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1. 9.1.1 膵炎の既往歴のある患者

   ,,

2. 9.1.2 重度胃不全麻痺等、重度の胃腸障害のある患者

   十分な使用経験がなく胃腸障害の症状が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 低血糖を起こすおそれがある以下の患者又は状態
   • 下痢、嘔吐等の胃腸障害
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量の不足又は衰弱状態
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取者

   ,

4. 9.1.4 腹部手術の既往又はイレウスの既往のある患者

   腸閉塞を含むイレウスを起こすおそれがある。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者

   低血糖を起こすおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   低血糖を起こすおそれがある。

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後5週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。2カ月以内に妊娠を予定する女性には本剤を投与せず、インスリン製剤を使用すること。

妊娠又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与せず、インスリン製剤を使用すること。
セマグルチドの動物試験において、オゼンピックの臨床用量に相当する又は下回る用量（最大臨床用量でのAUC比較においてラットで約0.3倍、ウサギで約0.3倍、サルで約2.6～4.1倍）で、胎児毒性（ラット：胚生存率の減少、胚発育の抑制、骨格及び血管異常の発生頻度増加¹⁾ 、ウサギ：早期妊娠損失、骨格異常及び内臓異常の発生頻度増加²⁾ 、サル：早期妊娠損失、外表異常及び骨格異常の発生頻度増加^3),4) ）が認められている。これらの所見は母動物の体重減少を伴うものであった。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行は不明である。ラットでは乳汁中への移行がセマグルチドにて報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、胃腸障害及び低血糖が発現しやすい。,,

1. 11.1.1 低血糖（頻度不明）

   脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等があらわれることがある。無処置の状態が続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。
   長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β-遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖性昏睡に陥ることがある。症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取する等、適切な処置を行うこと。α-グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。経口摂取が不可能な場合は、ブドウ糖の静脈内投与やグルカゴンの筋肉内投与等、適切な処置を行うこと。
   低血糖は臨床的に回復した場合にも、再発することがあるので継続的に観察すること。本剤は週1回投与する薬剤であり、その作用は持続的であるため、回復が遅延するおそれがある。
   なお、本剤の臨床試験では、低血糖は各投与の2日目に最も多く認められている。,,,,,,,,

2. 11.1.2 アナフィラキシーショック（頻度不明）

   呼吸困難、血圧低下、頻脈、発汗、全身の発疹、血管神経性浮腫等の症状が認められた場合は投与を中止すること。

3. 11.1.3 急性膵炎（頻度不明）

   嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等、異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること。また、急性膵炎と診断された場合は、本剤の投与を中止し、再投与は行わないこと。,,

4. 11.1.4 胆嚢炎、胆管炎、胆汁うっ滞性黄疸（いずれも頻度不明）

5. 11.1.5 イレウス（頻度不明）

   腸閉塞を含むイレウスを起こすおそれがある。高度の便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 投与時
   1. (1) 本剤はJIS T 3226-2に準拠したA型専用注射針を用いて使用すること。本剤はA型専用注射針との適合性の確認をペンニードルプラスで行っている。
   2. (2) 本剤とA型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。
   3. (3) 1本の本剤を複数の患者に使用しないこと。
   4. (4) 本剤のダイアルの1クリック（1目盛り）は10ドーズに相当し、本剤の投与量は10ドーズ刻みで設定可能である。
2. 14.1.2 投与部位

   皮下注射は、大腿、上腕、腹部に行う。同じ部位に注射を行う場合は、その中で注射箇所を毎回変えること。前回の注射箇所より2～3cm離して注射すること。

3. 14.1.3 投与経路

   静脈内及び筋肉内に投与しないこと。皮下注射したとき、まれに注射針が血管内に入り、注射後直ちに低血糖があらわれることがあるので注意すること。

4. 14.1.4 その他
   1. (1) 本剤と他の薬剤を混合しないこと。本剤は他の薬剤との混合により、成分が分解するおそれがある。
   2. (2) 注射後は必ず注射針を外すこと。注射針は毎回新しいものを、必ず注射直前に取り付けること。針を付けたままにすると、液漏れや針詰まりにより正常に注射できないおそれがある。また、薬剤の濃度変化や感染症の原因となることがある。
   3. (3) カートリッジに薬液を補充してはならない。
   4. (4) カートリッジにひびが入っている場合は使用しないこと。
   5. (5) 液に濁りが生じていたり、変色している場合は、使用しないこと。
   6. (6) 本剤のカートリッジを取り外して使用しないこと。また、シリンジを用いてカートリッジから薬液を抜き取らないこと。過少投与や過量投与となるおそれがある。

