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1. 9.1.1 *腹部手術の既往又はイレウスの既往のある患者
   腸閉塞を含むイレウスを起こすおそれがある。
2. 9.1.2 膵炎の既往歴のある患者
   ,,
3. 9.1.3 糖尿病胃不全麻痺、炎症性腸疾患等の胃腸障害のある患者
   十分な使用経験がなく胃腸障害の症状が悪化するおそれがある。
4. 9.1.4 低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態

• 下痢、嘔吐等の胃腸障害
• 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
• 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
• 激しい筋肉運動
• 過度のアルコール摂取者
  ,

1. 9.1.5 **全身麻酔又は深い鎮静下の患者

   **GLP-1受容体作動薬又はGIP/GLP-1受容体作動薬を投与中の患者において、術前の絶食指示を遵守したにもかかわらず、全身麻酔又は深い鎮静下で誤嚥が生じた症例が報告されている。リラグルチドは胃内容排出遅延作用があり、胃内容物残留リスクが高まるおそれがある。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害患者
   低血糖を起こすおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者
   低血糖を起こすおそれがある。

妊娠又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与せず、インスリン製剤を使用すること。
リラグルチドの生殖発生毒性試験で、ラットにおいてリラグルチドの最大推奨臨床用量である1.8 mgの約18.3倍の曝露量に相当する1.0mg/kg/日で早期胚死亡の増加、ウサギにおいてリラグルチドの最大推奨臨床用量である1.8 mgの約0.76倍の曝露量に相当する0.05mg/kg/日で母動物の摂餌量減少に起因するものと推測される胎児の軽度の骨格異常が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
ラットでは乳汁中への移行がインスリン デグルデク及びリラグルチドにて報告されている。ヒトでの乳汁移行に関するデータ及びヒトの哺乳中の児への影響に関するデータはない。

18歳未満の患者を対象とした臨床試験は本剤では実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、胃腸障害及び低血糖が発現しやすい。,

1. 11.1.1 低血糖（頻度不明）

   脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等があらわれることがある。無処置の状態で続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。
   また、長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β-遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等)が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖性昏睡に陥ることがある。
   症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取する等、適切な処置を行うこと。α-グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。経口摂取が不可能な場合はブドウ糖を静脈内に、グルカゴンを筋肉内に投与する等適切な処置を行うこと。
   本剤の作用は持続的であるため、回復が遅延するおそれがある。低血糖は臨床的に回復した場合にも再発することがあるので継続的に観察すること。,,,,,,,,

2. 11.1.2 アナフィラキシーショック（頻度不明）

   呼吸困難、血圧低下、頻脈、発汗、全身の発疹、血管神経性浮腫等が認められた場合には投与を中止すること。

3. 11.1.3 膵炎（頻度不明）

   嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等、異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること。また、急性膵炎と診断された場合は、本剤の投与を中止し、再投与は行わないこと。なおリラグルチドでは、海外にて、非常にまれであるが壊死性膵炎の報告がある。

4. 11.1.4 *イレウス（頻度不明）

   *腸閉塞を含むイレウスを起こすおそれがある。高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止すること。

5. 11.1.5 胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸（いずれも頻度不明）

1. 14.1.1 投与時

   (1) 本剤はJIS T 3226-2に準拠したA型専用注射針を用いて使用すること。
   本剤はA型専用注射針との適合性の確認をペンニードルで行っている。
   (2) 本剤とA型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。
   (3) 1本の本剤を複数の患者に使用しないこと。

