルギンとの群間差 ［95%信頼区間］c）	-0.19 ［-0.36; -0.03］
   a）平均値±標準偏差（評価例数） b）最小二乗平均値±標準誤差（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定 c）多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定

   主な副次評価項目の結果を下表に示す。

   	本剤群 （492例）	インスリン グラルギン 100単位/mL群 （492例）
   HbA1c 7%未満の達成
   投与52週時の達成割合（%）a）	57.57（492例）	45.44（492例）
   レベル2又はレベル3の低血糖を発現せずにHbA1c 7%未満の達成
   投与52週時の達成割合（%）a）	52.56（492例）	42.58（492例）
   空腹時血糖値（mg/dL）
   ベースラインb）	185.31±48.96（480例）	185.71±51.66（474例）
   投与52週時c）	125.19±1.67（480例）	125.43±1.68（474例）
   変化量c）	-60.32±1.67（480例）	-60.08±1.68（474例）
   血糖値の目標範囲内（70-180mg/dL）時間（time in range）（%）
   48週～52週b）	71.94±18.23（439例）	66.90±18.19（440例）
   1週間あたりのBasalインスリン投与量（単位）
   50週～52週d）	230.0（10.0, 980.0） （472例）	221.5（14.0, 1022.7） （477例）
   a）割合の推定値（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、ロジスティック回帰モデルにより推定 b）平均値±標準偏差（評価例数） c）最小二乗平均値±標準誤差（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定 d）中央値（最小値,最大値）（評価例数）

   重大な低血糖（レベル3）、重大な低血糖又は臨床的に問題となる低血糖（レベル2）、及びレベル3又はレベル2の夜間低血糖の患者あたりの年間発現件数及び発現割合を下表に示す¹¹⁾ 。

   	本剤群 （492例）	インスリン グラルギン 100単位/mL群 （492例）
   	患者あたりの年間発現件数（発現割合（%））
   レベル3の低血糖	<0.01（0.2）	<0.01（0.6）
   レベル3又はレベル2の低血糖	0.30（9.8）	0.16（10.6）
   レベル3又はレベル2の夜間低血糖	0.04（1.8）	0.03（2.2）

   52週間の主要期間の後にさらに26週間延長して、長期安全性を検討した延長期間では、重大な低血糖（レベル3）又は臨床的に問題となる低血糖（レベル2）の患者あたりの年間発現件数及び発現割合は、本剤群では0.30件/人・年及び12.4%、インスリン グラルギン100単位/mL群では0.16件/人・年及び14.2%であった¹²⁾ 。

2. 17.1.2 Basalインスリンで治療中の2型糖尿病患者における試験：本剤の週1回投与とインスリンを除く糖尿病治療薬の併用療法（第III相国際共同試験）

   Basalインスリンで治療中の2型糖尿病患者526例を対象に無作為割り付けを行い、非盲検下で本剤を週1回又はインスリン デグルデクを1日1回、26週間皮下投与した（本剤：262例（日本人：51例）、インスリン デグルデク：263例（日本人：49例））。本剤又はインスリン デグルデクは、糖尿病治療薬（メトホルミン、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬、チアゾリジン薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、GLP-1受容体作動薬）併用下で投与した。試験実施中、本剤及びインスリン デグルデクの投与量は、平均朝食前血糖値（血糖自己測定）に基づいて継続的に調節したが、本剤群では、初回投与時には、割り付け前のBasalインスリン1日投与量の7倍量をさらに1.5倍に増量した用量を投与し、その後はBasalインスリン1日投与量の7倍量を投与し、以降は適宜用量調節することとした。
   主要評価項目であるHbA1cのベースラインから投与後26週までの変化量は下表のとおりであり、本剤のインスリン デグルデクに対する非劣性が検証された（非劣性マージン：0.3%）。

   	本剤群 （263例）	インスリン デグルデク群 （263例）
   HbA1c（%）
   ベースラインa）	8.17±0.77（263例）	8.10±0.77（263例）
   投与26週時b）	7.20±0.05（263例）	7.42±0.06（263例）
   変化量b）	-0.93±0.05（263例）	-0.71±0.06（263例）
   インスリン デグルデクとの群間差 ［95%信頼区間］c）	-0.22 ［-0.37; -0.08］
   a）平均値±標準偏差（評価例数） b）最小二乗平均値±標準誤差（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定 c）多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定

   主な副次評価項目の結果を下表に示す。

   	本剤群 （263例）	インスリン デグルデク群 （263例）
   HbA1c 7%未満の達成
   投与26週時の達成割合（%）a）	40.32（263例）	26.49（263例）
   レベル2又はレベル3の低血糖を発現せずにHbA1c 7%未満の達成
   投与26週時の達成割合（%）a）	36.73（263例）	26.79（263例）
   空腹時血糖値（mg/dL）
   ベースラインb）	152.24±47.47（260例）	150.70±40.92（257例）
   投与26週時c）	123.01±2.08（260例）	122.30±2.10（257例）
   変化量c）	-28.47±2.08（260例）	-29.18±2.10（257例）
   血糖値の目標範囲内（70-180mg/dL）時間（time in range）（%）
   22週～26週b）	63.13±17.40（238例）	59.50±18.92（239例）
   1週間あたりのBasalインスリン投与量（単位）
   24週～26週d）	280.0（10.0, 980.0） （249例）	253.97（49.0, 1364.0） （252例）
   a）割合の推定値（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、ロジスティック回帰モデルにより推定 b）平均値±標準偏差（評価例数） c）最小二乗平均値±標準誤差（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定 d）中央値（最小値,最大値）（評価例数）