1. 15.1.1 インスリン又は経口糖尿病薬の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある⁵⁾ 。
2. 15.1.2 本剤とピオグリタゾンを併用する場合には、浮腫及び心不全の徴候を十分観察しながら投与すること。ピオグリタゾンをインスリンと併用した場合、浮腫が多く報告されている。

セマグルチドのラット⁶⁾ 及びマウス⁷⁾ における2年間がん原性試験において、オゼンピックの臨床用量に相当する又は下回る用量（最大臨床用量でのAUC比較においてラットでは定量下限未満のため算出できず、マウスで約1.3倍）で、甲状腺C細胞腫瘍の発生頻度の増加が認められたとの報告がある。
甲状腺髄様癌の既往のある患者及び甲状腺髄様癌又は多発性内分泌腫瘍症2型の家族歴のある患者に対する、本剤の安全性は確立していない。

1. 16.1.1 2型糖尿病患者における単回投与後の薬物動態

   2型糖尿病患者31例（無作為割り付け例数）を対象に、本剤175ドーズ（インスリン イコデク/セマグルチドとして175単位/0.5mg）、インスリン イコデク製剤175単位又はセマグルチド製剤0.5mgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであり、セマグルチド製剤を単独で皮下投与したときと比較して、配合剤（本剤）を皮下投与したときに、セマグルチドの最高血中濃度は高く、最高血中濃度到達時間は短かった⁸⁾ （外国人データ）。

   単回投与後のインスリン イコデクの薬物動態パラメータ

   	例数	AUC0-tz （nmol・h/L）	Cmax （nmol/L）	tmax （h）
   本剤	30	21525 （13.5）	106 （25.2）	23.8
   インスリン イコデク	28	20578 （12.6）	96 （21.8）	23.8
   幾何平均（変動係数%）、tmaxは中央値 0-tz：単回投与後0時間から定量可能な最終時点まで

   単回投与後のセマグルチドの薬物動態パラメータ

   	例数	AUC0-tz （nmol・h/L）	Cmax （nmol/L）	tmax （h）
   本剤	30	2673 （16.7）	15 （24.3）	12.0
   セマグルチド	28	2438 （11.0）	8 （17.2）	84.0
   幾何平均（変動係数%）、tmaxは中央値 0-tz：単回投与後0時間から定量可能な最終時点まで

2. 16.1.2 母集団薬物動態解析

   2型糖尿病患者を対象とした第III相臨床試験（日本人を含む）及び海外第I相臨床試験から得られた血中濃度データ（インスリン イコデク：1669例、セマグルチド：1367例）を用いて構築した母集団薬物動態モデルに基づく解析の結果、本剤を週1回反復皮下投与したときの薬物動態パラメータの推定値は以下のとおりであった⁹⁾ 。

   測定対象	例数	投与量a）	Caverage （nmol/L）	Cmax （nmol/L）
   インスリン イコデク	978	160 ［10, 360］	136 （59.7）	180 （59.8）
   セマグルチド	978	0.46 ［0.03, 1.03］	15 （61.9）	21 （61.7）
   幾何平均値（変動係数%）、投与量は中央値［範囲］ 第III相臨床試験（17.1.1及び17.1.2参照）の事後解析による曝露量 a）投与量の単位は、インスリン イコデクは単位、セマグルチドはmgで示す。

2型糖尿病患者を対象とした第III相臨床試験（日本人を含む）及び海外第I相臨床試験から得られた血中濃度データ（インスリン イコデク：1669例、セマグルチド：1367例）を用いて構築した母集団薬物動態モデルに基づく解析の結果、本剤を異なる投与部位（腹部、大腿部、上腕部）に投与したとき、大腿部への投与に対する腹部及び上腕部への投与での定常状態のインスリン イコデク及びセマグルチドの平均血中濃度の比の推定値及び90%信頼区間は、インスリン イコデクでそれぞれ0.95［0.92; 0.99］及び0.96［0.92; 1.02］、セマグルチドでそれぞれ1.00［0.96; 1.03］及び1.01［0.96; 1.06］であった⁹⁾ 。