2. 14.1.2 投与部位

   皮下注射は、腹部、大腿、上腕に行う。同じ部位に注射を行う場合は、その中で注射箇所を毎回変えること。前回の注射箇所より2～3cm離して注射すること。

3. 14.1.3 投与経路

   静脈内及び筋肉内に投与しないこと。皮下注射したとき、まれに注射針が血管内に入り、注射後直ちに低血糖があらわれることがあるので注意すること。

4. 14.1.4 その他

   (1) 本剤と他の薬剤を混合しないこと。本剤は他の薬剤との混合により、成分が分解するおそれがある。
   (2) 注射後注射針を廃棄すること。注射針は毎回新しいものを、必ず注射直前に取り付けること。
   (3) カートリッジに薬液を補充してはならない。
   (4) カートリッジにひびが入っている場合は使用しないこと。
   (5) 液に濁りが生じたり、変色している場合は、使用しないこと。

1. 15.1.1 インスリン製剤又は経口糖尿病薬の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある¹⁾ 。
2. 15.1.2 本剤とピオグリタゾンを併用する場合には、浮腫及び心不全の徴候を十分観察しながら投与すること。ピオグリタゾンをインスリンと併用した場合、浮腫が多く報告されている。
3. 15.1.3 本剤とワルファリンを併用する場合には、PT-INR等のモニタリングの実施等を考慮すること。GLP-1受容体作動薬とワルファリンとの併用時にPT-INR増加の報告がある。

1. 15.2.1 リラグルチドのラット及びマウスにおける2年間がん原性試験において、非致死性の甲状腺C細胞腫瘍が認められた。甲状腺髄様癌の既往のある患者及び甲状腺髄様癌又は多発性内分泌腫瘍症2型の家族歴のある患者に対する、リラグルチドの安全性は確立していない。

1. 16.1.1 健康成人における単回投与後の薬物動態

   外国人健康成人男性（24例）を対象に、本剤を17ドーズ単回投与したときの薬物動態パラメータを検討した結果、C_max及びAUC_inf（幾何平均）は、インスリン デグルデクで1.339 nmol/L及び50.231 nmol・h/L、リラグルチドで3.943 nmol/L及び136.859 nmol・h/L、であった²⁾ （外国人データ）。

2. 16.1.2 日本人被験者における母集団薬物動態解析

   日本人2型糖尿病患者を対象とした第III相臨床試験から得られた血中濃度データ（インスリン デグルデク：546例、3098点の濃度データ、リラグルチド：547例、3140点の濃度データ）を用いて構築した母集団薬物動態モデルに基づき、薬物動態パラメータを推定した結果、本剤を平均投与量である28.1ドーズ投与したときの定常状態におけるC_max及びAUC_0-24h（幾何平均値）は、インスリン デグルデクで3.670 nmol/L及び75 nmol・h/L、リラグルチドで12.010 nmol/L及び258 nmol・h/Lと推定された³⁾ 。

1. 16.6.1 腎機能障害被験者における薬物動態

   (1) インスリン デグルデク
   腎機能障害の程度の異なる被験者〔クレアチニンクリアランス（CCr）に基づく分類〕にインスリン デグルデク0.4単位/kgを単回投与したときの薬物動態の比較結果は、以下のとおりであった⁴⁾ （外国人データ）。

   腎機能	AUC0-120h比 [90%信頼区間]	Cmax比 [90%信頼区間]
   軽度/正常 （軽度：CCr 50以上～80 mL/min以下）	1.12 [0.77;1.63]	1.14 [0.81; 1.61]
   中等度/正常 （中等度：CCr 30以上～50 mL/min未満）	1.12 [0.78;1.60]	1.06 [0.76; 1.49]
   重度/正常 （重度：CCr 30 mL/min未満）	1.20 [0.83;1.74]	1.23 [0.87; 1.73]
   末期注3) /正常 （末期：血液透析を必要とする患者）	1.02 [0.74;1.40]	1.05 [0.75; 1.46]
   注3) 末期腎疾患を有する患者については、投与後68時間までの測定に基づき算出したAUC0-∞ 正常：N=6、軽度：N=6、中等度:：N=6、重度：N=6、末期：N=6

