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1. 9.1.1 ハムスター細胞由来の生物学的製剤に過敏症の既往歴のある患者
2. 9.1.2 本剤の成分又は他の第VIII因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験は実施されていない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

   じん麻疹、胸部圧迫感、喘鳴、低血圧、過敏症等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 添付の溶解液以外は使用しないこと。
2. 14.1.2 他の製剤と混注しないこと。
3. 14.1.3 溶解後の保存
   1. (1) 溶解後は直ちに使用すること。
   2. (2) 溶解後、2～8℃で保存する場合は24時間以内に使用すること。30℃以下で保存する場合は4時間以内に使用すること。30℃以下で4時間を超えて保存する場合、分解物が認められる可能性がある。
   3. (3) 溶解した液はバイアル中にて保存すること。
4. 14.1.4 使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。

溶解時に沈殿・混濁が認められるものや溶解後に凍結したものは使用しないこと。

1. 14.3.1 患者が家庭で保存する場合においては、冷蔵庫内で保存することが望ましい。
   ただし、冷蔵庫から取り出して40℃以下で保存した場合、使用期限を超えない範囲で以下の期間内は使用できる。
   • 30℃を超えない場合、冷蔵庫から取り出して12ヵ月以内
   • 30℃を超えた場合、冷蔵庫から取り出して3ヵ月以内
2. 14.3.2 冷蔵庫の外で保存した場合は、再び冷蔵庫に戻さないように指導すること。
3. 14.3.3 子供による誤用等を避けるため、薬剤の保管に十分注意すること。
4. 14.3.4 光の影響を防ぐために、薬剤バイアルは外箱に入れた状態で保存すること。
5. 14.3.5 使用済みの医療機器の処理については、主治医の指示に従うこと。

本剤はvon Willebrand因子を含んでいない。

1. 16.1.1 単回投与時の薬物動態

   12歳以上の日本人及び外国人の重症型血友病A患者（FVIII活性が1%以下）を対象に、本剤（50IU/kg）を静脈内単回投与した際の薬物動態パラメータは以下のとおりであった。

   	日本人1)	外国人2)
   例数	6	20
   回収率 （IU/mL）/（IU/kg）	0.024±0.005	0.020±0.002
   AUC（IU・h/mL）	23.14±10.81	14.22±3.75
   t1/2（h）	12.61±5.07	10.83±4.95
   Cmax（IU/mL）	1.38±0.37	1.07±0.16
   凝固一段法、投与量で調整、平均±SD

2. 16.1.2 単回投与時の薬物動態（小児）

   小児の重症型血友病A患者（FVIII活性が1%以下）を対象に、本剤（50IU/kg）を静脈内単回投与した際の薬物動態パラメータは以下のとおりであった（外国人データ）。

   	6歳未満3)	6歳以上12歳未満3)
   例数	14	14
   回収率 （IU/mL）/（IU/kg）	0.018±0.007	0.020±0.004
   AUC（IU・h/mL）	9.89±4.14	11.09±3.73
   t1/2（h）	7.65±1.84	8.02±1.89
   Cmax（IU/mL）	1.00±0.58	1.07±0.35
   凝固一段法、投与量で調整、平均±SD

1. 17.1.1 第III相国際共同試験（NN7008-3543試験）

   治療歴（150曝露日以上）のある12～65歳のインヒビターを保有しない重症型（FVIII活性が1%以下）の血友病A患者150例（日本人9例を含む）を対象に、定期補充療法及び出血時治療における本剤の安全性及び有効性を検討した⁴⁾ 。
   定期補充療法には本剤を週3回20～50IU/kg又は2日に1回20～40IU/kg投与した。出血時には治験責任医師の判断に従い、血漿FVIII活性が0.5IU/mL以上になるように本剤が投与された。また、手術時は治験責任医師の判断に従い、FVIIIトラフ値が0.5IU/mL超になるように投与された。その結果、全被験者における全出血エピソードに基づく年換算の推定出血率は、6.5回/人・年（95%信頼区間：5.3-8.0回/人・年）であった。150例中105例/499件の出血のうち、332件（66.5%）は自然出血であり、大部分（449件、90.0%）は軽度又は中等度の出血であった。最も出血が多かった部位（373件、74.7%）は関節であった。止血効果は499件の出血のうち、403件（80.8%）が「著効」又は「有効」、62件（12.4%）が「やや有効」、12件（2.4%）が「無効」、22件（4.4%）が不明であった。また、446件（89.4%）は本剤の1～2回の投与で止血した。9件の手術（大手術8件、小手術1件）の止血治療はいずれも「著効」又は「有効」であった。
   150例中11例（7.3%）に17件の副作用が報告された。そのほとんどは非重篤であったが、2例に4件の重篤な副作用（高血圧、洞性頻脈、不眠症、肝酵素上昇）が報告された。第VIII因子インヒビターの発生は認められなかった。