• （1）インスリン イコデク
  • インスリン イコデクのヒト血漿タンパク及びヒト血清アルブミンに対するin vitroでの結合率は、いずれも99%超であった¹⁰⁾ 。in vitroでのタンパク結合試験から、本剤と脂肪酸又はその他のタンパク結合型薬物と臨床上問題となる相互作用は認められなかった¹¹⁾ 。
• （2）セマグルチド
  • セマグルチドの血漿中のアルブミンに対するin vitro結合率は99%超であった^12),13) 。

• （1）インスリン イコデク
  • インスリン イコデクの代謝はヒトインスリンと同様であり、認められたすべての代謝物は不活性であった¹⁴⁾ 。
• （2）セマグルチド
  • ³Hでラベル化したセマグルチド0.5mgを外国人健康男性7例に単回皮下投与した結果、セマグルチドはペプチド骨格のタンパク質分解及び脂肪酸側鎖のβ酸化により代謝されると推定された¹⁵⁾ 。

³Hでラベル化したセマグルチド0.5mgを外国人健康男性7例に単回皮下投与した結果、最大56日までの総投与放射能に対する尿中及び糞中の放射能排泄率は53.0%及び18.6%であった。総投与放射能のうち、セマグルチド未変化体の尿中放射能排泄率は3.12%であった¹⁵⁾ 。

1. 16.6.1 腎機能障害患者における薬物動態
   • （1）インスリン イコデク
     • 腎機能障害の程度の異なる試験参加者（実測糸球体濾過量：mGFR（mL/min）による分類）にインスリン イコデク1.5単位/kgを単回皮下投与し、腎機能が正常な試験参加者（mGFR 90以上）と薬物動態特性を比較検討した結果を以下に示す¹⁶⁾ （外国人データ）。

       腎機能	AUC0-840,SD 比の推定値 ［95%信頼区間］	Cmax,SD 比の推定値 ［95%信頼区間］
       軽度/正常 （軽度：mGFR 60以上90未満）	1.12 ［0.96; 1.31］	1.05 ［0.85; 1.30］
       中等度/正常 （中等度：mGFR 30以上60未満）	1.21 ［1.04; 1.41］	1.05 ［0.85; 1.30］
       重度/正常 （重度：mGFR 30未満）	1.16 ［0.99; 1.36］	0.91 ［0.74; 1.13］
       末期/正常 （末期：血液透析を必要とする試験参加者）	1.13 ［0.95; 1.33］	1.02 ［0.81; 1.29］
       試験参加者数：正常12例、軽度12例、中等度12例、重度12例、末期10例 比の推定値及び95%信頼区間は、年齢、性別及び体重で調整した。

   • （2）セマグルチド
     • 腎機能障害の程度の異なる試験参加者（クレアチニンクリアランス（Ccr）による分類）におけるセマグルチド0.5mg単回皮下投与後の薬物動態を、腎機能が正常な試験参加者（Ccr 80mL/min超）と比較検討した結果を以下に示す¹²⁾ （外国人データ）。

       腎機能	AUC0-inf 比の推定値 ［95%信頼区間］	Cmax 比の推定値 ［90%信頼区間］
       軽度/正常 （軽度：Ccr 50超～80mL/min）	0.99 ［0.85; 1.16］	0.90 ［0.73; 1.11］
       中等度/正常 （中等度：Ccr 30超～50mL/min）	1.07 ［0.91; 1.27］	0.79 ［0.64; 0.99］
       重度/正常 （重度：Ccr 30mL/min以下）	1.13 ［0.97; 1.32］	0.86 ［0.70; 1.06］
       末期/正常 （末期：血液透析を必要とする試験参加者）	1.10 ［0.94; 1.28］	0.82 ［0.66; 1.01］
       試験参加者数：正常14例、軽度10例、中等度11例、重度10例、末期9例 比の推定値及び95%信頼区間又は90%信頼区間は、年齢、性別及び体重で調整した事後解析に基づく。

2. 16.6.2 肝機能障害患者における薬物動態
   • （1）インスリン イコデク
     • 肝機能障害の程度の異なる試験参加者（Child-Pugh scoresに基づく分類）にインスリン イコデク1.5単位/kgを単回皮下投与し、肝機能が正常な試験参加者と薬物動態特性を比較検討した結果を以下に示す¹⁷⁾ （外国人データ）。