   (2) リラグルチド
   腎機能障害の程度の異なる被験者〔クレアチニンクリアランス（CCr）に基づく分類〕にリラグルチド0.75mgを単回投与したときの薬物動態の比較検討結果は、以下のとおりであった⁵⁾ （外国人データ）。

   腎機能	AUC0-inf比 [90%信頼区間]	Cmax比 [90%信頼区間]
   軽度/正常 （軽度：CCr 50超～80 mL/min以下）	0.67 [0.54; 0.85]	0.75 [0.57; 0.98]
   中等度/正常 （中等度：CCr 30超～50 mL/min以下）	0.86 [0.70; 1.07]	0.96 [0.74; 1.23]
   重度/正常 （重度：CCr 30 mL/min以下）	0.73 [0.57; 0.94]	0.77 [0.57; 1.03]
   末期/正常 （末期：血液透析を必要とする患者）	0.74 [0.56; 0.97]	0.92 [0.67; 1.27]

   正常：N=6、軽度：N=6、中等度：N=7、重度：N=5、末期：N=6
   比の推定値及び90％信頼区間は、年齢及び体重で調整した。

2. 16.6.2 肝機能障害被験者における薬物動態

   (1) インスリン デグルデク
   肝機能障害の程度の異なる被験者（Child-Pugh scoresに基づく分類）にインスリン デグルデク0.4単位/kgを単回投与したときの薬物動態の比較結果は、以下のとおりであった⁶⁾ （外国人データ）。

   肝機能	AUC0-120h比 [90%信頼区間]	Cmax比 [90%信頼区間]
   軽度/正常 〔軽度：Child-Pugh Grade A (5～6ポイント)〕	0.95 ［0.77；1.16］	0.90 [0.67; 1.20]
   中等度/正常 〔中等度：Child-Pugh Grade B (7～9ポイント)〕	1.00 ［0.82；1.22］	0.77 [0.58; 1.03]
   重度/正常 〔重度：Child-Pugh Grade C (10～15ポイント)〕	0.92 ［0.74；1.14］	0.75 [0.55; 1.02]

   正常：N=6、軽度：N=6、中等度：N=6、重度：N=6
   
   (2) リラグルチド
   肝機能障害の程度の異なる被験者（Child-Pugh scoresに基づく分類）にリラグルチド0.75mgを単回投与したときの薬物動態の比較結果は、以下のとおりであった⁷⁾ （外国人データ）。

   肝機能	AUC0-inf比 [90%信頼区間]	Cmax比 [90%信頼区間]
   軽度/正常 〔軽度：Child-Pugh Grade A (5～6ポイント)〕	0.77 [0.53; 1.11]	0.89 [0.65; 1.21]
   中等度/正常 〔中等度：Child-Pugh Grade B (7～9ポイント)〕	0.87 [0.60; 1.25]	0.80 [0.59; 1.09]
   重度/正常 〔重度：Child-Pugh Grade C (10～15ポイント)〕	0.56 [0.39; 0.81]	0.71 [0.52; 0.97]

   正常：N=6、軽度：N=6、中等度：N=6、重度：N=6
   比の推定値及び90％信頼区間は、年齢、性及び体重で調整した。

本剤及びインスリン デグルデクの薬物相互作用の検討は実施していない。
リラグルチドの経口剤との薬物動態学的薬物相互作用は、リラグルチド1.8mg又はプラセボ反復投与後の定常状態において、パラセタモール、アトルバスタチン、グリセオフルビン、リシノプリル及びジゴキシンの単回投与後の薬物動態を比較し検討した。また、経口避妊薬中のエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルについても同様に検討した。両試験の結果を以下に示す（外国人データ）。

