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1. 9.1.1 敗血症（特に、重度のグラム陰性菌感染に伴う敗血症）患者

   治療上、やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。エンドトキシン血症に伴う播種性血管内凝固（DIC）誘発の危険性を否定できない。,,,,

2. 9.1.2 大手術後、挫滅創、DIC、進行性アテローム硬化症のある患者、冠動脈疾患の既往歴のある患者

   本剤の投与にあたっては治療上の有益性と危険性を十分に考慮すること。本剤の投与により過剰な凝固系活性化又は血栓を示す徴候・症状があらわれた場合には注意深く観察を行い、適切な処置を行うこと。これらの患者では組織因子が循環血中に正常とされる範囲を超えて発現していること、あるいは凝固障害が発現しやすくなっていることから、血栓形成あるいはDIC誘発及び悪化の危険性が高くなっている可能性がある。,,,,,,

3. 9.1.3 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

   治療上、やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。

4. 9.1.4 マウス、ハムスター又はウシたん白質に対する過敏症があると思われる患者

本剤の投与にあたっては治療上の有益性と危険性を十分に考慮すること。本剤の投与により過剰な凝固系活性化又は血栓を示す徴候・症状があらわれた場合には注意深く観察を行い、適切な処置を行うこと。凝固障害が発現しやすくなっていることから、血栓形成あるいはDIC誘発及び悪化の危険性が高くなっている可能性がある。,,,,,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回る場合にのみ投与すること。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母乳への移行等のデータがない。

1. 9.7.1 新生児

   本剤の投与にあたっては治療上の有益性と危険性を十分に考慮すること。本剤の投与により過剰な凝固系活性化又は血栓を示す徴候・症状があらわれた場合には注意深く観察を行い、適切な処置を行うこと。凝固障害が発現しやすくなっていることから、血栓形成あるいはDIC誘発及び悪化の危険性が高くなっている可能性がある。,,,,,,

1. 9.8.1 本剤の投与にあたっては治療上の有益性と危険性を十分に考慮すること。本剤の投与により過剰な凝固系活性化又は血栓を示す徴候・症状があらわれた場合には注意深く観察を行い、適切な処置を行うこと。凝固障害が発現しやすくなっていることから、血栓形成あるいはDIC誘発及び悪化の危険性が高くなっている可能性がある。,,,,,,
2. 9.8.2 高齢者への270µg/kg単回投与における使用経験はない。

1. 11.1.1 血栓塞栓症（頻度不明）

   動脈血栓塞栓症（心筋梗塞、脳梗塞、腸管虚血等）、静脈血栓塞栓症（肺塞栓症、血栓性静脈炎、深部静脈血栓症等）が起こることがある。,,,,

2. 11.1.2 DIC（頻度不明）

   血小板数及びフィブリノゲン値の減少並びにFDP、D-ダイマーの増加等の凝固系検査異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。,,,,

1. 14.1.1 用時、添付の専用溶解用液の全量をバイアルに加えた後、静かに円を描くように回して溶解すること。（激しく振とうしないこと。）
2. 14.1.2 溶解後は、直ちに使用すること。
3. 14.1.3 溶解後、25℃以下で保存し、6時間以内に使用すること。あるいは速やかに冷蔵庫に入れ、凍結を避け保存し、24時間以内に使用すること。（溶解後、凍結した場合は使用しないこと。）
4. 14.1.4 細菌感染を防ぐため、溶解した液はバイアル中にて保存すること。

1. 14.2.1 他の製剤との混注、あるいは点滴投与はしないこと。
2. 14.2.2 溶解後、完全に溶けなかったり液が無色澄明にならない場合は使用しないこと。

• ＜グランツマン血小板無力症＞
  • 本剤を持続注入した症例で、血栓症（肺塞栓を伴う深部静脈血栓症及び尿管内血栓）が報告されている^2),3) ことから、持続注入による投与は行わないこと。

カニクイザルの心血管系モデルを用いた試験において、遺伝子組換え活性型血液凝固第Ⅶ因子と遺伝子組換え血液凝固第XIII因子を併用投与した場合、それぞれを単独で投与したときよりも低用量で過度の薬理作用による血栓及び死亡が認められた⁴⁾ 。本剤と遺伝子組換え血液凝固第XIII因子製剤は併用しないこと。

• ＜インヒビターを保有する先天性血友病＞
• インヒビターを保有する血友病A又は血友病B患者において、非出血時に本剤を120µg/kg静脈内単回投与した際の薬物動態パラメータは以下の通りである（標準血漿（健常者約50名の血漿プール）の第Ⅶ因子凝固活性を100%とした）⁵⁾ 。

  例数	Cmax(%)注4)	AUC(%・hr)	t1/2(hr)
  8	777±89	2,648±422	3.5注5)
  平均±SD 注4) 投与前補正値 注5) 調和平均