       肝機能	AUC0-inf,SD 比の推定値 ［95%信頼区間］	Cmax,SD 比の推定値 ［95%信頼区間］
       軽度/正常 （軽度：Child-Pugh分類A）	1.13 ［1.00; 1.28］	1.13 ［0.90; 1.42］
       中等度/正常 （中等度：Child-Pugh分類B）	1.15 ［1.02; 1.29］	1.05 ［0.83; 1.31］
       重度/正常 （重度：Child-Pugh分類C）	0.97 ［0.86; 1.09］	0.97 ［0.77; 1.21］
       試験参加者数：正常6例、軽度6例、中等度6例、重度6例 比の推定値及び95%信頼区間は、年齢、性別及び体重で調整した。

   • （2）セマグルチド
     • 肝機能障害の程度の異なる試験参加者（Child-Pugh scoresに基づく分類）におけるセマグルチド0.5mg単回皮下投与後の薬物動態を、肝機能が正常な試験参加者と比較検討した結果を以下に示す¹⁸⁾ （外国人データ）。

       肝機能	AUC0-inf 比の推定値 ［90%信頼区間］	Cmax 比の推定値 ［90%信頼区間］
       軽度/正常 （軽度：Child-Pugh分類A）	0.95 ［0.77; 1.16］	0.99 ［0.80; 1.23］
       中等度/正常 （中等度：Child-Pugh分類B）	1.02 ［0.93; 1.12］	1.02 ［0.88; 1.18］
       重度/正常 （重度：Child-Pugh分類C）	0.97 ［0.84; 1.12］	1.15 ［0.89; 1.48］
       試験参加者数：正常18例、軽度8例、中等度10例、重度7例 比の推定値及び90%信頼区間は、年齢、性別及び体重で調整した。

3. 16.6.3 高齢者における薬物動態
   • （1）インスリン イコデク
     • 1型糖尿病患者及び2型糖尿病患者1244例（日本人127例）を対象とした母集団薬物動態解析の結果、65歳未満の試験参加者に対する65歳以上75歳未満及び75歳以上の試験参加者の、定常状態でのインスリン イコデクの投与量で補正した平均血清中濃度の比の推定値及び90%信頼区間は、1.05［1.02; 1.07］及び1.11［1.07; 1.14］であった¹⁹⁾ 。
   • （2）セマグルチド
     • 2型糖尿病患者1612例（日本人555例）を対象とした母集団薬物動態解析の結果、65歳未満の試験参加者に対する65歳以上75歳未満及び75歳以上の試験参加者の、定常状態での平均血漿中濃度の比の推定値及び90%信頼区間は、1.01［0.99; 1.03］及び1.04［1.00; 1.09］であった²⁰⁾ 。

本剤及びインスリン イコデクの薬物相互作用の検討は実施していない。
セマグルチドと経口薬との薬物動態学的薬物相互作用は、セマグルチド1.0mgの定常状態において、メトホルミン、ワルファリン、ジゴキシン、アトルバスタチン、経口避妊薬及びアセトアミノフェンを併用投与したときの薬物動態の結果を以下に示す^21),22),23) （外国人データ）。

1. 17.1.1 Basalインスリンによる治療を実施中の2型糖尿病患者を対象とした週1回投与のBasalインスリン（インスリン イコデク）との比較試験（第III相国際共同試験）

   Basalインスリン製剤による治療で十分な血糖コントロールが得られていない2型糖尿病患者1291例を対象に無作為割り付けを行い、非盲検下で本剤又はインスリン イコデクを52週間皮下投与した（本剤：644例（日本人：63例）、インスリン イコデク：644例（日本人：61例））。本剤又はインスリン イコデクは経口糖尿病薬（メトホルミン、SGLT2阻害薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジン薬及びこれらの薬剤のみを含有する市販の経口配合剤）の併用／非併用下で週1回皮下投与した。
   本剤の開始用量は40ドーズとした。投与期間中、本剤の投与量は朝食前血糖自己測定値に基づき、1週間に1回の頻度（1回の増減幅は+10又は-10ドーズ）で継続的に調節した。本剤の最高用量は350ドーズとした。インスリン イコデクは、初回投与時には、割り付け前のBasalインスリン1日投与量の7倍量をさらに1.5倍に増量した用量を投与し、その後はBasalインスリン1日投与量の7倍量を投与し、以降は朝食前血糖自己測定値に基づき、1週間に1回の頻度（1回の増減幅は+20又は-20単位）で継続的に調節した。インスリン イコデクの最高用量は設定しなかった。
   52週時の平均投与量（投与期間の最後の2週間における1週間あたりの平均投与量）は、本剤は170.6ドーズ（用量範囲：20～360ドーズ）、インスリン イコデクは366.5単位（用量範囲：20～1550単位）であった。
   主要評価項目であるHbA1cのベースラインから52週までの変化量について、本剤のインスリン イコデクに対する優越性が検証された（p<0.0001、下表）。