   重大な低血糖（レベル3）、重大な低血糖又は臨床的に問題となる低血糖（レベル2）、及びレベル3又はレベル2の夜間低血糖の患者あたりの年間発現件数及び発現割合を下表に示す¹³⁾ 。

   	本剤群 （263例）	インスリン デグルデク群 （263例）
   	患者あたりの年間発現件数（発現割合（%））
   レベル3の低血糖a）	0（0）	<0.01（0.4）
   レベル3又はレベル2の低血糖a）	0.73（14.1）	0.27（7.2）
   レベル3又はレベル2の夜間低血糖a）	0.21（6.1）	0.09（3.4）
   a）本剤群の患者あたりの年間発現件数及び発現割合は、本剤の投与を受けた患者数（262例）に基づいて算出

3. 17.1.3 Basal-Bolus療法で治療中の2型糖尿病患者における試験：糖尿病治療薬の併用/非併用下でのBasal-Bolus療法（第III相国際共同試験）

   Basal-Bolus療法で治療中の2型糖尿病患者582例を対象に無作為割り付けを行い、非盲検下で本剤を週1回又はインスリン グラルギン100単位/mLを1日1回、26週間皮下投与した（本剤：291例（日本人：44例）、インスリン グラルギン100単位/mL：291例（日本人：41例））。本剤又はインスリン グラルギン100単位/mLは、糖尿病治療薬（メトホルミン、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬、チアゾリジン薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、GLP-1受容体作動薬）併用又は非併用下かつBolusインスリンとしてインスリン アスパルト1日2～4回皮下投与の併用下で投与した。試験実施中、本剤及びインスリン グラルギン100単位/mLの投与量は、平均朝食前血糖値（血糖自己測定）に基づいて継続的に調節したが、本剤群では、初回投与時には、割り付け前のBasalインスリン1日投与量の7倍量をさらに1.5倍に増量した用量を投与し、その後はBasalインスリン1日投与量の7倍量を投与し、以降は適宜用量調節することとした。
   主要評価項目であるHbA1cのベースラインから投与後26週までの変化量は下表のとおりであり、本剤のインスリン グラルギン100単位/mLに対する非劣性が検証された（非劣性マージン：0.3%）。

   	本剤群 （291例）	インスリン グラルギン 100単位/mL群 （291例）
   HbA1c（%）
   ベースラインa）	8.29±0.86（291例）	8.31±0.90（291例）
   投与26週時b）	7.14±0.05（291例）	7.12±0.05（291例）
   変化量b）	-1.16±0.05（291例）	-1.18±0.05（291例）
   インスリン グラルギンとの群間差 ［95%信頼区間］c）	0.02 ［-0.11; 0.15］
   a）平均値±標準偏差（評価例数） b）最小二乗平均値±標準誤差（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定 c）多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定

   主な副次評価項目の結果を下表に示す。

   	本剤群 （291例）	インスリン グラルギン 100単位/mL群 （291例）
   HbA1c 7%未満の達成
   投与26週時の達成割合（%）a）	40.69（291例）	45.48（291例）
   レベル2又はレベル3の低血糖を発現せずにHbA1c 7%未満の達成
   投与26週時の達成割合（%）a）	26.48（291例）	25.24（291例）
   空腹時血糖値（mg/dL）
   ベースラインb）	166.59±54.10（283例）	173.05±63.46（284例）
   投与26週時c）	138.28±2.90（283例）	140.76±2.93（284例）
   変化量c）	-31.54±2.90（283例）	-29.06±2.93（284例）
   血糖値の目標範囲内（70-180mg/dL）時間（time in range）（%）
   22週～26週b）	66.88±15.62（244例）	66.44±16.17（237例）
   1週間あたりのBasalインスリン投与量（単位）
   24週～26週d）	360.0（45.0, 1450.0） （261例）	294.0（52.0, 1116.5） （264例）
   a）割合の推定値（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、ロジスティック回帰モデルにより推定 b）平均値±標準偏差（評価例数） c）最小二乗平均値±標準誤差（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定 d）中央値（最小値,最大値）（評価例数）

   重大な低血糖（レベル3）、重大な低血糖又は臨床的に問題となる低血糖（レベル2）、及びレベル3又はレベル2の夜間低血糖の患者あたりの年間発現件数及び発現割合を下表に示す¹⁴⁾ 。