• ＜先天性第Ⅶ因子欠乏症患者＞
• 本剤15µg/kg及び30µg/kgを単回投与したとき、2用量の間に用量非依存性パラメータに関する有意差は認められず、全身クリアランスは70.8と79.1mL/hr/kg、定常状態での分布容積は280と290mL/kg、平均滞留時間は3.8と3.75時間、半減期は2.82と3.11時間、血漿回収率18.94と22.2%であった⁶⁾ 。（外国人データ）

• ＜インヒビターを保有する先天性血友病＞
  1. 17.1.1 国内第I/II相試験

     インヒビターを保有する血友病A又は血友病B患者10例157出血において、本剤の初回投与量は原則として90µg/kgとし、出血部位、程度及び症状等により60～120µg/kgの範囲で増減した場合の止血効果は、著効31.2%、有効26.8%、やや有効38.9%、無効3.2%であり、総有効率（「有効」以上）は58.0%（91/157出血）であった。また、投与間隔が3時間以下の場合の止血効果は、著効42.5%、有効47.5%、やや有効7.5%、無効2.5%であり、総有効率（「有効」以上）は90.0%（36/40出血）であった。本試験では副作用は認められなかった⁵⁾ 。

  2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験（軽度～中等度の出血に90µg/kg投与（在宅治療））

     本試験において、少なくとも本剤を1回投与されたインヒビターを保有する血友病A又は血友病B患者計60例の内、有効性評価の基準を満たした52例614出血について有効性解析結果を示す。これらの出血において、本剤を原則として90µg/kgを3時間ごとに1～3回投与し、止血後効果を維持するためにさらに1回投与したときの止血効果は次のとおりであった。

     		出血数	有効 (%)	やや有効 (%)	無効 (%)	評価なし (%)
     合計		614	566 (92.2%)	31 (5.0%)	11 (1.8%)	6 (1.0%)
     軽度		239	228 (95.4%)	7 (2.9%)	3 (1.3%)	1 (0.4%)
     中等度		375	338 (90.1%)	24 (6.4%)	8 (2.1%)	5 (1.3%)
     出血部位	関節内	490	452 (92.2%)	24 (4.9%)	8 (1.6%)	6 (1.2%)
     	筋肉内	116	107 (92.2%)	6 (5.2%)	3 (2.6%)	0
     	皮膚粘膜	6	5 (83.3%)	1 (16.7%)	0	0
     	部位不明	2	2 (100%)	0	0	0

     本試験において、安全性解析対象とされた60例中13例（21.7%）に32件の副作用が認められ、その主なものは、関節出血（13件）及び疼痛（5件）であった⁷⁾ 。

  3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（軽度～中等度の出血に270µg/kg単回投与（在宅治療））

     インヒビターを保有する血友病A又はB患者を対象として、本剤90µg/kgの3回投与（標準投与法）と270µg/kgの単回投与（単回投与法）を比較検討する無作為割り付け、クロスオーバー、二重盲検試験を実施した。本試験において、有効性は下表に示した指標で評価され、単回投与法は標準投与法と同様の有効性を示した。

     投与群/指標	止血の成功注6)	止血有効率注7)
     標準投与法群	85.7%(18/21出血)	70%(14/20出血)
     単回投与法群	90.5%(19/21出血)	65%(13/20出血)
     注6) 48時間以内に追加の止血治療を必要としなかった患者の割合 注7) 全般的な治療反応指標（疼痛及び関節可動域に基づく総合的な評価）

     本試験において、副作用は認められなかった⁸⁾ 。

  4. 17.1.4 海外第Ⅲ相試験（軽度～中等度の出血に270µg/kg単回投与（在宅治療））

     インヒビターを保有する血友病A又はB患者を対象として、本剤の標準投与法、単回投与法及び活性型プロトロンビン複合体製剤（APCC）75U/kgの単回投与を比較検討する無作為割り付け、クロスオーバー試験（本剤投与法については二重盲検）を実施した。本試験において、有効性は下表に示した指標で評価された。9時間以内に追加の止血治療を必要とした患者の割合は、本剤の単回投与群でAPCCの単回投与群よりも有意に低かった（p=0.032）。全般的な治療反応指標に基づく止血有効率では、3群間に有意差はなかった。

     投与群/指標	追加止血薬の投与注8)	止血有効率注9)
     標準投与法群	9.1%(2/22出血)	54.5%(12/22出血)
     単回投与法群	8.3%(2/24出血)	37.5%(9/24出血)
     APCC単回投与群	36.4%(8/22出血)	27.3%(6/22出血)
     注8) 9時間以内に追加の止血治療を必要とした患者の割合 注9) 全般的な治療反応指標（疼痛及び関節可動域に基づく総合的な評価）