   	本剤群 （646例）	インスリン イコデク群 （645例）
   HbA1c（%）
   ベースラインa）	8.22±0.83（646例）	8.22±0.84（645例）
   52週時b）	6.67±0.03（646例）	7.33±0.03（645例）
   変化量b）	-1.55±0.03（646例）	-0.89±0.03（645例）
   インスリン イコデクとの群間差 ［95%信頼区間］c）	-0.66 ［-0.76; -0.57］
   a）平均±標準偏差（評価例数） b）最小二乗平均±標準誤差（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定 c）多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定

   他の主な副次評価項目等の結果を下表に示す。

   	本剤群 （646例）	インスリン イコデク群 （645例）
   HbA1c 7%未満の達成
   52週時の達成割合（%）a）	71.7（646例）	35.5（645例）
   空腹時血糖値（mg/dL）
   ベースラインb）	156±51.0（616例）	154±53.1（625例）
   52週時c）	125±1.58（616例）	127±1.55（625例）
   変化量c）	-30.2±1.58（616例）	-27.8±1.55（625例）
   血糖値の目標範囲内（70-180mg/dL）時間（time in range）（%）d）
   48週～52週c）	73.3±0.79（595例）	61.8±0.78（596例）
   体重（kg）
   ベースラインb）	83.7±16.5（646例）	85.3±17.6（645例）
   52週時c）	80.8±0.20（646例）	86.4±0.20（645例）
   変化量c）	-3.70±0.20（646例）	1.89±0.20（645例）
   a）割合の推定値（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、ロジスティック回帰モデルにより推定 b）平均±標準偏差（評価例数） c）最小二乗平均±標準誤差（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定 d）持続血糖測定器を使用していない中国人試験参加者は評価例数に含まれない。

   

   重大な低血糖（レベル3）、重大な低血糖又は臨床的に問題となる低血糖（レベル2）、及びレベル3又はレベル2の夜間低血糖の患者あたりの年間発現件数及び発現割合を下表に示す²⁴⁾ 。,

   	本剤群 （644例）	インスリン イコデク群 （644例）
   	患者あたりの年間発現件数（発現割合（%））
   レベル3の低血糖	<0.01（0.2）	<0.01（0.6）
   レベル3又はレベル2の低血糖	0.14（7.1）	0.63（20.8）
   レベル3又はレベル2の夜間低血糖	0.02（1.4）	0.11（5.9）

2. 17.1.2 GLP-1受容体作動薬による治療を実施中の2型糖尿病患者を対象とした週1回皮下投与のセマグルチドとの比較試験（第III相国際共同試験）

   GLP-1受容体作動薬による治療で十分な血糖コントロールが得られていない2型糖尿病患者683例を対象に無作為割り付けを行い、非盲検下で本剤又はセマグルチドを52週間投与した（本剤：341例（日本人：47例）、セマグルチド：340例（日本人：53例））。本剤又はセマグルチドは経口糖尿病薬（メトホルミン、SGLT2阻害薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジン薬及びこれらの薬剤のみを含有する市販の経口配合剤）の併用／非併用下で週1回皮下投与した。
   本剤の開始用量は40ドーズとした。投与期間中、本剤の投与量は朝食前血糖自己測定値に基づき、1週間に1回の頻度（1回の増減幅は+10又は-10ドーズ）で継続的に調節した。本剤の最高用量は350ドーズとした。セマグルチドは週1回0.25mgから開始し、4週間ごとに、週1回0.5mg及び1.0mgに増量した。
   52週時の本剤の平均投与量（投与期間の最後の2週間における1週間あたりの平均投与量）は195.7ドーズ（用量範囲：10～350ドーズ）であった。
   主要評価項目であるHbA1cのベースラインから52週までの変化量について、本剤のセマグルチドに対する優越性が検証された（p<0.0001、下表）。