2. 17.1.2 海外第III相試験（NN7008-3545試験）（小児）

   治療歴（50曝露日以上）のある12歳未満のインヒビターを保有しない重症型（FVIII活性が1%以下）の血友病患者63例を対象に、定期補充療法及び出血時における有効性及び安全性を検討した³⁾ 。
   定期補充療法には本剤を週3回25～60IU/kg又は2日に1回25～50IU/kgを投与した。出血時には治験責任医師の判断に従い、血漿FVIII活性が0.5IU/mL以上になるように本剤が投与された。その結果、全被験者における全出血エピソードの年換算の推定出血率は、5.3回/人・年（95%信頼区間：3.9-7.3回/人・年）であった。63例中41例/126件の出血のうち、84件（66.7%）は外傷出血であり、大部分（115件、91.3%）は軽度又は中等度の出血であった。最も出血が多かった部位（59件、46.8%）は関節であった。止血効果は126件の出血のうち、116件（92.1%）が「著効」又は「有効」、5件（4.0%）が「やや有効」、2件（1.6%）が「無効」、3件（2.4%）が不明であった。また、120件（95.2%）は本剤の1～2回の投与で止血した。
   63例中1例に2件の副作用が報告されたが、いずれも非重篤であった。第VIII因子インヒビターの発生は認められなかった。

3. 17.1.3 第III相国際共同試験（NN7008-3568試験）（継続試験）

   NN7008-3543試験、NN7008-3545試験、薬物動態試験のいずれか1試験を完了した重症型血友病A患者187例（日本人5例を含む）を対象に、定期補充療法及び出血時治療における本剤の安全性及び有効性を検討した⁵⁾ 。
   定期補充療法には本剤を週3回20～60IU/kg又は2日に1回20～50IU/kgを投与した。出血時には治験責任医師の判断に従い、血漿FVIII活性が0.5IU/mL以上になるように本剤が投与された。また、手術時は治験責任医師の判断に従い、FVIIIトラフ値が0.5IU/mL超になるように投与された。その結果、全被験者における全出血エピソードの年換算の推定出血率は、3.5回/人・年（95%信頼区間：2.9-4.3回/人・年）であった。187例中86例/366件の出血のうち、多く（241件、65.8%）は自然出血であったが、6～12歳未満の小児では外傷出血の割合が高かった（23件中20件、87.0%）。出血の大部分（315件、86.1%）は軽度又は中等度の出血であった。最も出血が多かった部位（285件、77.9%）は関節であった。止血効果は366件の出血のうち、319件（87.2%）が「著効」又は「有効」、44件（12.0%）が「やや有効」、3件（0.8%）が「無効」であった。また、332件（90.7%）は本剤の1～2回の投与で止血した。2件の大手術の止血治療はいずれも「著効」又は「有効」であった。
   187例中2例に3件の副作用が報告されたが、いずれも非重篤であった。第VIII因子インヒビターの発生は認められなかった。

本剤は血液凝固第VIII因子（FVIII）のBドメインから21個のアミノ酸以外を切断した構造をもち、活性化されると内因性の活性型FVIIIと同様の分子形態となり、血液凝固因子としての薬理作用を示す。

血友病Aマウス（FVIIIノックアウト：FVIII-KO）の尾出血モデル及び膝部損傷モデルにおいて止血効果が認められた⁶⁾ 。
また、血友病Aイヌにおいて全血凝固時間が正常化した⁷⁾ 。