   	本剤群 （291例）	インスリン グラルギン 100単位/mL群 （291例）
   	患者あたりの年間発現件数（発現割合（%））
   レベル3の低血糖	0.04（1.4）	0.02（0.7）
   レベル3又はレベル2の低血糖	5.64（51.5）	5.62（55.7）
   レベル3又はレベル2の夜間低血糖	0.78（18.6）	1.04（24.7）

4. 17.1.4 1型糖尿病患者における試験：Basal-Bolus療法（第III相国際共同試験）

   Basal-Bolus療法で治療中の1型糖尿病患者582例を対象に無作為割り付けを行い、非盲検下で本剤を週1回又はインスリン デグルデクを1日1回、26週間皮下投与した（本剤：290例（日本人：32例）、インスリン デグルデク：292例（日本人：48例））。Bolusインスリンとしてインスリン アスパルトを1日2～4回皮下投与した。試験実施中、本剤及びインスリン デグルデクの投与量は、平均朝食前血糖値（血糖自己測定）に基づいて継続的に調節したが、本剤群では、試験参加前のBasalインスリン製剤の種類及び投与方法並びにスクリーニング時のHbA1c値に基づき、初回投与時には、割り付け前のBasalインスリン1日投与量の7倍量をさらに1.5倍又は2倍に増量した用量を投与し、その後はBasalインスリン1日投与量の7倍量を投与し、以降は適宜用量調節することとした。
   主要評価項目であるHbA1cのベースラインから投与後26週までの変化量は下表のとおりであり、本剤のインスリン デグルデクに対する非劣性が検証された（非劣性マージン：0.3%）。

   	本剤群 （290例）	インスリン デグルデク群 （292例）
   HbA1c（%）
   ベースラインa）	7.59±0.96（290例）	7.63±0.93（292例）
   投与26週時b）	7.15±0.07（290例）	7.10±0.06（292例）
   変化量b）	-0.47±0.07（290例）	-0.51±0.06（292例）
   インスリン デグルデクとの群間差 ［95%信頼区間］c）	0.05 ［-0.13; 0.23］
   a）平均値±標準偏差（評価例数） b）最小二乗平均値±標準誤差（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定 c）多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定

   主な副次評価項目の結果を下表に示す。

   	本剤群 （290例）	インスリン デグルデク群 （292例）
   HbA1c 7%未満の達成
   投与26週時の達成割合（%）a）	40.20（290例）	45.72（292例）
   レベル2又はレベル3の低血糖を発現せずにHbA1c 7%未満の達成
   投与26週時の達成割合（%）a）	9.55（290例）	16.74（292例）
   空腹時血糖値（mg/dL）
   ベースラインb）	179.17±73.86（276例）	172.31±72.30（287例）
   投与26週時c）	160.60±3.65（276例）	142.02±3.55（287例）
   変化量c）	-15.08±3.65（276例）	-33.66±3.55（287例）
   血糖値の目標範囲内（70-180mg/dL）時間（time in range）（%）
   22週～26週b）	59.10±15.66（261例）	60.85±15.03（272例）
   1週間あたりのBasalインスリン投与量（単位）
   24週～26週d）	170.0（50.0, 720.0） （263例）	147.0（14.4, 686.0） （282例）
   a）割合の推定値（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、ロジスティック回帰モデルにより推定 b）平均値±標準偏差（評価例数） c）最小二乗平均値±標準誤差（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定 d）中央値（最小値,最大値）（評価例数）

   重大な低血糖（レベル3）、重大な低血糖又は臨床的に問題となる低血糖（レベル2）、及びレベル3又はレベル2の夜間低血糖の患者あたりの年間発現件数及び発現割合を下表に示す¹⁵⁾ 。

   	本剤群 （290例）	インスリン デグルデク群 （292例）
   	患者あたりの年間発現件数（発現割合（%））
   レベル3の低血糖	0.33（3.1）	0.12（3.1）
   レベル3又はレベル2の低血糖	19.93（85.2）	10.37（76.4）
   レベル3又はレベル2の夜間低血糖	3.38（46.6）	1.58（33.6）

   26週間の主要期間の後にさらに26週間延長して、長期安全性を検討した延長期間では、重大な低血糖（レベル3）又は臨床的に問題となる低血糖（レベル2）の患者あたりの年間発現件数及び発現割合は、本剤群では17.00件/人・年及び90.7%、インスリン デグルデク群では9.16件/人・年及び85.6%であった¹⁶⁾ 。

本剤の主な薬理作用は、グルコース代謝の調節である。本剤は、他のインスリン製剤と同様にインスリンレセプターに結合し、骨格筋及び脂肪細胞における糖の取り込みを促進し、また肝臓におけるグルコース産生を阻害することによって血糖値を降下させる。さらに、脂肪細胞における脂肪分解及び蛋白質分解を阻害し、蛋白質合成を促進する。
本剤の半減期延長作用は、主に本剤がアルブミンと可逆的に結合することによる。本剤は投与後に血漿中に移行した後、血中のアルブミンに結合することで活性を示さない状態となり、その後、緩徐にアルブミンと解離し、インスリンレセプターと結合することで、血糖降下作用が持続する¹⁷⁾ 。