   	本剤群 （342例）	セマグルチド群 （341例）
   HbA1c（%）
   ベースラインa）	8.07±0.76（342例）	7.93±0.73（341例）
   52週時b）	6.65±0.04（342例）	7.10±0.04（341例）
   変化量b）	-1.35±0.04（342例）	-0.90±0.04（341例）
   セマグルチドとの群間差 ［95%信頼区間］c）	-0.44 ［-0.56; -0.33］
   a）平均±標準偏差（評価例数） b）最小二乗平均±標準誤差（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定 c）多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定

   他の主な副次評価項目等の結果を下表に示す。

   	本剤群 （342例）	セマグルチド群 （341例）
   HbA1c 7%未満の達成
   52週時の達成割合（%）a）	73.5（342例）	48.0（341例）
   空腹時血糖値（mg/dL）
   ベースラインb）	172.3±48.9（334例）	168.4±48.0（335例）
   52週時c）	126±2.00（334例）	145±1.98（335例）
   変化量c）	-44.6±2.00（334例）	-25.4±1.98（335例）
   体重（kg）
   ベースラインb）	87.58±18.20（342例）	90.82±17.74（341例）
   52週時c）	90.0±0.25（342例）	85.5±0.25（341例）
   変化量c）	0.84±0.25（342例）	-3.70±0.25（341例）
   a）割合の推定値（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、ロジスティック回帰モデルにより推定 b）平均±標準偏差（評価例数） c）最小二乗平均±標準誤差（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定

   

   重大な低血糖（レベル3）、重大な低血糖又は臨床的に問題となる低血糖（レベル2）、及びレベル3又はレベル2の夜間低血糖の患者あたりの年間発現件数及び発現割合を下表に示す²⁵⁾ 。

   	本剤群 （341例）	セマグルチド群 （340例）
   	患者あたりの年間発現件数（発現割合（%））
   レベル3の低血糖	0（0）	0（0）
   レベル3又はレベル2の低血糖	0.04（3.5）	0.04（3.8）
   レベル3又はレベル2の夜間低血糖	0.01（0.6）	0.01（0.6）

3. 17.1.3 Basalインスリンによる治療を実施中の2型糖尿病患者を対象としたBasal-Bolus療法との比較試験（第III相国際共同試験）

   Basalインスリン製剤による治療で十分な血糖コントロールが得られていない2型糖尿病患者679例を対象に無作為割り付けを行い、非盲検下で本剤の投与又はBasal-Bolus療法を52週間実施した（本剤：340例（日本人：38例）、Basal-Bolus療法：328例（日本人：45例））。本剤の週1回皮下投与又はBasal-Bolus療法は経口糖尿病薬（メトホルミン、SGLT2阻害薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジン薬及びこれらの薬剤のみを含有する市販の経口配合剤）の併用／非併用下で行った。Basal-Bolus療法は、Basalインスリン（インスリン グラルギン100単位/mL）を1日1回及びBolusインスリン（インスリン アスパルト）を1日2～4回、それぞれ皮下投与した。
   本剤の開始用量は40ドーズとした。投与期間中、本剤の投与量は朝食前血糖自己測定値に基づき、1週間に1回の頻度（1回の増減幅は+10又は-10ドーズ）で継続的に調節した。本剤の最高用量は350ドーズとした。インスリン グラルギン100単位/mLは、初回投与時には、割り付け前のBasalインスリン1日投与量に基づき、各国の添付文書に従った切替え用量とされ、以降は朝食前血糖自己測定値に基づき1週間に1回の頻度（1回の増減幅は+3又は-3単位）で継続的に調節した。インスリン アスパルトは、開始用量は食事毎に4単位とし、無作為割り付け後の8週間は安全性の理由により必要とされる場合を除いて投与量の調節は実施せず、以降は食前又は就寝前血糖自己測定値に基づき3～4日に1回の頻度（1回の増減幅は+1又は-1単位）で継続的に調節した。Basal-Bolus療法ではインスリン製剤の最高用量は設定しなかった。
   52週時の平均投与量（投与期間の最後の2週間における1週間あたりの平均投与量）は、本剤は190.5ドーズ（用量範囲：35～350ドーズ）、Basal-Bolus療法のインスリン グラルギン100単位/mLは291.6単位（用量範囲：8～1240単位）及びBolusインスリンも含めた総インスリン用量では507.4（用量範囲：48～2247単位）であった。
   主要評価項目であるHbA1cのベースラインから52週までの変化量について、本剤のBasal-Bolus療法に対する非劣性が検証された（非劣性マージン：0.3%、下表）。