1. 17.1.1 インスリンによる治療を実施中の2型糖尿病患者におけるインスリン デグルデクとの比較試験（国内第III相試験）

   経口糖尿病薬とインスリン製剤（Basalインスリン又は混合型/配合溶解インスリンのいずれか1剤を使用、1日投与量は20単位以上50単位以下）による治療で十分な血糖コントロールが得られていない2型糖尿病患者210例（本剤群：105例、インスリン デグルデク群：105例）を対象とし、26週間投与試験を実施した。本剤及びインスリン デグルデクは、メトホルミンの併用下で1日1回投与した。本剤及びインスリン デグルデクの推奨開始用量は10ドーズ及び10単位とし、低血糖又は高血糖の発現リスクを含めた各被験者の安全性を考慮し、16ドーズ及び16単位まで選択可能とした。投与期間中、本剤及びインスリン デグルデクの投与量は平均朝食前血糖値（血糖自己測定）に基づき、1週間に2回の頻度（1回の増減幅は+2から－2ドーズ及び+2から－2単位）で継続的に調節した。本剤及びインスリン デグルデクの最高用量は50ドーズ及び50単位とした。投与後26週の平均投与量は、本剤群で37.6ドーズ（用量範囲：10～50ドーズ）、インスリン デグルデク群で41.2単位（用量範囲：10～50単位）であった。HbA1cを指標とした血糖コントロールについて、本剤のインスリン デグルデクに対する優越性が検証された（p<0.0001）。空腹時血糖値（FPG）の低下量は両群で同程度であった。26週間の低血糖（血糖値が56 mg/dL未満であった低血糖及び第三者による処置が必要な低血糖）及び夜間低血糖（低血糖のうち00：01から05：59に発現したもの）の患者あたりの年間発現件数は、両群で同程度であった⁸⁾ 。
   ,

HbA1c及びFPG：Mean±SD

1. 17.1.2 経口糖尿病薬単剤で治療中の2型糖尿病患者におけるインスリン デグルデク及びリラグルチドとの比較試験（国内第III相試験）

   経口糖尿病薬単剤による治療で十分な血糖コントロールが得られていない2型糖尿病患者819例（本剤群：275例、インスリン デグルデク群：271例、リラグルチド群：273例）を対象とし、52週間投与試験を実施した。本剤、インスリン デグルデク及びリラグルチドは、経口糖尿病薬（メトホルミン、α-グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジン薬、スルホニルウレア薬、SGLT2阻害薬又は速効型インスリン分泌促進薬）の併用下で1日1回投与した。本剤及びインスリン デグルデクの推奨開始用量は10ドーズ及び10単位とした。投与期間中、本剤及びインスリン デグルデクの投与量は平均朝食前血糖値（血糖自己測定）に基づき、1週間に2回の頻度（1回の増減幅は+2から－2ドーズ及び2から－2単位）で継続的に調節した。本剤の最高用量は50ドーズとし、インスリン デグルデクは最高用量を設定しなかった。リラグルチドは0.3 mgから開始し、1週間の間隔で0.3 mgずつ漸増し、1.8 mgまで増量した。投与後52週の平均投与量は、本剤群で27.7ドーズ（用量範囲：3.7～50.0ドーズ）、インスリン デグルデク群で34.8単位（用量範囲：0～186.0単位）であった。HbA1cを指標とした血糖コントロールについて、本剤のリラグルチドに対する優越性（p<0.0001）及びインスリン デグルデクに対する非劣性（非劣性マージン：0.3%）が検証された。本剤群の空腹時血糖値（FPG）の低下量は、インスリン デグルデク群と同程度であり、リラグルチド群と比較して大きかった。本剤群における52週間の低血糖（血糖値が56 mg/dL未満であった低血糖及び第三者による処置が必要な低血糖）及び夜間低血糖（低血糖のうち00：01から05：59に発現したもの）の患者あたりの年間発現件数は、インスリン デグルデク群と比較して少なく、リラグルチド群と比較して多かった³⁾ 。,
   
   