     本試験において、副作用は認められなかった⁹⁾ 。

  5. 17.1.5 海外第Ⅲ相臨床試験（重篤な出血）

     インヒビターを保有する血友病A又は血友病B患者11例12出血（CNS出血）において、本剤90µg/kgを止血するまで2時間ごとに静脈内投与（投与量は必要に応じて120µg/kgまで増量）した。止血後は必要に応じて3～4時間ごとに投与を継続したときの止血効果は、有効90.9%（10/11出血）、無効9.1%（1/11出血）であった。11例中1例（1出血）は、本剤の投与に関係なく死亡した。本試験において、11例中1例に1件の副作用（治療効果減弱）が認められた¹⁰⁾ 。

  6. 17.1.6 海外第Ⅲ相試験（手術時）

     手術を受ける予定のある、インヒビターを保有する血友病A又は血友病B患者14例（大手術6例、小手術8例）において、90µg/kgを手術直前に投与し、2時間ごとに投与を術後48時間まで繰り返した。その後3日間は2～6時間ごとに投与を継続したときの止血効果の判定において、「有効」又は「やや有効」と判定された症例及びその割合は次のとおりであった¹¹⁾ 。

     	例数	手術中 (%)	手術後(%)
     			0hr	8hr	24hr	48hr	3day	4day	5day
     大手術	6	6 (100)	6 (100)	6 (100)	6 (100)	6 (100)	6 (100)	6 (100)	5 (83)
     小手術	8	7 (88)	8 (100)	8 (100)	8 (100)	8 (100)	8 (100)	8 (100)	8 (100)

     上記患者14例中3例に副作用が認められた。1例に血腫（歯ぐき及びへそ等）、軽度の吐血、メレナ並びに鼻出血、1例にカテーテル挿入部位の腫脹を伴った軽度の浮腫、及び1例に線溶活性の軽度の上昇（フィブリン分解物の上昇）が報告されたが、いずれも重篤な副作用ではなかった¹²⁾ 。

• ＜先天性第Ⅶ因子欠乏症＞
  1. 17.1.7 国内使用経験

     公表文献の13例において10～35µg/kgを2～8時間ごと（その後は適宜延長）に投与したときの有効率は100%であった。13例中1例で臨床検査値異常（血小板減少、フィブリノゲン上昇、血清FDP上昇、軽度のAST及びALT上昇）の副作用が認められた¹³⁾ 。
     製造販売後調査の7例（手術時5例、出血エピソード1例、手術及び出血エピソード1例）において、16～35µg/kg投与したときの有効率は100%であった。なお、5例は公表文献と製造販売後調査の重複である。（先天性第Ⅶ因子欠乏症承認時）
     国内で製造販売後に実施された使用成績調査において、第Ⅶ因子欠乏症患者13例に本剤が投与されたが、本剤との関連性が疑われる副作用は認められなかった。手術時の使用に関する特定使用成績調査においては、17例中3例（17.6%）に8件の副作用が認められ、その主なものは臨床検査値異常であった。（使用成績調査及び特定使用成績調査終了時）

  2. 17.1.8 海外6カ国における緊急使用プログラム

     先天性第Ⅶ因子欠乏症患者を対象とした海外6カ国における緊急使用プログラムの32例（手術26件、出血エピソード43出血）において、推奨用法・用量として15～30µg/kg（実投与量6～98µg/kg、中央値22µg/kg）を4～6時間ごとに投与したとき、手術時の出血では96%（25/26件）、出血エピソードでは86%（37/43出血）が有効であった。本剤との関連性が疑われる副作用は4例4件（抗第Ⅶ因子抗体産生、発熱、疼痛、高血圧）であった。

• ＜グランツマン血小板無力症＞
  1. 17.1.9 海外使用経験

     海外14カ国、37施設から、本剤が投与されたグランツマン血小板無力症（ただし、血小板に対する同種抗体や血小板輸血不応状態が確認されていない症例を含む）の症例を集積した結果、重度及び中等度の出血エピソードにおいて80µg/kg以上を2.5時間以内の投与間隔で3回以上反復投与した場合、本剤投与後48時間以内に止血できた出血エピソードの割合は78.0%（32/41件）であった。重篤な副作用として、2件の血栓症（肺塞栓症を伴う深部静脈血栓症及び尿管内血栓）が報告された^2),3) 。

本剤が含有する遺伝子組換え活性型血液凝固第Ⅶ因子が、損傷部位において組織因子と複合体を形成し、第X因子を活性化させることによるものと考えられている。

In vitro試験において、第Ⅷ因子欠乏又は第Ⅸ因子欠乏血漿に本剤を添加すると、プロトロンビン時間及び活性化部分トロンボプラスチン時間の短縮が認められた¹⁴⁾ 。また、抗第Ⅷ因子抗体の投与により、血友病Aを誘発させたウサギ¹⁵⁾ 又は、血友病A及びBのイヌ¹⁶⁾ において、本剤投与による出血時間の改善が認められた。ウサギ鬱血モデルを用いた試験では、本剤の投与により、局所的な血栓形成が示されたが、血小板数及びフィブリノゲンに影響は認められなかった¹⁷⁾ 。