   	本剤群 （340例）	Basal-Bolus療法群 （339例）
   HbA1c（%）
   ベースラインa）	8.30±0.81（340例）	8.29±0.83（339例）
   52週時b）	6.83±0.05（340例）	6.89±0.06（339例）
   変化量b）	-1.47±0.05（340例）	-1.40±0.06（339例）
   Basal-Bolus療法との群間差 ［95%信頼区間］c）	-0.06 ［-0.22; 0.09］
   a）平均±標準偏差（評価例数） b）最小二乗平均±標準誤差（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定 c）多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定

   他の主な副次評価項目等の結果を下表に示す。

   	本剤群 （340例）	Basal-Bolus療法群 （339例）
   HbA1c 7%未満の達成
   52週時の達成割合（%）a）	66.9（340例）	56.0（339例）
   空腹時血糖値（mg/dL）
   ベースラインb）	151.8±45.7（334例）	161.1±55.4（326例）
   52週時c）	128±2.30（334例）	128±2.39（326例）
   変化量c）	-28.1±2.30（334例）	-28.4±2.39（326例）
   血糖値の目標範囲内（70-180mg/dL）時間（time in range）（%）
   48週～52週c）	68.6±1.09（340例）	66.4±1.11（339例）
   体重（kg）
   ベースラインb）	85.32±18.35（340例）	86.22±17.22（339例）
   52週時c）	82.2±0.29（340例）	88.9±0.32（339例）
   変化量c）	-3.56±0.29（340例）	3.16±0.32（339例）
   a）割合の推定値（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、ロジスティック回帰モデルにより推定 b）平均±標準偏差（評価例数） c）最小二乗平均±標準誤差（評価例数）：多重補完法を用いて欠測値を補完後、共分散分析により推定

   

   重大な低血糖（レベル3）、重大な低血糖又は臨床的に問題となる低血糖（レベル2）、及びレベル3又はレベル2の夜間低血糖の患者あたりの年間発現件数及び発現割合を下表に示す²⁶⁾ 。,

   	本剤群 （340例）	Basal-Bolus療法群 （328例）
   	患者あたりの年間発現件数（発現割合（%））
   レベル3の低血糖	0.01（1.2）	0.01（1.2）
   レベル3又はレベル2の低血糖	0.21（10.0）	2.23（58.5）
   レベル3又はレベル2の夜間低血糖	0.05（3.5）	0.41（18.6）

本剤は、血糖コントロールを改善する作用機序を有するインスリン イコデク及びセマグルチドの配合剤である。

• （1）インスリン イコデク
  • インスリン イコデクの主な薬理作用は、グルコース代謝の調節である。インスリン イコデクは、他のインスリンと同様にインスリンレセプターに結合し、骨格筋及び脂肪細胞における糖の取り込みを促進し、また肝臓におけるグルコース産生を阻害することによって血糖値を降下させる。さらに、脂肪細胞における脂肪分解及び蛋白質分解を阻害し、蛋白質合成を促進する。
    インスリン イコデクの半減期延長作用は、主にアルブミンと可逆的に結合することによる。インスリン イコデクは投与後に血漿中に移行した後、血中のアルブミンに結合することで活性を示さない状態となり、その後、緩徐にアルブミンと解離し、インスリンレセプターと結合することで、血糖降下作用が持続する²⁷⁾ 。
• （2）セマグルチド
  • セマグルチドはヒトGLP-1アナログであり、内因性GLP-1が標的とするGLP-1受容体と選択的に結合し、cAMP放出量を増加させるGLP-1受容体作動薬として作用する。
    セマグルチドはアルブミンと結合して代謝による分解の遅延及び腎クリアランスの低下を示すと考えられており、またアミノ酸置換によりDPP-4による分解に対して抵抗性を示すことにより、作用が持続する。