   	本剤 (N=275)		インスリン デグルデク (N=271)		リラグルチド(N=273)		差の推定値 [95%信頼区間]
   	ベースライン	投与 終了時	ベースライン	投与 終了時	ベースライン	投与 終了時	本剤－インスリン デグルデク	本剤－リラグルチド
   	変化量		変化量		変化量
   HbA1c (%)	8.52 ±1.12	6.10 ±0.72	8.53 ±1.05	6.73 ±0.79	8.32 ±0.99	6.52 ±0.86	-0.63 [-0.75;-0.52]	-0.48 [-0.60;-0.37]
   	-2.42±1.04		-1.80±1.02		-1.80±0.92
   FPG (mg/dL)	178.68 ±42.99	105.08 ±26.76	179.94 ±42.25	108.39 ±30.00	175.40 ±39.79	128.36 ±28.71	-3.04 [-7.55;1.46]	-23.90 [-28.40;-19.39]
   	-73.60±44.58		-71.55±46.05		-47.14±35.12
   低血糖の患者あたりの年間発現件数（件/人・年）及び低血糖を発現した患者の割合(%)
   低血糖注5)	1.74 (38.5%)		3.32 (54.6%)		0.05 (2.2%)		-	-
   夜間低血糖注6)	0.25 (9.8 %)		0.50 (16.6%)		0 (0%)		-	-

   HbA1c及びFPG：Mean±SD
   
   
   

   注5) 低血糖：血糖値（血漿）が56 mg/dL未満であった低血糖及び第三者による処置が必要な低血糖。
   注6) 夜間低血糖：注1で定義した低血糖のうち00：01から05：59に発現したもの。

1. 17.2.1 国内製造販売後データベース調査

   *国内の医療情報データベースを用い、2型糖尿病患者を対象に、GLP-1受容体作動薬（インスリン製剤との併用を含む）から本剤へ切り替えた際の重大な低血糖を評価した。GLP-1受容体作動薬（インスリン製剤との併用を含む）から本剤へ切り替えた新規使用患者（曝露群）は2,365例、その他の血糖降下薬から本剤へ切り替えた新規使用患者（対照群）は5,845例であった。重大な低血糖のリスクについて、対照群に対する曝露群の調整発生率比［95%信頼区間］は0.78［0.42, 1.44］であった⁹⁾ 。

本剤は、血糖コントロールを改善する作用機序を有するインスリン デグルデク及びリラグルチドの配合剤である。
(1) インスリン デグルデク
インスリン デグルデクは、製剤中では可溶性のダイへキサマーとして存在するが、投与後、皮下組織において会合して、可溶性で安定なマルチヘキサマーを形成し、一時的に注射部皮下組織にとどまる。インスリン デグルデクモノマーはマルチへキサマーから徐々に解離するため、投与部位から緩徐にかつ持続的に血中に吸収され、長い作用持続時間をもたらす。さらに、皮下注射部位及び血中で脂肪酸側鎖を介してアルブミンと結合し、作用の持続化に寄与する¹⁰⁾ 。
インスリン デグルデクの主な薬理作用は、グルコース代謝の調節である。インスリン デグルデクを含むインスリンは、インスリンレセプターに結合し、特異的な作用を発現する。インスリンレセプターに結合したインスリンは骨格筋及び脂肪細胞における糖の取り込みを促進し、また肝臓におけるグルコース産生を阻害することによって血糖値を降下させる。さらに、脂肪細胞における脂肪分解及び蛋白質分解を阻害し、蛋白質合成を促進する。
(2) リラグルチド
生体で分泌されるインクレチンホルモンであるGLP-1は、グルコース濃度依存的に膵β細胞からインスリンを分泌させる¹¹⁾¹²⁾ 。リラグルチドはヒトGLP-1アナログで、GLP-1受容体を介して作用することにより、cAMPを増加させ、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進させる。さらにグルコース濃度依存的にグルカゴン分泌を抑制する¹³⁾ 。
リラグルチドは自己会合により緩徐に吸収されること、アルブミンと結合して代謝酵素（DPP-4及び中性エンドペプチダーゼ）に対する安定性を示すことで、作用が持続する。